CC BY
2
Оригинальные исследования
Бюллетень физиологии и патологии • • » . Bulletin Physiology and Pathology of
дыхания, Выпуск 90, 2023 Original research Respiration, Issue 90, 2023
УДК 618.3-0:612.26]616-036.21"COVID-19" DOI: 10.36604/1998-5029-2023-90-74-82
ГИПОКСИЯ И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ œVID-19 КАК ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РАЗВИТИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ
БЕРЕМЕННОСТИ
И.А.Андриевская1, Н.А.Ишутина1, И.В.Довжикова1, К.С.Лязгиян1, И.В.Жуковец2, Н.А.Кривощекова2
1Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22 2Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования «Амурская государственная
медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 675000, г. Благовещенск,
ул. Горького, 95
РЕЗЮМЕ. Введение. Отмечена важная роль гипоксии и окислительного стресса в патогенезе вирусных инфекций, в том числе связанных с COVID-19. Беременность повышает риск инфицирования SARS-CoV-2 и развития тяжелого течения заболевания у женщин. В литературе отсутствуют данные о влиянии фактора индуцируемого гипоксией 1 альфа (HIF-1a) и 8-изопростана на течение COVID-19 у женщин, не определена связь с развитием осложнений беременности. Цель. Провести анализ содержания HIF-1a и 8-изопростана, а также общей антиокси-дантной способности (АОС) плазмы крови, определить связь с тяжестью заболевания и возможными осложнениями беременности, сопутствующими COVID-19. Материалы и методы. Проведено исследование по типу «случай-контроль» 140 женщин в третьем триместре беременности (основная группа) с легким (ОРВИ, n=67) и среднетяжелым течением COVID-19 (пневмония, n=73). Группу контроля составили 40 женщин, не инфицированных SARS-CoV-2. Все обследуемые были сопоставимы по возрасту и сроку беременности (р>0,05). Иммуно-ферментным методом анализа исследовали HIF-1a, 8-изопростан и АОС. На анализаторе газов крови определяли показатели насыщения венозной крови кислородом (Sv02) и парциального напряжения кислорода (Pv02). Результаты. По данным выполненного исследования концентрация HIF-1a при среднетяжелом течении COVID-19 была в 1,64 раза (p<0,001), 8-изопростана - в 1,51 раза (p<0,01) выше, а суммарные значения АОС в 1,47 раза (p<0,01) ниже, чем при легком течении COVID-19. Параметры Pv02 и Sv02 также имели более низкие значения (p<0,05, соответственно). Проведенный корреляционный анализ выявил связи между HIF-1a и 8-изопростаном при среднетяжелом (r=0,73, p<0,01) и легком течении COVID-19 (r=0,41, p<0,05), между 8-изопростаном и АОС (r=-0,69, p<0,01) - при среднетяжелом течении заболевания. В ходе дальнейшего анализа определены значимые ассоциации среднетяжелого течения заболевания с частотой распределения высоких значений HIF-1a (%2=73,04, p<0,05) и 8-изопростана (%2=120,99, p<0,01), коэффициенты сопряженности для данных параметров, соответственно, составили 0,66 (p<0,05) и 0,75 (p<0,01). Среднетяжелое течение COVID-19 было ассоциировано с гестационной артериальной гипертензией (ОР=2,93; 95%ДИ: 1,13-7,57) и гестационным сахарным диабетом (ОР=3,02; 95%ДИ: 1,38-6,56), преждевременными родами (ОР=3,2; 95%ДИ: 1,11-9,27) и хронической плацентарной недостаточности (ОР=1,9; 95%ДИ: 1,69-2,39). Заключение. Среднетяжелое течение COVID-19 в третьем триместре беременности по сравнению с легким течением заболевания связано с дисрегуляцией механизмов компенсации гипоксии и окислительного стресса, что приводит к повреждению легких и их микроциркуляторного русла, повышает риск тромбоза. Последнее негативно влияет на течение беременности и приводит к развитию ее осложнений.
Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, гипоксия, окислительный стресс, осложнения беременности.
Контактная информация
Ирина Анатольевна Андриевская, д-р биол. наук, профессор РАН, зав. лабораторией механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания, 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22. E-mail: [email protected]
Correspondence should be addressed to
Irina A. Andrievskaya, PhD, DSc. (Biol.), Professor of RAS, Head of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Для цитирования:
Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Довжикова И.В., Лязгиян К.С., Жу-ковец И.В., Кривощекова Н.А. Гипоксия и окислительный стресс при COVID-19 как факторы, влияющие на течение заболевания и развитие осложнений беременности // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2023. Вып.90. С.74-82. DOI: 10.36604/1998-5029-2023-9074-82
For citation:
Andrievskaya I.A., Ishutina N.A., Dovzhikova I.V., Lyazgiyan K.S., Zhu-kovets I.V., Krivoschekova N.A. Hypoxia and oxidative stress in COVID-19 as factors affecting the course of the disease and the development of complications in pregnancy. Bulleten'fiziologii ipatologii dyhania = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2023; (90):74-82 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2023-90-74-82
HYPOXIA AND OXIDATIVE STRESS IN COVID-19 AS FACTORS AFFECTING THE COURSE OF THE DISEASE AND THE DEVELOPMENT OF COMPLICATIONS IN
PREGNANCY
IA.Andrievskaya1, NAJshutina1, I.V.Dovzhikova1, ^S.Lyazgiyan1, I.V.Zhukovets2, NA.Krivoschekova2
1Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000,
Russian Federation
2Amur State Medical Academy, 95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
SUMMARY. Introduction. The important role of hypoxia and oxidative stress in the pathogenesis of viral infections, including those associated with COVID-19, has been noted. Pregnancy increases the risk of infection with SARS-CoV-2 and the development of severe disease in women. There is no data in the literature on the effect of hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1a) and 8-isoprostane on the course of COVID-19 in women; the relationship with the development of pregnancy complications has not been determined. Aim. To analyze the concentration of HIF-1a and 8-isoprostane, as well as the total antioxidant capacity (TAC) of blood plasma, to determine the relationship with the severity of the disease and possible pregnancy complications associated with COVID-19. Materials and methods. A case-control study was conducted on 140 women in the third trimester of pregnancy (main group) with mild (ARVI, n=67) and moderate COVID-19 (pneumonia, n=73). The control group consisted of 40 women not infected with SARS-CoV-2. All examined were comparable in age and stage of pregnancy (p>0.05). HIF-1a, 8-isoprostane and TAC were studied by means of enzyme immunoassay. The indicators of venous blood oxygen saturation (Sv02) and partial pressure of oxygen (Pv02) were determined using a blood gas analyzer. Results. According to the study, the concentration of HIF-1a in moderate COVID-19 was 1.64 times (p<0.001), 8-isoprostane was 1.51 times (p<0.01) higher, and the total TAC values were 1.47 times (p<0.01) lower than with mild COVID-19. The Pv02 and Sv02 also had lower values (p<0.05, respectively). The correlation analysis revealed connections between HIF-1a and 8-isoprostane in moderate (r=0.73, p<0.01) and mild COVID-19 (r=0.41, p<0.05), between 8-isoprostane and TAC (r=-0.69, p<0.01) - during moderate disease. Further analysis identified significant associations of a moderate course of the disease with the distribution frequency of high values of HIF-1a (%2=73.04, p<0.05) and 8-isoprostane (%2=120.99, p<0.01), coefficients of contingency for these parameterswere 0.66 (p<0.05) and 0.75 (p<0.01), respectively. Moderate COVID-19 was associated with gestational hypertension (RR=2.93; 95%CI: 1.13— 7.57) and gestational diabetes mellitus (RR=3.02; 95%CI: 1.38—6.56), premature birth (RR=3.2; 95%CI: 1.11—9.27) and chronic placental insufficiency (RR=1.9; 95%CI: 1.69—2.39). Conclusion. The moderate course of COVID-19 in the third trimester of pregnancy compared to the mild course of the disease is associated with dysregulation of the mechanisms of compensation for hypoxia and oxidative stress, which leads to damage to the lungs and their microcirculatory bloodstream, and increases the risk of thrombosis. The latter negatively affects the course of pregnancy and leads to the development of its complications.
Key words: COVID-19, SARS-CoV-2, hypoxia, oxidative stress, pregnancy complications.
Беременность и связанные с ней физиологическая иммуносупрессия, эндокринные и метаболические изменения, повышают риск инфицирования и повреждения респираторного тракта [1]. По данным мировой литературы наиболее часто диагностируемым клиническим симптомом CОVID-19 у беременных является пневмония с распространенностью от 71 до 89%, при этом среднетяжелое и тяжелое течение заболевания отмечается у 20% женщин [2]. В Амурской области (период исследований с 2020 по 2022 годы) у 17,8% беременных выявлено бессимптомное течение заболевания, у 63,4% - легкое, у 17,7% -среднее и у 11,14% тяжелое течение с патологическими изменениями в легких [3].
Основными причинами, увеличивающими риск поражения ткани легких у беременных, согласно отечественным и зарубежным исследованиям [4, 5], является третий триместр беременности, возраст более 30 лет, избыточная масса тела и ожирение. Инфицирование высокоагрессивными штаммами вируса также повышает риск развития пневмонии.
Сопутствующими тяжелыми осложнениями бере-
менности при COVID-19 являются преждевременные роды, преэклампсия и мертворождения [6, 7]. Преждевременные роды могут повышать риск передачи БАИБ-Со^2 между матерью и новорожденным, включая интранатальное и послеродовое инфицирование [8].
Гипоксия и окислительный стресс играют ключевую роль в развитии повреждений ткани легких и нарушений микроциркуляции при COVID-19 [9]. В условиях дефицита кислорода значимое влияние на клеточные структуры оказывает белковый фактор, индуцируемый гипоксией 1 альфа (ШТ-1а), и активные формы кислорода. Роль ШГ-1а, согласно исследованиям, определяется не только его возможным участием в кислородзависимых процессах [10], но и в способности регулировать вирусную инвазию [11]. В работе Z.O.Serebrovska et а1. представлена его роль как индуктора экспрессии генов, отвечающих за продукцию про-воспалительных цитокинов и развитие системного воспаления при COVID-19 [12]. В исследовании, проведенном М.Т1ап et а1. показано, что вспомогательный белок ОИ^а, участвующий в перемещении БАИБ-Со^2 внутрь клетки, усиливает выработку активных
форм кислорода и экспрессию Н№-1а, что способствует распространению вируса [13].
Следует отметить, что активные формы кислорода могут окислять липиды плазматических мембран, которые впоследствии подвергаются фрагментации с образованием F2-изопростанов [14]. Наиболее изученным представителем этого класса соединений является 8-изопростан [15]. В работе Р.Мо1ек е! а1. отмечено его влияние на развитие тромботических повреждений микроциркуляторного русла при сердечно-сосудистой патологии [16]. Однако роль 8-изопростана в патогенезе COVID-19 у беременных не определена. Также отсутствуют исследования, раскрывающие связь между особенностями течения COVID-19 во время беременности и уровнем Н№-1а и 8-изопростана в плазме крови у женщин. Нет данных о частоте акушерских осложнений у женщин с легким и среднетяжелым течением COVID-19 в третьем триместре беременности.
Цель исследования - провести анализ содержания ШТ-1а и 8-изопростана, а также общей антиоксидант-ной способности (АОС) плазмы крови, определить связь с тяжестью заболевания и возможными осложнениями беременности, сопутствующими COVID-19.
Материалы и методы исследования
Проведено исследование по типу «случай-контроль» 140 женщин в третьем триместре беременности (основная группа) с легким (ОРВИ, п=67) и среднетяжелым течением COVID-19 (пневмония, п=73). Группу контроля составили 40 женщин, не инфицированных БАК8-Со^2. Все обследуемые были сопоставимы по возрасту и сроку беременности (р>0,05). Возраст и срок беременности в основной группе женщин, соответственно, составил 27,27±3,77 лет и 34,39±2,67 недель, в контроле - 27,95±3,47 лет и 33,73±3,35 недель. Ретроспективно проведен анализ медицинских карт беременной, роженицы и родильницы, получающей медицинскую помощь в стационарных условиях (форма №096/1у-20) и индивидуальных медицинских карт беременной и родильницы (форма №111/у-20).
Критерии включения в исследование: срок беременности с 28 по 40 недели, одноплодная спонтанная беременность, подтверждённый диагноз CОVID-19 инфекции, информированное согласие на исследование.
Критерии исключения: срок беременности до 28 недель на момент развития внебольничной пневмонии; возраст до 18 лет; многоплодная беременность; беременность, наступившая после ЭКО/ЭКО-ИКСИ; анемический синдром; заболевания сердечно-сосудистой системы; обострение хронических неинфекционных заболеваний; наличие хронических неспецифических заболеваний лёгких; внелёгочные очаги инфекций; наличие специфических заболеваний бронхолегочной системы; аномалии развития половых органов; гестационный сахарный диабет; наличие инфекций, передающихся половым путем; наличие гормональной
поддержки гестагенами; курение; отказ пациента от исследования.
Клинической базой для проведения исследований было пульмонологическое отделение и инфекционный госпиталь Государственного автономного учреждения здравоохранения Амурской области «Благовещенская городская клиническая больница» (г. Благовещенск). Работа проводилась в период с 2021 по 2022 годы с учетом этических принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования»» с поправками 2013 г. и правил клинической практики в РФ (Приказ Министерства РФ №200н от 1 апреля 2016 г.). Работа одобрена комитетом по биомедицинской этике при ДНЦ ФПД (Протокол №148, 15.11.2023 г.). Все обследуемые женщины подписали информированное согласие.
Образцы крови для исследований были взяты в момент госпитализации методом венопункции утром натощак в вакуумные пробирки (Guangzhou Improve Medical Instruments Co., Ltd, Китай). Для иммунофер-ментных исследований использовали плазму крови. Ее получали центрифугированием в течение 10 минут при 1300g. Все образцы плазмы крови хранили при -80°С до проведения анализов. Определяли HIF-1a (BCM Diаgnоstics, Австрия), 8-изопростан и АОС (Cayman Chemical, США). Исследование проводили на иммуно-ферментном анализаторе StаtFаx 2100 (США) в соответствии с требованиями от производителя.
Для проведения исследования показателей Sv02 и Pv02 использовались шприцы-пробирки Monovеttе (Sаrstеdt АG&Cо., Германия), содержащие литий-гепарин. Исследование проводилось в течение 15 минут с момента забора крови на анализаторе газов крови GEM Prеmiеr 4000 (Instrumеntаtiоn Lаbоrаtоry, США).
Статистический анализ проводили с помощью стандартного пакета прикладных программ IBM® SPSS® Stаtistics 23.0 (США). При парном сравнении количественных данных в независимых группах использовали t-критерий Стьюдента в случае нормального распределения признака, или U-критерий Манна-Уитни когда распределение не соответствовало закону нормального распределения. Для выполнения сравнения трех и более групп использовали критерий Краскела-Уоллиса. Количественные показатели представлены как средние и стандартные отклонения в формате M±SD, где М - среднее арифметическое, SD -стандартное отклонение. Анализ различия частот в двух независимых исследуемых группах проводился с помощью критерия %2 Пирсона, при значении абсолютных частот в таблицах сопряженности меньше 10 использовался критерий с поправкой %2 Йейтса. Анализ относительных рисков проводился с помощью четырехпольных таблиц сопряженности с 95% доверительным интервалом (ДИ). Оценку 95%ДИ для частот и долей осуществляли методом с поправкой на непре-
рывность, при подсчёте использовался калькулятор, предложенный порталом Wаssаr Stаts: Wеb Бке Гог Stаtisticа1 Cоmputаtiоn (ТЪе СопГ1ёепее Intеrvа1 оГ а Prоpоrtiоn, http://vаssаrstаts.nеt/). Подсчет 95%ДИ для среднего значения осуществлялся по следующей формуле: 95%С1 =M±txm, где М - среднее значение; t -значение критерия Стьюдента, соответствующее выбранному уровню статистической значимости и числу степеней свободы; т - стандартная ошибка среднего значения. Анализ внутригрупповой взаимосвязи признаков проводился методом корреляционного анализа Пирсона.
Результаты исследования и их обсуждение
Согласно результатам выполненного исследования,
CОVID-19 инфекция в третьем триместре беременности была сопряжена с зависимым от степени тяжести заболевания прогрессивным увеличением концентрации ШГ-1а в плазме крови у женщин относительно контроля. При среднетяжелом течении заболевания увеличение показателей происходило в 2,28 раза, при легком течении - в 1,39 раза (табл. 1). Сравнение показателей ШТ-1а в основной группе выявило, что при среднетяжелом течении концентрация Н№-1а была в 1,64 раза выше, чем при легком течении CОVID-19, что могло свидетельствовать о выраженности нарушений метаболических процессов, связанных с обменом кислорода вследствие повреждения ткани легких и нарушения их вентиляционной функции [17].
Таблица 1
Показатели И1Р-1а и кислородного статуса крови у женщин с различным течением СОУГО-19 в третьем
триместре беременности
Показатели Течение COVID-19 Контроль Р
Легкое Среднетяжелое
Размер выборки 67 73 40
ШТ-1а, нг/мл 4,42±0,19 7,24±0,39 3,18±0,15 Pi<0,05; p2, p1.2<0,001
SvО2, % 84,54±1,7 79,36±1,09 97,40±0,54 p„ Pi-2<0,05; Р2<0,001
PvО2, мм рт. ст. 42,17±1,09 40,04±1,03 46,03±0,73 Pi, Pi-2<0,05; Р2<0,01
Примечание: здесь и далее р1 - значимость различий между показателями у беременных с легким течением COVID-19 и контролем; р2 - значимость различий между показателями у беременных со среднетяжелым течением COVID-19 и контролем; р1 - значимость различий между показателями у беременных с легким и среднетяжелым течением СО^-19.
Подтверждением явилось уменьшение насыщения венозной крови кислородом (SvО2) и парциального напряжения кислорода (PvО2), соответственно, в 1,23 и 1,15 раза при среднетяжелом течении заболевания относительно контроля. При легком течении заболевания также обнаружены статистически значимые изменения аналогичных параметров. Сравнение PvО2 и SvО2 в основной группе выявило, что при среднетяжелом течении данные показатели были значимо ниже, чем при легком течении CОVID-19, что указывало на недостаточность снабжения тканей легких кислородом. Возможно, что недостаток кислорода в крови у беременных с CОVID-19 становится фактором, провоцирующим развитие гипоксии и окислительного стресса. Генерация свободно-радикальных процессов и процессов липопероксидации (ПОЛ) приводит к повреждению эндотелия сосудов, активации лейкоцитов/тромбоцитов и последующей дисрегуляции синтеза провоспалительных цитокинов [18]. Все это создает основу для нарушения микроциркуляции в легких и риска тромботических осложнений [19]. Вполне вероятно, что сама беременность в силу физиологических изменений организма женщин может усиливать
риск тромбоза при COVID-19.
В этом отношении 8-изопростан представляет особый интерес, поскольку его концентрация в биологических жидкостях прямо пропорциональна уровню окислительного стресса. Согласно исследованиям Р.Мокк et а1. высокий уровень 8-изопростана связан с окислением фибриногена, образованием фибрин-мономерных комплексов и микротромбов [16]. Метаболит обладает мощным вазоконстрикторным действием, опосредует рост гладкомышечных клеток и нарушение барьерной функции сосудов, что может иметь значение в развитии гестационной артериальной гипертензии и протеинурии. К.К^щшоп et а1. отмечена связь преждевременных родов с высокой концентрацией 8-изопростана в моче у женщин [20].
В нашем исследовании концентрация 8-изопро-стана в плазме крови при среднетяжелом течении заболевания увеличивалась в 2,15 раза, при легком течении - в 1,25 раза относительно контроля (табл. 2). Сравнение показателей 8-изоростана в основной группе выявило, что при среднетяжелом течении уровень метаболита был в 1,51 раза выше, чем при легком течении CОVID-19, что свидетельствовало о суще-
ственной активации процессов окислительного стресса.
Дальнейший анализ показал, что среднетяжелое течение CОVID-19 было связано с уменьшением значений суммарной АОС компонентов плазмы крови в 1,7 раза относительно контроля и в 1,47 раза относительно
легкого течения заболевания, что могло указывать на напряженность в системе ПОЛ-АОС, возникающей вследствие усиления прооксидантного воздействия и несостоятельности антиоксидантной системы. При легком течении заболевания уровень АОС значимо не изменялся.
Таблица 2
Некоторые показатели системы ПОЛ-АОС в плазме крови у женщин с различным течением CОVID-19 в
третьем триместре беременности
Показатели Течение ТОУГО-19 Контроль
Легкое Среднетяжелое Р
Размер выборки 67 73 40
8-изопростан, пг/мл 253,4±15,8 382,8±17,3 178,7±11,3 p1, p2<0,001; p1-2<0,01
АОС, ммоль/л 2,17±0,14 1,46±0,13 2,48±0,12 p>0,05; p2<0,001; p1-2<0,01
Поиск взаимосвязи между исследуемыми параметрами в подгруппе со среднетяжелым течением СОУГО-19 выявил прямые высокие корреляции между показателями Н№-1а и 8-изопростаном (г=0,73, р<0,01), а также обратную связь 8-изопростана и АОС (г=-0,69, р<0,01). При легком течении заболевания обнаружены средние прямые корреляции между показателями ШТ-1а и 8-изопростаном (г=0,41, р<0,05).
Дополнительно проведена оценка связи между тяжестью течения СОУГО-19 и частотой распределения высоких показателей Н№-1а и 8-изопростана в плазме крови у беременных. В ходе анализа определены значимые ассоциации среднетяжелого течения заболевания и высоких значений ШТ-1а (%2=73,04, df (степень свободы) =54, р<0,05) и 8-изопростана (%2=120,99, df=78, р<0,01). Коэффициенты сопряженности для данных параметров, соответственно, составили 0,66 (р<0,05) и 0,75 (р<0,01). Полученные результаты указывают на возможность использования ШТ-1а и 8-изопростана в качестве предикторов тяжелого течения СОУГО-19 у женщин и возможного развития осложнений беременности.
Согласно данным крупномасштабного исследования, выполненного J.Vi11ar е! а1., СОУГО-19 повышает риск рождения детей с низкой массой тела и задержкой роста вследствие плацентарной дисфункции и нарушений фетоплацентарного кровотока [21]. B.Eskenazi е! а1. отмечено, что инфицированные 8АКБ-СоУ-2 беременные имеют повышенный риск гестационного сахарного диабета, осложняющего течение заболевания и способствующему развитию тяжелых акушерских патологий [22].
По нашим данным, угрожающие преждевременные роды (О60.0) в третьем триместре беременности диагностированы у 4 (5,9%) женщин с легким и у 14 (19,1%) со среднетяжелым течением СОУГО-19 (р<0,05). Хроническая плацентарная недостаточность (О36.5) была у 26 (38,8%) женщин с легким течением заболевания и у 55 (75,3%) со среднетяжелым тече-
нием (р<0,01), из них субкомпенсированная плацентарная недостаточность у 6 (8,9%) и у 7 (9,6%), соответственно (р>0,05). Задержка роста плода выявлена у 7 (10,4%) и у 10 (13,7%) беременных соответственно по подгруппам (р>0,05). Многоводие (О40.0) диагностировано у 5 (7,5%) беременных с легким течением и у 10 (13,7%) со среднетяжелым течением заболевания, маловодие - у 7 (10,4%) и у 11 (15,1%) соответственно по подгруппам. Развитие гестационной артериальной гипертензии (О13.0) установлено у 5 (7,5%) беременных с легким течением СОУГО-19 и у 16 (21,9%) со среднетяжелым течением заболевания (р<0,01). Геста-ционный сахарный диабет (О24.4) осложнял течение третьего триместра у 7 (10,4%) женщин с легким течением СОУГО-19 и практически у каждой третьей со среднетяжёлым течением заболевания - у 23 (31,5%). Дальнейший анализ показал, что у беременных со среднетяжелым течением СОУГО-19 был повышен риск преждевременных родов (ОР=3,2; 95%ДИ: 1,119,27) и хронической плацентарной недостаточности (ОР=1,9; 95%ДИ: 1,69-2,39). Также среднетяжелое течение СОУГО-19 было ассоциировано с гестацион-ной артериальной гипертензией (ОР=2,93; 95%ДИ: 1,13-7,57) и гестационным сахарным диабетом (ОР=3,02; 95%ДИ: 1,38-6,56).
Заключение
Обобщая полученные результаты можно заключить, что среднетяжелое течение СОУГО-19 в третьем триместре беременности по сравнению с легким течением заболевания сопровождается значительным увеличением концентрации Н№-1а и 8-изопростана и уменьшением суммарной АОС компонентов плазмы крови у женщин, что может свидетельствовать о дис-регуляции механизмов компенсации гипоксии и окислительного стресса. Вполне вероятно, что повышение циркуляции 8-изопростана в периферическом кровотоке будет способствовать повреждению легких и повышать риск тромботических осложнений.
Неизбежным компонентом патологических реакций будет являться нарушение микроциркуляции, что негативно влияет на дальнейшее развитие заболевания, течение и исход беременности с последствиями для новорожденных, которые необходимо еще изучить.
кациеи настоящей статьи Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest Источники финансирования Исследование проводилось без участия спонсоров Funding Sources
This study was not sponsored
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публи-
ЛИТЕРАТУРА
1. Groth S.W., Fernandez I.D., Block R.C., Thurston S.W., Wong E, Brunner J., Mayo N., Kapula N., Yu Y., Meng Y., Yeh K.L., Kinkade C.W., Thornburg L.L., O'Connor T.G., Barrett E.S. Biological changes in the pregnancy-postpartum period and subsequent cardiometabolic risk-UPSIDE MOMS: A research protocol // Res. Nurs. Health. 2021. Vol.44, Iss.4. Р.608-619. https://doi.org/10.1002/nur.22141
2. Diriba K., Awulachew E., Getu E. The effect of coronavirus infection (SARS-CoV-2, MERS-CoV, and SARS-CoV) during pregnancy and the possibility of vertical maternal-fetal transmission: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Med. Res. 2020. Vol.25, Iss.1. Article number: 39. https://doi: 10.1186/s40001-020-00439-w
3. Жуковец И.В., Андриевская И.А., Кривощекова Н.А., Смирнова Н.А., Петрова К.К., Харченко М.В., Никачало Д.А. Первые последствия пандемии COVID-19: осложнения беременности, здоровье новорожденных и ожидаемые репродуктивные потери // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2022. Вып.84. С.77-85. EDN: HGZCIJ. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2022-84-77-85
4. Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е., Филиппов О.С., Марочко К.В. Особенности течения беременности, акушерская и терапевтическая тактика при новой коронавирусной инфекции COVID-19 у беременных // Акушерство и гинекология. 2020. №12. С.6-13. EDN: BRUCAE. https://doi.org/10.18565/aig.2020.12.6-13
5. Mirbeyk M., Saghazadeh A., Rezaei N. А systematic review of pregnant women with COVID-19 and their neonates // Arch. Gynecol. Obstet. 2021. Vol.304, Iss.1. P.5-38. https://doi: 10.1007/s00404-021-06049-z
6. Вуколова В.А., Енькова Е.В., Рыжиков Ю.С., Сокол Е.Б., Ипполитева Л.И., Киселева Е.В., Корж Е.В. Оценка течения беременности, родов и состояния плода у женщин с COVID-19 // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2020. Т.14, №6. С.56-62. EDN: ORNCES. https://doi.org/ 10.24411/2075-4094-2020-16778
7. Holland C., Hammond C., Richmond M.M. COVID-19 and Pregnancy: Risks and Outcomes // Nurs. Womens Health. 2023. Vol.27, Iss.1. P.31-41. https://doi.org/ 10.1016/j.nwh.2022.11.004
8. Schwartz D.A. Ап analysis of 38 pregnant women with COVID-19, their newborn infants, and maternal-fetal transmission of SARS-CoV-2: maternal coronavirus infections and pregnancy outcomes // Arch. Pathol. Lab. Med. 2020. Vol.144, Iss.7. P.799-805. https://doi.org/ 10.5858/arpa.2020-0901-SA
9. Черняк Б.В., Попова Е.Н., Приходько А.С., Гребенчиков О.А., Зиновкина Л.А., Зиновкин Р.А. COVID-19 и окислительный стресс // Биохимия. 2020. Т.85, №12. С.1816-1828. EDN: GVCQON. https://doi.org/10.31857/S0320972520120064
10. Brahimi-Horn M.C., Pouyssegur J. HIF at a glance // Journal of Cell Science. 2009. Vol.122. P.1055-1057. https://doi.org/doi: 10.1242/jcs.035022
11. Morris D.R, Qu Y., Jones-Hall Y.L., Ivanciuc T., Liu T., Garofalo R.P., Casola A. Hypoxia-inducible-factors differentially contribute to clinical disease and the control of viral replication during RSV infection // bioRxiv [Preprint]. 2023. Iss.17. P.2023.08.15.553422. https://doi.org/10.1101/2023.08.15.553422
12. Serebrovska Z.O., Chong E.Y., Serebrovska T.V., Tumanovska L.V., Xi L. Hypoxia, HIF-1a, and COVID-19: from pathogenic factors to potential therapeutic targets // Acta Pharmacol. Sin. 2020. Vol.41, Iss.12. P.1539-1546. https://doi.org/10.1038/s41401-020-00554-8
13. Tian M., Liu W., Li X., Zhao P., Shereen M.A., Zhu C., Huang S., Liu S., Yu X., Yue M., Pan P., Wang W., Li Y., Chen X., Wu K., Luo Z., Zhang Q., Wu J. HIF-1a promotes SARS-CoV-2 infection and aggravates inflammatory responses to COVID-19 // Signal Transduct. Target. Ther. 2021. Vol.6, Iss.1. Article number: 308. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00726-w
14. Rachi^an A.L., Hrujca A., Cainap S., Pop T.L., Andreica M., Miu N., Sama^ca G. The activity of 8-iso-prostaglandin F2alpha as an oxidative stress marker in vivo in paediatric patients with type 1 diabetes mellitus and associated autoimmunities // Clin. Lab. 2014. Vol.60, Iss.2. P.253-259. https://doi.org/10.7754/clin.lab.2013.121141
15. Graille M., Wild P., Sauvain J.J., Hemmendinger M., Guseva Canu I., Hopf N.B. Urinary 8-isoprostane as a bio-marker for oxidative stress. A systematic review and meta-analysis // Toxicol. Lett. 2020. Vol.328. P. 19-27. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2020.04.006
16. Molek P., Chmiel J., Z^bczyk M., Malinowski P.K., Natorska J., Undas A. Elevated 8-isoprostane concentration is
associated with thromboembolic events in patients with atrial fibrillation // Int. J. Cardiol. 2022. Vol.15. Iss.365. P.1-7. https://doi.Org/10.1016/j.ijcard.2022.07.034
17. Andrievskaya I.A., Zhukovets I.V., Bardov V.S., Ishutina N.A., Dovzhikova I.V., Abuldinov A.S., Lyazgian K.S., Kolosov V.P. Oximetry and acid-base balance features in pregnant women with pneumonia caused by SARS-COV-2 // Eur. Respir. J. Suppl. 2021. Vol.58, Iss.S65. Article number: 444. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2021.PA444
18. Redman C.W., Sargent I.L. Placental stress and pre-eclampsia: a revised view // Placenta. 2009. Iss.30, Suppl.A. S.38-42. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2008.11.021
19. Романов Ю.А. SARS-CoV-2, COVID-19 и сердечно-сосудистые осложнения: взгляд с позиции сосудистого эндотелия // Кардиологический вестник. 2022. Т.17, №1. С.21-28. EDN: QFRPKX. https://doi.org/10.17116/Cardio-bulletin20221701121
20. Ferguson K.K., McElrath T.F., Chen Y.H., Loch-Caruso R., Mukherjee B., Meeker J.D. Repeated measures of urinary oxidative stress biomarkers during pregnancy and preterm birth // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol.212, Iss.208. P.1-8. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2014.08.007
21. Villar J., Ariff S., Gunier R.B., Thiruvengadam R., Rauch S., Kholin A., Roggero P., Prefumo F., do Vale M.S., Cardona-Perez J.A., Maiz N., Cetin I., Savasi V., Deruelle P., Easter S.R., Sichitiu J., Soto Conti C.P., Ernawati E., Mhatre M., Teji J.S. et al. Maternal and neonatal morbidity and mortality among pregnant women with and without COVID-19 infection: The INTERCOVID multinational cohort study // JAMA Pediatr. 2021. Vol.175, Iss.8. P.817-826. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.1050
22. Eskenazi B., Rauch S., Iurlaro E., Gunier R.B., Rego A., Gravett M.G., Cavoretto P.I., Deruelle P., Garcia-May P.K., Mhatre M., Usman M.A., Elbahnasawy M., Etuk S., Napolitano R., Deantoni S., Liu B., Prefumo F., Savasi V., Marques P.F., Baafi E. et al. Diabetes mellitus, maternal adiposity, and insulin-dependent gestational diabetes are associated with COVID-19 in pregnancy: the INTERCOVID study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2022. Vol.227, Iss.74. P. 1-16. http s://doi.org/10.1016/j.ajog.2021.12.032
REFERENCES
1. Groth S.W., Fernandez I.D., Block R.C., Thurston S.W., Wong E, Brunner J., Mayo N., Kapula N., Yu Y., Meng Y., Yeh K.L., Kinkade C.W., Thornburg L.L., O'Connor T.G., Barrett E.S. Biological changes in the pregnancy-postpartum period and subsequent cardiometabolic risk-UPSIDE MOMS: A research protocol. Res. Nurs. Health. 2021; 44(4):608-619. https://doi.org/10.1002/nur.22141
2. Diriba K., Awulachew E., Getu E. The effect of coronavirus infection (SARS-CoV-2, MERS-CoV, and SARS-CoV) during pregnancy and the possibility of vertical maternal-fetal transmission: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Med. Res. 2020; 25(1):39. https://doi.org/10.1186/s40001-020-00439-w
3. Zhukovets I.V., Andrievskaya I.A., Krivoshchekova N.A., Smirnova N.A., Petrova K.K., Kharchenko M.V., Nika-chalo D.A.[First consequences of the pandemic COVID-19: complications of pregnancy, neonatal health and expected reproductive losses]. Bulleten' fiziologii i patologii dyhania = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2022; 84:77-85 (in Russian). https://doi.org/10.36604/1998-5029-2022-84-77-85
4. Artymuk N.V., Belokrinickaja T.E., Filippov O.S., Marochko K.V. [Features of the course of pregnancy, obstetric and therapeutic tactics in new COVID-19 coronavirus infection in pregnant women]. Akusherstvo iginekologiya (Obstetrics and Gynecology) 2020; (12):6-13 (in Russian). https://doi.org/10.18565/aig.2020.12.6-13
5. Mirbeyk M., Saghazadeh A., Rezaei N. А systematic review of pregnant women with COVID-19 and their neonates. Arch. Gynecol. Obstet. 2021; 304(1):5-38. https://doi.org/10.1007/s00404-021-06049-z
6. Vukolova V.A., En'kova E.V., Ryzhikov Ju.S., Sokol E.B., Ippoliteva L.I., Kiseleva E.V., Korzh E.V. [Assessment of the course of pregnancy, childbirth and the condition of the fetus in women with COVID-19]. Journal of new medical technologies, eEdition 2020. 14(6):56-62 (in Russian). https://doi.org/10.24411/2075-4094-2020-16778
7. Holland C., Hammond C., Richmond M.M. COVID-19 and Pregnancy: Risks and Outcomes. Nurs. Womens Health. 2023; 27(1):31-41. https://doi.org/10.1016/j.nwh.2022.11.004
8. Schwartz D.A. An analysis of 38 pregnant women with COVID-19, their newborn infants, and maternal-fetal transmission of SARS-CoV-2: maternal coronavirus infections and pregnancy outcomes. Arch. Pathol. Lab. Med. 2020; 144(7):799-805. https://doi.org/10.5858/arpa.2020-0901-SA
9. Chernyak B.V., Popova E.N., Prihodko A.S., Grebenchikov O.A., Zinovkina L.A., Zinovkin R.A. [COVID-19 and oxidative stress]. Biohimiya 2020; 85(12):1816-1828 (in Russian). https://doi.org/10.31857/S0320972520120064
10. Brahimi-Horn M.C., Pouyssegur J. HIF at a glance. J. Cell Sci. 2009; 122:1055-1057. https://doi.org/10.1242/jcs.035022
11. Morris D.R, Qu Y., Jones-Hall Y.L., Ivanciuc T., Liu T., Garofalo R.P., Casola A. Hypoxia-inducible-factors differentially contribute to clinical disease and the control of viral replication during RSV infection. bioRxiv [Preprint]. 2023; 17:2023.08.15.553422. https://doi.org/10.1101/2023.08.15.553422
12. Serebrovska Z.O., Chong E.Y., Serebrovska T.V., Tumanovska L.V., Xi L. Hypoxia, HIF-1a, and COVID-19: from
pathogenic factors to potential therapeutic targets. Acta. Pharmacol. Sin. 2020; 41(12): 1539—1546. https://doi.org/10.1038/s41401-020-00554-8
13. Tian M., Liu W., Li X., Zhao P., Shereen M.A., Zhu C., Huang S., Liu S., Yu X., Yue M., Pan P., Wang W., Li Y., Chen X., Wu K., Luo Z., Zhang Q., Wu J. HIF-1a promotes SARS-CoV-2 infection and aggravates inflammatory responses to COVID-19. Signal Transduct. Target. Ther. 2021; 6(1):308. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00726-w
14. Rächi^an A.L., Hru^ca A., Cäinap S., Pop T.L., Andreica M., Miu N., Sama^ca G. The activity of 8-iso-prostaglandin F2alpha as an oxidative stress marker in vivo in paediatric patients with type 1 diabetes mellitus and associated autoimmunities. Clin. Lab. 2014; 60(2):253-259. https://doi.org/10.7754/clin.lab.2013.121141
15. Graille M., Wild P., Sauvain J.J., Hemmendinger M., Guseva Canu I., Hopf N.B. Urinary 8-isoprostane as a bio-marker for oxidative stress. A systematic review and meta-analysis. Toxicol. Lett. 2020; 328:19-27. https://doi.org/10.1016Zj.toxlet.2020.04.006
16. Molek P., Chmiel J., Z^bczyk M., Malinowski P.K., Natorska J., Undas A. Elevated 8-isoprostane concentration is associated with thromboembolic events in patients with atrial fibrillation. Int. J. Cardiol. 2022; 15(365): 1-7. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2022.07.034
17. Andrievskaya I.A., Zhukovets I.V., Bardov V.S., Ishutina N.A., Dovzhikova I.V., Abuldinov A.S., Lyazgian K.S., Kolosov V.P. Oximetry and acid-base balance features in pregnant women with pneumonia caused by SARS-COV-2. Eur. Respir. J., Suppl. 2021; 58(65):444. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2021.PA444
18. Redman C.W., Sargent I.L. Placental stress and pre-eclampsia: a revised view. Placenta 2009; 30, Suppl.A:S38-42. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2008.11.021
19. Romanov Yu.A. [SARS-CoV-2, COVID-19 and cardiovascular complications from the position of vascular endothelium]. Russian Cardiology Bulletin 2022; 17(1):21-28. (in Russian). https://doi.org/10.17116/Cardiobulletin20221701121
20. Ferguson K.K., McElrath T.F., Chen Y.H., Loch-Caruso R., Mukherjee B., Meeker J.D. Repeated measures of urinary oxidative stress biomarkers during pregnancy and preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 212(2):208.e1-8. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2014.08.007
21. Villar J., Ariff S., Gunier R.B., Thiruvengadam R., Rauch S., Kholin A., Roggero P., Prefumo F., do Vale M.S., Cardona-Perez J.A., Maiz N., Cetin I., Savasi V., Deruelle P., Easter S.R., Sichitiu J., Soto Conti C.P., Ernawati E., Mhatre M., Teji J.S., Liu B., Capelli C., Oberto M., Salazar L., Gravett M.G., Cavoretto P.I., Nachinab V.B., Galadanci H., Oros D., Ayede A.I., Sentilhes L., Bako B., Savorani M., Cena H., Garcia-May P.K., Etuk S., Casale R., Abd-Elsalam S., Ikenoue S., Aminu M.B., Vecciarelli C., Duro E.A., Usman M.A., John-Akinola Y., Nieto R., Ferrazi E., Bhutta Z.A., Langer A., Kennedy S.H., Papageorghiou A.T. Maternal and neonatal morbidity and mortality among pregnant women with and without COVID-19 infection: The INTERCOVID multinational cohort study. JAMA Pediatr. 2021; 175(8):817-826. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.1050
22. Eskenazi B., Rauch S., Iurlaro E., Gunier R.B., Rego A., Gravett M.G., Cavoretto P.I., Deruelle P., Garcia-May P.K., Mhatre M., Usman M.A., Elbahnasawy M., Etuk S., Napolitano R., Deantoni S., Liu B., Prefumo F., Savasi V., Marques P.F., Baafi E., Zainab G., Nieto R., Serrano B., Aminu M.B., Cardona-Perez J.A., Craik R., Winsey A., Tavchioska G., Bako B., Oros D., Benski C., Galadanci H., Savorani M., Oberto M., Sentilhes L., Risso M., Takahashi K., Vecciarelli C., Ikenoue S., Pandey A.K., Soto Conti C.P., Cetin I., Nachinab V.B., Ernawati E., Duro E.A., Kholin A., Firlit M.L., Easter S.R., Sichitiu J., John-Akinola Y., Casale R., Cena H., Agyeman-Duah J., Roggero P., Langer A., Bhutta Z.A., Kennedy S.H., Villar J., Papageorghiou A.T. Diabetes mellitus, maternal adiposity, and insulin-dependent gestational diabetes are associated with COVID-19 in pregnancy: the INTERCOVID study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 227(1):74.e1-74.e16. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2021.12.032
Информация об авторах:
Ирина Анатольевна Андриевская, д-р биол. наук, профессор РАН, зав. лабораторией механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания; e-mail: [email protected]
Наталия Александровна Ишутина, д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания; e-mail: [email protected]
Author information:
Irina A. Andrievskaya, PhD, DSc. (Biol.), Professor of RAS, Head of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]
Natalia A. Ishutina, PhD, DSc. (Biol.), Leading Staff Scientist of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]
Инна Викторовна Довжикова, д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», e-mail: [email protected]
Inna V. Dovzhikova, PhD, DSc. (Biol.), Leading Staff Scientist of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, e-mail: [email protected]
Карен Саргисович Лязгиян, лаборант-исследователь лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания; e-mail: [email protected]
Karen S. Lyazgiyan, Research Assistant of Laboratory of Mechanisms of Etiopathogenesis and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]
Ирина Валентиновна Жуковец, д-р мед. наук, декан лечебного факультета, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии факультета последипломного образования, Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; e-mail: [email protected]
Irina V. Zhukovets, MD, DSc. (Med.), Dean of the Faculty of Medicine, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Postgraduate Education, Amur State Medical Academy; e-mail: [email protected]
Наталья Анатольевна Кривощекова, врач акушер-гинеколог, ас- Natalya A. Krivoschekova, PhD Student, MD, Obstetrician-gynecolo-
пирант, Федеральное государственное бюджетное учреждение выс- gist, Amur State Medical Academy; e-mail: [email protected]
шего образования «Амурская государственная медицинская
академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
e-mail: [email protected]
Поступила 08.11.2023 Received November 08, 2023
Принята к печати 27.11.2023 Accepted November 27, 2023
