CC BY
46
Взгляд на проблему
DOI: 10.24412/2071-5315-2024-13092
Гипогликемические препараты как перспективное направление в терапии ожирения у пациентов без сахарного диабета
^ В.В. Абрамов1, М.Л. Максимов2, 3' 4, Е.А. Кануникова1, А.А. Шикалева5
1 ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова "Минздрава России (Сеченовский университет) 2 ФГБОУДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования"Минздрава России, Москва 3 Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России 4 Кафедра фармакологии Института фармации и медицинской химии ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"Минздрава России, Москва 5 ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России
Ожирение является предрасполагающим фактором в развитии ряда неинфекционных заболеваний. В действующие российские клинические рекомендации по лечению ожирения у взрослых входят лекарственные препараты: орлистат, сибутрамин, сибутрамин + метфор-мин, лираглутид. Однако во многих случаях применение первых двух препаратов ограничено или противопоказано. Таким образом, в определенных клинических ситуациях медикаментозное лечение ожирения у коморбидных пациентов требует рассмотрения других групп лекарственных препаратов, позитивно влияющих на сопутствующую патологию, таких как гипогликемические препараты новых классов — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и инкретины множественного действия. Гипогликемические препараты, представленные в данной статье, показали различную выраженность влияния на снижение массы тела. Действие иНГЛТ-2 ограничено адаптивными механизмами организма, и они могут приводить к клинически значимому снижению массы тела только в комбинации с другими группами лекарственных препаратов, подавляющих аппетит. Максимальную эффективность в снижении массы тела среди лекарственных препаратов показали аГПП-1 продолжительного действия и инкретины множественного действия. Полученные данные в отношении эффективности вышеуказанных препаратов свидетельствуют о необходимости расширения существующих клинических рекомендаций по лечению пациентов с ожирением и внедрения в клиническую практику альтернативных лекарственных средств, применение которых достаточно безопасно и хорошо переносится пациентами.
Ключевые слова: ожирение, снижение массы тела, гипогликемические средства, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, лираглутид, семаглутид, инкретины, тирзепатид, ретатрутид.
Введение
Ожирение — гетерогенное хроническое системное заболевание, сопровождающее-
Контактная информация: Максимов Максим Леонидович, [email protected]
ся отложением избытка жира в организме и развивающееся в результате дисбаланса потребления и расхода энергии у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) 30 кг/м2 или выше [1]. Оно является предраспола-
Объем лечения при различных степенях ожирения [1]
Способ борьбы ИМТ, кг/м2
с ожирением 25,0-26,9 27,0-29,9 30,0-34,9 35,0-39,9 <40
Диета, физическая активность, изменение образа жизни +* +* + + +
Фармакотерапия - +* + + +
Хирургическое лечение - -- +* +
* Даже при наличии сопутствующих заболеваний.
гающим фактором в развитии ряда неинфекционных заболеваний (НИЗ) — сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, различных форм новообразований, а также психических расстройств.
Последние исследования показали, что больные ожирением подвергаются не только более высокому риску НИЗ, но и более высокому риску тяжелого течения и неблагоприятных исходов инфекционных заболеваний, таких как COVID-19, по сравнению со здоровым населением [2].
Причины развития ожирения многогранны и до конца не изучены, однако факторами риска являются генетическая предрасположенность, алиментарные факторы (избыточная калорийность пищи, прием алкоголя и пр.), нарушения пищевого поведения, недостаточная физическая активность. Можно предположить, что основным методом профилактики и борьбы с ожирением будет являться изменение образа жизни. Однако установлено, что даже при изменении образа жизни снижение массы тела наблюдается не всегда. Учитывая высокую важность ожирения как наиболее распространенного фактора риска развития НИЗ, в настоящем обзоре рассматриваются медикаментозные пути снижения массы тела.
На данный момент в российские клинические рекомендации по лечению ожирения у взрослых входят лекарственные препараты — орлистат, сибутрамин, сибу-трамин + метформин, лираглутид [1]. Однако следует отметить, что ожирение часто
развивается у коморбидных пациентов, отягощенных другими НИЗ, и применение перечисленных препаратов у данной группы пациентов ограничено. Например, орлистат не подходит пациентам, получающим варфарин и другие пероральные антикоагулянты непрямого действия, имеющим синдром хронической мальабсорбции или холестаз, а сибутрамин противопоказан пациентам с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации, окклюзионными заболеваниями периферических артерий, нарушениями ритма. Таким образом, медикаментозное лечение ожирения у комор-бидных пациентов ограничено и требует рассмотрения других групп лекарственных препаратов, позитивно влияющих на сопутствующую патологию (коррекция глике-мического профиля при сахарном диабете 2-го типа, снижение сердечно-сосудистых рисков, снижение тяжести апноэ сна и др.).
В схемы лечения ожирения у пациентов с коморбидной патологией могут быть включены гипогликемические препараты новых классов — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), агони-сты рецепторов глюкагоноподобного пепти-да-1 (аГПП-1) и инкретины множественного действия.
Медикаментозная терапия ожирения
В настоящее время фармакотерапия рекомендуется в качестве дополнения к модификации образа жизни у лиц с ИМТ не менее 30 кг/м2 или не менее 27 кг/м2 при
наличии факторов риска и/или комор-бидных заболеваний [1]. Достижение снижения массы тела на 5% и более в течение 3 мес является клинически значимым и может улучшить кардиометаболические параметры пациента, включая предиабет, дислипидемию и артериальную гипертонию. Следовательно, целевая потеря массы тела должна определяться на основе индивидуальных показаний. Добавление лекарственных препаратов к модификации образа жизни может помочь пациентам достичь целевого снижения массы тела, тем самым снизить риск осложнений, связанных с ожирением (таблица).
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа
Натрий-глюкозные котранспорте-ры — это семейство белков, локализующихся на щеточной кайме сегментов $п и проксимальных почечных канальцев. Натрий-глюкозные котранспортеры совершают активный транспорт глюкозы против градиента концентрации наряду с сопутствующим поглощением натрия через просветную мембрану. Натрий-глю-козные котранспортеры 1-го типа (НГЛТ-1) локализуются в основном в тонком кишечнике, тогда как натрий-глюкозные котранспортеры 2-го типа (НГЛТ-2) локализуются в основном в почках. Функция НГЛТ-2 заключается в обратном всасывании отфильтрованной глюкозы и предотвращении ее выведения из организма, что приводит к реабсорбции 90% глюкозы, остальные 10% приходятся на НГЛТ-1 [3].
Механизм действия иНГЛТ-2. Ингибиторы НГЛТ-2 специфически действуют на эти активные котранспортеры, что приводит к выведению отфильтрованной глюкозы с мочой. Глюкозурия, вызванная иНГЛТ-2, приводит к снижению уровня глюкозы и инсулина в плазме крови с последующим повышением концентрации глюкагона натощак и после приема пищи. Общий результат этих метаболических изменений напоминает состояние голодания,
которое в долгосрочной перспективе может приводить к потере жировой массы и общей массы тела (рис. 1) [4]. Таким образом, иНГЛТ-2 также влияют на снижение массы тела.
Ограничения эффекта иНГЛТ-2. Эффект иНГЛТ-2 в отношении снижения массы тела ограничен за счет двух основных механизмов. Во-первых, степень глюкоз-урии, вызываемая иНГЛТ-2, пропорциональна уровню глюкозы в плазме крови выше порогового значения и при низком уровне гликемии будет незначительной. Во-вторых, этот эффект ограничен из-за адаптации организма к состоянию голодания за счет увеличения аппетита и потребления калорий [4].
Клиническая эффективность иНГЛТ-2 в снижении массы тела. В исследовании H.E. Bays et al., в котором сравнивались плацебо и иНГЛТ-2 в различных дозах, было продемонстрировано, что канагли-флозин в дозах 50, 100 и 300 мг приводил к снижению массы тела на 2,2; 2,9 и 2,7% соответственно, что статистически значимо больше, чем на фоне приема плацебо (1,3%) [5].
В исследованиях, проведенных P. Lund-kvist et al., оценивалось совместное применение дапаглифлозина и эксенатида — глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [6, 7]. Активация рецепторов ГПП-1 в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте приводила к снижению аппетита и замедлению опорожнения желудка. Была продемонстрирована значительная разница в потере массы тела по сравнению с группой плацебо (0,3%; p < 0,001) — через 24 нед от начала применения дапаглифло-зина в сочетании с эксенатидом снижение массы тела составило 4,5% [6], через 52 нед — 5,7% от первоначальной [7].
Учитывая умеренную потерю массы тела, обеспечиваемую иНГЛТ-2, маловероятно, что они будут успешны в качестве монотерапии ожирения. Можно предположить, что дозы, превышающие те, которые используются для лечения гипергликемии,
Скелетные мышцы Т АМФ-активируемая протеинкиназа
Ингибиторы НГЛТ-2
Кровеносный сосуд
НГЛТ-2
Проксимальные почечные канальцы
Т Окисление жирных кислот
Бурая жировая ткань
Термогенез
Белая жировая ткань
Т ucpi
Т M2
4 M1
Печень
Т Расход энергии
4 Ожирение
4 Воспаление
. 4 Инсулинорезистентность 4 Накопление эктопического жира
Рис. 1. Механизм действия лекарственных препаратов из группы иНГЛТ-2 [4]. АМФ — адено-зинмонофосфат, FGF21 — фактор роста фибробластов 21, М1, М2 — макрофаги 1-го и 2-го подтипов, иСР1 — термогенин.
могут быть более эффективными. Однако, поскольку глюкозурический эффект самоограничивается при снижении уровня глюкозы в плазме крови, ожидается, что это не приведет к заметному повышению эффективности — потеря массы тела не увеличивалась в исследованиях с высокой степенью ингибирования НГЛТ-2 (например, канаглифлозином в дозе 300 мг) [5].
Следовательно, иНГЛТ-2 могут быть эффективны только в сочетании с другими препаратами, которые снижают повышение аппетита, возникающее при их применении [6, 7].
Агонисты рецепторов ГПП-1
Механизм действия аГПП-1. Глюкагоно-подобный пептид-1 является одним из двух основных инкретиновых гормонов. Он со-
стоит из 30 аминокислот и синтезируется L-клетками дистального отдела подвздошной кишки и ободочной кишки в ответ на прием пищи, вызывая периферический и центральный эффекты [8]. Периферическое (паракринное) действие заключается в задержке опорожнения желудка в течение 1-го часа после приема пищи. Центральное действие ГПП-1 приводит к снижению аппетита и уменьшению количества потребляемой пищи и реализуется через рецепторы к ГПП-1 в головном мозге, расположенные в гиппокампе, ядрах гипоталамуса (ARH, PVH, LHA), ядрах заднего мозга (PBN, mNTS) и ядрах мезолимбической системы (VTA, NAc). Исследования на мышах показывают, что ГПП-1 прямо стимулирует нейроны POMC/CART и ингиби-рует нейропептиды Y и AgRP, повышая насыщение и уменьшая чувство голода [9].
Таким образом, аГПП-1, имитируя действие ГПП-1, приводят к потере массы тела посредством снижения аппетита, уменьшения чувства голода и снижения предпочтения продуктов с высокой калорийностью.
Клиническая эффективность аГПП-1. В настоящее время в российские клинические рекомендации по лечению ожирения входит только один лекарственный препарат из группы аГПП-1 — лираглутид [1]. При этом другие препараты данной группы, которые оказывают более выраженное действие на снижение массы тела и вводятся реже, пока не внесены в клинические рекомендации, но требуют дальнейшего рассмотрения.
Семаглутид стал вторым аГПП-1 после лираглутида, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, который может использоваться для медикаментозного снижения массы тела. Как и лираглутид, семаглутид является модифицированным аналогом ГПП-1 длительного действия — период полувыведения лираглутида составляет от 13 до 15 ч; период полувыведения семаглутида составляет 165 ч, что является результатом замены аминокислот (предотвращающей деградацию дипептидилпеп-тидазы-4) и добавления С18-жирной кислоты [10].
В рандомизированном клиническом исследовании STEP 8 в группе пациентов с избыточной массой тела или ожирением без сахарного диабета, дополнительно получавших консультации по диете и физической активности, сравнивали эффективность применения лираглутида и семаглу-тида [11]. Подкожное введение семаглутида 1 раз в неделю по сравнению с подкожным введением лираглутида 1 раз в день привело к значительно большей потере массы тела через 68 нед после начала исследования и сопровождалось значимым улучшением кардиометаболических факторов риска. Лираглутид вызвал снижение массы тела по сравнению с первоначальной на 6,4%, в то время как семаглутид привел к сниже-
нию массы тела на 15,8% (р < 0,001) [11]. Также в исследовании STEP 8 было продемонстрировано более частое прекращение приема лираглутида, чем семаглутида. Это можно объяснить более резким возвращением чувства голода при приеме лираглу-тида (так как он имеет менее длительный период полувыведения), а также необходимостью более частого введения лираглути-да, что может являться ключевым фактором для пациентов при выборе препарата из группы аГПП-1.
В других исследованиях также было отмечено предпочтение пациентами, использовавшими препараты из группы аГПП-1, менее калорийной пищи. На фоне приема семаглутида суточный калораж был ниже на 35% по сравнению с группой плацебо, при применении лираглутида — на 16% ниже, чем в группе плацебо [10, 12]. Высказывалось мнение, что и другие центральные эффекты, например снижение аппетита, будут более выраженными при применении семаглутида, что позволяет предположить его способность воздействовать на больший спектр нейрональных рецепторов к ГПП-1, что следует изучить в дальнейших исследованиях.
Поскольку нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта редко бывают выраженными и имеют тенденцию к уменьшению с течением времени, маловероятно, что они станут препятствием для начала и продолжения лечения у большинства пациентов. Применение аГПП-1 в целом хорошо переносится, и доля участников клинических исследований, прекращающих лечение из-за нежелательных реакций, как правило, невелика (5,4-9,9%) [11].
В целом, аГПП-1 являются высокоэффективными средствами и хорошо переносятся, что позволяет пациентам с ожирением достичь клинически значимого снижения массы тела (на 5% и более) и поддерживать его, тем самым уменьшая риск развития осложнений, связанных с повышенной массой тела.
Лечение ожирения
Инкретины множественного действия
Вторым основным инкретиновым гормоном является глюкозозависимый инсу-линотропный полипептид (ГИП). Он также отвечает за гомеостаз глюкозы и усиливает секрецию инсулина, которая стимулируется глюкозой, поступающей с пищей. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид представляет собой пептид из 42 аминокислот и синтезируется К-клет-ками слизистой оболочки двенадцатиперстной и проксимальной части тощей кишки [13].
В недавних исследованиях показано, что комбинация ГИП и ГПП-1 посредством множества метаболических механизмов оказывает синергическое действие, что может оказать большее влияние на снижение массы тела при одновременном введении этих гормонов (рис. 2) [13].
Соответственно, перспективной задачей является синтез новых молекул, представляющих собой множественные агонисты инкретинов и их рецепторов.
Инкретин двойного действия. Тирзепа-тид (LY3298176) является агонистом ГИП и рецепторов ГПП-1, который увеличивает секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона, задерживает опорожнение желудка, уменьшает потребление пищи и в конечном счете снижает массу тела. Вероятнее всего, снижение синтеза глюкозы в печени и уровня глюкозы в плазме крови связано со способностью агонистов ГИП и рецепторов ГПП-1 ингибировать высвобождение глюкагона. Тирзепатид, как и се-маглутид, применяется в виде подкожной инъекции 1 раз в неделю [8].
Клиническая эффективность тирзепа-тида. Способность тирзепатида влиять на массу тела оценивалась в исследовании 3-й фазы SURMOUNT-1, в котором приняло участие 2539 человек, страдающих ожирением и сопутствующей патологией, но не сахарным диабетом [14]. При применении тирзепатида в дозах 10 и 15 мг масса тела снижалась в среднем на 19,5 и
Пища 1
К-клетки
ГИП
ь
БРР-4
Ь-клетки
ГИП
Т эффект насыщения от ГПП-1 I секреция желудочного сока Т секреция инсулина Т/— секреция
глюкагона Т/— отложение жира
ГПП-1
Л
БРР-4 ™
ГПП-1
Т насыщение I опорожнение
желудка Т секреция инсулина I секреция
глюкагона Первичное чувство тошноты
Рис. 2. Механизм действия инкретинов множественного действия [13]. БРР-4 — дипеп-тидилпептидаза-4.
20,9% соответственно по сравнению с 3,1% в группе плацебо. Кроме того, результаты исследования показали, что изменения в массе тела и окружности талии при применении тирзепатида в большей дозе (15 мг) были выше по сравнению с его более низкой дозой и плацебо, т.е. эффект препарата является дозозависимым [14].
Несмотря на некоторые нежелательные эффекты тирзепатида со стороны желудочно-кишечного тракта, включающие тош-
Рецепторы Рецепторы
глюкагона
ГИП
Рецепторы ГПП-1
Рис. 3. Механизм действия ретатрутида [15].
ноту, рвоту и диарею, по эффективности он превосходит аналогичные препараты (включая аГПП-1).
Инкретин тройного действия. Ретатрутид (LY3437943) — экспериментальный препарат, разработанный для лечения ожирения, представляющий собой агонист ГИП, рецепторов ГПП-1 и рецепторов глюкагона. Так же как семаглутид и тирзепатид, препарат вводится 1 раз в неделю [15].
Механизм действия ретатрутида. Рета-трутид оказывает терапевтический эффект через 3 важных механизма — как агонист ГИП он усиливает подавление аппетита и предотвращает накопление жировой ткани; как агонист рецепторов глюкагона и ГПП-1 он усиливает высвобождение инсулина из поджелудочной железы, одновременно снижая высвобождение глюкагона (рис. 3). Эти механизмы снижают потребление энергии и увеличивают ее расход, что в конечном счете приводит к снижению массы тела. Ретатрутид безопасен и хорошо переносится, но у него могут быть некоторые нежелательные эффекты, включающие головную боль, тошноту, головокружение, нарушения сна, усталость, поражение печени [15].
Клиническая эффективность ретатрутида. В одном из исследований в отношении ретатрутида, в котором принимало участие 338 пациентов с ожирением или избыточ-
ной массой тела, через 24 нед у участников, получавших самую высокую дозу — 12 мг, наблюдалось снижение массы тела примерно на 18% по сравнению со снижением на 1,6% у участников, получавших плацебо. Через 48 нед использования ретатрутида в дозе 12 мг масса тела снижалась в среднем на 24% [16].
Тирзепатид и ретатрутид являются многообещающими средствами благодаря их множественному действию. Однако оптимальные дозы данных препаратов и продолжительность терапии, которая эффективна при снижении массы тела, являются вопросами, требующими более всесторонних исследований.
Заключение
Клинически значимым снижением массы тела, которое может улучшить кардио-метаболические параметры и течение сопутствующих заболеваний, является 5% и более от первоначальной. На сегодняшний день бариатрическая хирургия остается наиболее эффективным методом лечения пациентов с ожирением, снижая массу тела на 25% и более. При этом надо отметить, что хирургическое вмешательство связано с рисками и, следовательно, не является первой линией лечения [17]. Гипогликеми-ческие препараты, представленные в данной статье, показали различную степень влияния на снижение массы тела. Действие иНГЛТ-2 ограничено адаптивными механизмами организма, и при использовании в качестве монотерапии они приводят только к субпороговому снижению массы тела (менее 5% от первоначальной), что не может считаться клинически значимым. Однако использование иНГЛТ-2 в комбинации с лекарственными препаратами, подавляющими аппетит, например с аГПП-1, приводит к клинически значимому снижению массы тела и требует дальнейшего рассмотрения.
Из лекарственных средств, которые являются агонистами инкретинов, — аГПП-1,
тирзепатид и ретатрутид, в российские клинические рекомендации на сегодняшний день включен только один представитель группы аГПП-1 — лираглутид. Несмотря на то что лираглутид приводит к клинически значимому снижению массы тела (на 6,4%), он показывает меньшую эффективность и комплаенс у пациентов по сравнению с другим представителем данного класса — семаглутидом (снижение массы тела на 15,8% от первоначальной).
Максимальную эффективность в снижении массы тела среди лекарственных препаратов, представленных в данном обзоре, показали инкретины множественного действия — тирзепатид и ретатрутид (снижение массы тела на 20,9 и 24,0% соот-
ветственно у пациентов, получавших максимальную дозу), эффект которых приближается к эффективности бариатрической хирургии.
Рациональное использование рассмотренных гипогликемических препаратов показывает необходимость дополнения существующих клинических рекомендаций по лечению пациентов с ожирением и внедрения в практику альтернативных лекарственных препаратов, применение которых более безопасно и хорошо переносится пациентами.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Antidiabetic Drugs as a Promising Direction in the Treatment of Obesity in Patients without Diabetes Melius V.V. Abramov, M.L. Maksimov, E.A. Kanunikova, and A.A. Shikaleva
Obesity is a predisposing factor in the development of a number of noncommunicable diseases. The current Russian clinical guidelines for the treatment of obesity in adults include the following drugs: orlistat, sibutramine, sibutramine + metformin, and liraglutide. However, in many cases, the use of the first two drugs is limited or contraindicated. Thus, in certain clinical cases, drug treatment of obesity in comorbid patients requires consideration of other groups of drugs positively affecting the comorbid pathology, such as antidiabetic drugs of new classes: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT-2 inhibitors), glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 agonists), and multiple-acting incretin receptor agonists. The antidiabetic drugs presented in this article have shown different degrees of weight loss. The effect of SGLT-2 inhibitors is limited by the adaptive mechanisms of the body and can lead to clinically meaningful weight loss only in combination with other groups of appetite-suppressing drugs. Long-acting GLP-1 agonists and dual and triple incretin receptor agonists have shown the greatest effectiveness in weight loss among the drugs presented in this review. The study results on the efficacy of mentioned drugs demonstrate the importance of expanding the existing clinical guidelines for the treatment of obese patients and introducing the alternative drugs that are safe and well tolerated by patients into clinical practice. Key words: obesity, weight loss, antidiabetic drugs, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, glucagon-like pep-tide-1 receptor agonists, liraglutide, semaglutide, incretins, tirzepatide, retatrutide.
НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ
ri
ч.
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук, а также входит в ядро Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).
Журнал выходит 4 раза в год. Подписной индекс в Объединенном каталоге "Пресса России" Е38949
Подписку на журналы издательства "Атмосфера" можно оформить через подписные агентства "Книга-Сервис" или "Урал-пресс", редакционную подписку на любой журнал издательства можно оформить на сайте http://atm-press.ru
