CC BY
1
152
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Оригинальные статьи
© ГАНДАЕВА Л.А., БАСАРГИНА Е.Н., 2023 УДК 616.12-007.61
Гандаева Л.А.1, Басаргина Е.Н.1'2
Гипертрофическая кардиомиопатия в структуре инфильтративных заболеваний у детей
'ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, 119991, Россия
Введение. В 2006 г. Американская кардиологическая ассоциация (AHA) выделила две основные группы кардиомиопатий (КМП): первичные и вторичные, относя к первичным КМП заболевания сердца генетической, приобретённой либо смешанной этиологии, а к вторичным (фенокопии) — патологическое вовлечение миокарда как части системной патологии. Цель работы — определить часто встречающиеся у детей фенокопии гипертрофической КМН (ГКМП), обусловленные накоплением патологических веществ в миокарде и представить их характеристики.
Материалы и методы. Обследованы 317 больных, применены инструментальные (эхокардиография, электрокардиография, суточное мониторирование электрокардиографии по Холтеру), лабораторные (определение содержания N-терми-нального пропептида натрийуретического гормона, лактата, аммиака; активности креатинфосфокиназы, креатинфосфо-киназы-МВ, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы) и молекулярно-генетические методы обследования больных.
Результаты. У 104 (39%) больных были выявлены нуклеотидные варианты в несаркомерных генах, обусловливающих гипертрофию миокарда: у 46 пациентов диагностированы инфильтративные заболевания с поражением сердца, у 58 — синдромы из группы RAS-патий. У пациентов с болезнями накопления отмечено следующее распределение: у 12 детей — болезнь Помпе, у 2 — синдром PRKAG2, у 11 — болезнь Данон, у 15 — болезнь Кори-Форбса, у 6 — атаксия Фридрейха. Неблагоприятные события зарегистрированы в подгруппе пациентов с болезнью Помпе (9 летальных случаев) и с болезнью Данона (2 летальных случая).
Заключение. Спектр фенокопий ГКМП в детском возрасте представлен большим разнообразием генетических вариантов, зачастую — заболеваниями из группы нарушений обмена гликогена, нарушений окисления жирных кислот, митохондри-альных заболеваний. Выявление генетических причин гипертрофии миокарда желудочков сердца у детей служит ключом к ранней диагностике редких заболеваний, своевременному и адекватному лечению, а также прогнозированию их течения и исходов.
Ключевые слова: ГКМП; инфильтративные заболевания; нарушения обмена веществ; фенокопии Для цитирования: Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н. Гипертрофическая кардиомиопатия в структуре инфильтративных заболеваний у детей. Российский педиатрический журнал. 2023; 26(3): 152-158. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-3-152-158 https://elibrary.ru/wvosnj
Для корреспонденции: Гандаева Лейла Ахатовна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр., врач детский кардиолог, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, [email protected]
Участие авторов: Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н. — концепция и дизайн исследования; Гандаева Л.А. — сбор и обработка материала, написание текста; Басаргина Е.Н. — редактирование. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи. Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 24.04.2023 Принята к печати 16.05.2023 Опубликована 27.06.2023
Leyla A. Gandaeva1, Elena N. Basargina1,2
Hypertrophic cardiomyopathy in the structure of infiltrative diseases in children
'National Medical Research Center for Children's Health of the Russian Federation Ministry of Health, Moscow, 119991, Russian Federation;
2Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation
Introduction. In 2006, the American Heart Association identified two main groups of cardiomyopathies (CM) as primary and secondary, referring to the primary CM heart diseases of genetic, acquired or mixed etiology, and to the secondary — pathological involvement of the myocardium as a part of a systemic pathology.
Aim: to determine the most common phenocopies of hypertrophic CM (HCM) in children, due to the accumulation of pathological substances in the myocardium and present their differences.
Materials and methods. Instrumental diagnostic methods (echocardiography, electrocardiography, 24-hour Holter ECG monitoring), laboratory tests (N-terminal propeptide of natriuretic hormone, creatine phosphokinase, creatine phosphokinase-MB, lactate
153
ORIGINAL ARTICLE
dehydrogenase, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, lactate, ammonia), and molecular genetic tests were used. Results. Nucleotide variants in non-sarcomeric genes causing myocardial hypertrophy were identified in one hundred four (39%) patients: infiltrative diseases with heart damage were diagnosed in 46 cases, syndromes from the RAS-pathy group were diagnosed in 58 cases. Patients with storage diseases included 12 children with Pompe disease, 2 cases with PRKAG2 syndrome, 11 cases had Danon disease, 15 — Corey-Forbes disease, and 6 — Friedreich ataxia. Adverse events were reported in group of patients with Pompe disease (9 deaths), and with Danon's disease (2 deaths).
Conclusion. The phenocopy varieties of HCM in children are represented by a wide variety of genetic variants and often by diseases from the group of glycogen metabolism disorders, fatty acid oxidation disorders, and mitochondrial diseases. Identification of the genetic causes of ventricular myocardial hypertrophy in children is the key to early diagnosis of rare diseases, timely and adequate treatment, as well as predicting the course and outcome of the disease.
Keywords: HCM; storage diseases; metabolic disorders; phenocopies
For citation. Gandaeva L.A., Basargina E.N. Hypertrophic cardiomyopathy in the structure of infiltrative diseases in children. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2023; 26(3): 152-158. (In Russian). https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-3-152-158 https://elibrary.ru/wvosnj
For correspondents: LeylaA. Gandaeva, MD, Cand. Sci. (Med.), senior researcher, cardiologist of National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation, [email protected]
Contribution: Gandaeva L.A., Basargina E.N. — concept and design of the study; Gandaeva L.A. — collection and processing of material, text writing; Basargina E.N. — text editing; Gandaeva L.A., Basargina E.N. — approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.
Information about the authors:
Gandaeva L.A., https://orcid.org/0000-0003-0890-7849 Basargina E.N., https://orcid.org/0000-0002-0144-2885
Acknowledgment. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received: April 24, 2023 Accepted: May 16, 2023 Published: June 27, 2023
Введение
✓■»""Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) явля-( ш ется генетически обусловленным заболеванием Л. миокарда и характеризуется гипертрофией миокарда (ГМ) левого и/или правого желудочка без явной гемодинамической причины и вне состояний, связанных с ГМ [1-4]. Согласно данным регистра саркомерной кар-диомиопатии человека (SHaRe) до 60% случаев ГКМП у детей обусловлены патогенными вариантами в сарко-мерных генах, однако распространённость ГКМП с дебютом в младенческом возрасте более чем в половине случаев связана с другой этиологией — нарушение обмена гликогена, митохондриальные болезни, RAS-патии и др. [5]. Отложение патологических веществ может происходить в различных органах и тканях в результате процессов накопления, инфильтрации и замещения. Накопление их в кардиомиоцитах приводит к увеличению толщины стенок сердца без истинной гипертрофии клеток. Ведущая роль в дифференциальной диагностике фенокопий ГКМП в настоящее время отводится молеку-лярно-генетическим исследованиям. Однако эти исследования имеют свои ограничения и должны быть применены в соответствии с клиническими проявлениями заболевания и данными лабораторно-инструменталь-ных методов обследований.
Материалы и методы
В работу включены 317 детей в возрасте от 1 мес до 17 лет 11 мес, проходивших обследование с предварительным диагнозом ГКМП с 2010 по 2022 г. Молекуляр-но-генетическая диагностика была проведена 269 пациентам в лаборатории геномики. Тема и дизайн работы были одобрены независимым локальным этическим комитетом. Все родители подписывали добровольное информированное согласие на проведение исследований.
Молекулярно-генетическое исследование было проведено методом высокопроизводительного секвенирования с использованием панели генов, специально разработанной нами ранее [6]. Биоинформатический анализ осуществлялся в соответствии рекомендациям GATK Best Practices [7]. Анализ ранее неописанных вариантов проводили с помощью компьютерной программы «Alamut Visual» («Interactive Biosoftware») со встроенными программными модулями SIFT, PolyPhen HDIV, PolyPhen HVAR, Mutation Taster, FATHMM, CADD13, DANN, M-CAP, REVEL, а также с помощью руководства по интерпретации данных последовательности нуклеотидов ДНК человека [8]. Описание патогенности генетических вариантов проверяли в базе данных по мутациям генома человека «HGMD Professional» [9].
Всем детям проведены эхокардиография (ЭхоКГ) на аппарате «Vivid E9» («GE Healthcare»), электрокардиография (ЭКГ) на 12-канальном электрокардиографе «Mortara ELI 350», суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ) с помощью трёхканального прибора «Schiller AR4»/«Oxford Medilog». Определение содержания в крови N-концевого фрагмента мозгового натрий-уретического пептида (NT-proBNP; норма до 62 пг/мл) с помощью иммунохимического анализа на приборе «MiniVidas» («bioMeriux», Франция), а также активность креатинфосфокиназы (КФК; норма до 140 ЕД/л), кре-атинфосфокиназы-МВ (КФК-МВ; норма до 3,4 нг/мл), лактатдегидрогеназы (ЛДГ; норма до 295 ЕД/л), аспар-татаминотрансферазы (ACT; норма до 42 ЕД/л), алани-наминотрансферазы (АЛТ; норма до 40 ЕД/л), уровни лактата (норма до 2,2 ммоль/л) и аммиака (норма до 80 мкмоль/л) проводили колориметрически-фотометрическим методом на биохимическом анализаторах «UniCel DxC 800» и «UniCel DxC 600» («Beckman Coulter»).
154
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Все пациенты находились под совместным наблюдением команды врачей, состоящей из кардиологов, диетологов, неврологов, гастроэнтерологов, психологов, специалистов по лечебной физкультуре и физиотерапии.
Результаты
Из 267 детей у 104 (39%) были выявлены патогенные и вероятно патогенные варианты в несаркомерных генах, обусловливающих болезни обмена, ассоциированные с ГМ, что позволило объединить этих пациентов в группу с фенокопиями ГКМП. В этой группе у 46 больных были диагностированы инфильтративные заболевания с поражением сердца, у 58 — синдромы из группы RAS-патий. У пациентов с болезнями накопления отмечено следующее распределение: у 12 детей — болезнь Помпе, у 2 — синдром PRKAG2, у 11 — болезнь Дано-на, у 15 — болезнь Кори-Форбса, у 6 — атаксия Фри-дрейха. Неблагоприятные события зарегистрированы в подгруппе пациентов с болезнью Помпе (9 летальных случаев) и с болезнью Данона (2 летальных случая). Нами рассмотрены отличительные характеристики диагностированных форм патологии, обусловленных накоплением патологических веществ в миокарде.
В подгруппе пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (п = 12; 6 мальчиков и 6 девочек; таблица) возраст детей на момент постановки диагноза варьировал от 3 до 24 мес (Ме = 13,5 мес). У всех детей отмечены задержка физического и моторного развития, изменения в биохимическом анализе крови в виде повышения уровня КФК (349-1471 ЕД/л), ЛДГ (7761550 ЕД/л), АЛТ (80-207 ЕД/л), АСТ (143-463 ЕД/л), ОТ-ргоВКР (421- > 25 000 пг/мл). По данным ЭхоКГ у всех пациентов выявлена выраженная симметричная ГМ обоих желудочков: толщина миокарда левого желудочка (ЛЖ) до начала ферментозаместительной терапии составила 8,5-21,0 мм (2^соге = 3,3-13,7), индекс массы миокарда — от 233 до 607 г/м2 (2^соге 7,5-14,3), а у 5 — в сочетании со снижением фракции выброса ЛЖ (15-36%). При проведении ЭКГ и ХМ-ЭКГ данных за нарушения ритма сердца, требующих назначения антиаритмической терапии, не получено. Проведение моле-кулярно-генетического исследования выявило мутации в гене GAA и подтвердило заболевание во всех случаях, что позволило начать ферментозаместительную терапию в возрасте 4-24 мес (Ме = 14 мес). Семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям отсутствовал во всех случаях.
В подгруппе пациентов с болезнью Данона (п = 11; 7 мальчиков, 4 девочки; таблица) возраст на момент постановки диагноза варьировал от 10 мес до 17 лет. Результаты лабораторных исследований показали повышение уровня АСТ, ЛДГ и КТ-ргоВОТ у всех пациентов (48-573 ЕД/л, 353-1032 ЕД/л и 98-6324 пг/мл соответственно), а также АЛТ, КФК, КФК-МВ в различных соотношениях: АЛТ — у 7 (171-452 ЕД/л), КФК — у 9 (209-1530 ЕД/л) и КФК-МВ — у 3 (5,7-8,4 нг/мл). По данным Эхо-КГ у всех пациентов выявлена ГМ, при этом у 6 больных — ГМ только ЛЖ, у 5 — бивентри-кулярная гипертрофия. Уменьшение сократительной способности ЛЖ с формированием смешанного фенотипа (гипертрофический + дилатационный) отмечено у 2 подростков (15 лет 5 мес и 16 лет соответственно). На
всех ЭКГ был зарегистрирован феномен преждевременного возбуждения желудочков. Нарушения ритма сердца выявлены у 9 пациентов в виде пробежек желудочковых и суправентрикулярных тахикардий, нарушения проводящей системы сердца в виде полной блокады правой ножки пучка Гиса — у 2 больных. Молекулярно-гене-тические исследования выявили патогенные варианты гена LAMP2 у всех пациентов. Семейный анамнез отмечен в 3 случаях: в 1 случае определены нарушения сердечного ритма, в другом — развитие смешанного фенотипа КМП (гипертрофический + дилатационный) в сочетании с желудочковыми нарушениями ритма сердца у матери пациента в возрасте 45 лет и в 3 случаях — аналогичная клинико-инструментальная картина в более раннем возрасте, что привело к трансплантации сердца у матери пациентки в возрасте 27 лет.
В подгруппе пациентов с синдромом PRKAG2 под наблюдением находились 2 ребёнка в возрасте 15 и 17 лет (таблица). Дебют заболевания у 1 пациента зафиксирован в возрасте 6 мес с клиники сердечной недостаточности (тахикардия, одышка, гепатоспленомегалия), на фоне пароксизма — наджелудочковая тахикардия; у 2 пациентов в возрасте 15 лет — с жалоб на одышку при умеренной физической активности и длительный сухой кашель, прогрессирующие в течение 2 лет. У обоих пациентов в биохимическом анализе крови отмечено повышение активности КФК (212-323 ЕД/л), КФК-МВ (7,8-17,1 нг/мл), ЛДГ (281-696 ЕД/л) и ОТ-ргоВКР (3017-13501 пг/мл). По данным ЭКГ и ХМ-ЭКГ — постоянный феномен преждевременного возбуждения желудочков с пароксизмами наджелудочковой тахикардии у обоих подростков, а также блокада внутрипредсердно-го проведения и единичные желудочковые экстрасистолы с признаками блокады правой ножки пучка Гиса у второго больного. Данные Эхо-КГ показали выраженную бивентрикулярную симметричную гипертрофию в обоих случаях (межжелудочковая перегородка 2^соге 12-10; передняя стенка правого желудочка 11-10 мм соответственно), в первом случае — дилатацию левого предсердия (2^соге 3), во втором случае — дилатацию обоих предсердий, снижение сократительной способности ЛЖ, неоднородность миокарда: левое предсердие 44 х 61 мм (2^соге 3), правое предсердие 36 х 49 мм (2^соге 2,8), фракция выброса ЛЖ 40%.
Молекулярно-генетическое обследование в первом случае выявило патогенный нуклеотидный вариант c.1148A > G в гетерозиготном состоянии в экзоне 11 гена PRKAG2, приводящий к аминокислотному варианту р.Н383Я, во втором случае — патогенный нуклеотид-ный вариант c.905G > A в гетерозиготном состоянии в экзоне 07 гена PRKAG2, приводящий к аминокислотному варианту p.R302Q.
Клиническое течение заболевания у первого мальчика отличалось эктракардиальными симптомами и проявлялось выраженной мышечной слабостью с 6-летнего возраста, прогрессирующие изменения со стороны сердца послужили основанием к проведению трансплантации сердца в возрасте 15,5 года. У второго подростка к 17 годам нарастала клиника сердечной недостаточности и определялись жизнеугрожающие нарушения ритма сердца, в связи с чем был имплантирован кардиовер-тер-дефибриллятор и продолжено наблюдение. В пер-
155
ORIGINAL ARTICLE
Общая характеристика результатов лабораторно-инструментального обследования пациентов The general characteristics of the results of the laboratory and instrumental patients examination
Показатель Index Болезнь Помпе Pompe disease Болезнь Данона Danon disease Гликогеноз сердца (синдром PRKAG2) Cardiac glicogenosis Гликогеноз Ша типа (болезнь Кори-Форбса) Type III glycogenosis (Cori-Forbes disease) Атаксия Фридрейха Friedreich's Ataxia
n 12 11 2 15 6
Ген Gene GAA LAMP2 PRKAG2 AGL FXN
Возраст постановки диагноза Age at diagnosis 3-24 мес 3-24 months 6 мес-17 лет 6 months-17 years 6 мес-15 лет 6 months-15 years 2 мес-11 лет 2 months-11 years 6-14 лет 6-14 years
Задержка физического и моторного развития Delayed physical and motor development 12/12 0 1/2 0 0
Мышечная слабость Muscle weakness 12/12 7/11 1/2 0 0
Эхо-КГ Echo-CG
ГМ myocardial hypertrophy 12/12 11/11 2/2 15/15 6/6
дилатация ЛЖ LV dilatation 5/12 2/11 0 0 0
дилатация предсердий atrial dilatation 0 0 2/2 0 0
снижение фракции выброса ЛЖ decreased LV ejection fraction 5/12 2/11 1/2 0 0
ЭКГ, ХМ-ЭКГ ECG, HM-ECG
нарушения ритма сердца cardiac arrhythmias 5/12 4/11 2/2 0 1/6
нарушения проводящей системы сердца heart conduction system disorders 0 11/11 2/2 15/15 0
Лабораторные маркеры Laboratory markers
лактат-ацидоз lactic acidosis 0 0 0 0 0
гипогликемия hypoglycemia 0 0 0 15/15 0
повышение КФК CPK elevation 12/12 9/11 2/2 15/15 1/6
повышение КФК-МВ CPK-MB elevation 0 3/11 2/2 15/15 0
повышение ЛДГ LDH elevation 12/12 11/11 2/2 15/15 2/6
повышение АСТ AST elevation 12/12 11/11 0 15/15 0
повышение АЛТ ALT elevation 12/12 7/11 0 15/15 0
вом случае семейный анамнез оценить не удалось в связи с отказом родителей сотрудничать. Во втором случае при обследовании семьи по результатам ЭхоКГ у матери пробанда выявлена ГМ ЛЖ и недостаточность митрального клапана 2 степени, у младшей сестры — ГМ ЛЖ (межжелудочковая перегородка 2^соге 4,12).
В подгруппе пациентов с болезнью Кори-Форбса, тип Ша (п = 15; 8 мальчиков, 7 девочек; таблица) воз-
раст на момент выявления ГМ варьировал от 2 мес до 11 лет. Все больные находились на специализированной диете с исключением пищевого сахара, фруктозы, галактозы, низким содержанием жиров, высоким содержанием белка и добавлением сырого кукурузного крахмала 0,5 мг/кг/сут, имеющего свойство медленно и непрерывно расщепляться под действием панкреатической амилазы в кишечнике до глюкозы для поддержания нормог-
156
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
ликемии. У всех пациентов в биохимическом анализе крови были высокие значения АСТ (81-409 ЕД/л), АЛТ (75-593 ЕД/л), ЛДГ (157-595 ЕД/л), КФК (94-2879 ЕД/л), КФК-МВ (1,1-65,0 нг/мл). Оценка NTproBNP проведена только у 2 детей, выявлено нормальное значение (47 пг/мл) у одного ребёнка и незначительное повышение (265 пг/мл) у второго. По данным ЭКГ и ХМ-ЭКГ обнаружены нарушения внутрижелудочкового проведения без нарушений ритма сердца и высоковольтажные комплексы QRS. Результаты ЭхоКГ демонстрировали невыраженную симметричную ГМ ЛЖ (6-12 мм) у всех детей и её регресс на фоне коррекции рациона питания в соответствии с заболеванием. Молекулярно-генетическое исследование выявило патогенные варианты гена AGL. Семейный анамнез по заболеваниям в данной группе пациентов не был отягощён, что также подтверждает вторичный характер ГКМП.
В подгруппе пациентов с атаксией Фридрейха (n = 6; 3 мальчика, 3 девочки; таблица) возраст на момент выявления ГМ варьировал от 6 до 14 лет. В биохимическом анализе крови выявлено умеренное повышение уровня КФК (259 ЕД/л) у 1 пациента, ЛДГ (241-248 ЕД/л) — у 2 и NTproBNP (362 пг/мл) — у 1. На ленте ЭКГ у всех детей регистрировались высоковольтажные комплексы QRS, а по данным ХМ-ЭКГ — редкая суправентрику-лярная экстрасистолия у 1 пациента. По данным ЭхоКГ определена умеренная ГМ ЛЖ у всех детей (межжелудочковая перегородка 12,0-16,5 мм; Z-score 2,9-8,4), а в 1 случае — и ГМ правого желудочка (6,3 мм). Молеку-лярно-генетическое исследование выявило у всех детей увеличенное число копий GAA-повтора в 2 хромосомах, локализованного в гене FXN. Семейный анамнез в этой группе пациентов также не был отягощён.
Обсуждение
ГКМП является самым распространённым наследственным заболеванием сердца у взрослых — от 1 : 350 до 1 : 500 и чаще всего связана с мутациями в генах, кодирующих саркомерные белки [10]. Опыт данного исследования, проведённого в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, показывает, что довольно часто ГКМП у детей обусловлена наследственными формами метаболических, нервно-мышечных заболеваний, среди которых наиболее распространены RAS-патии и болезни нарушения обмена гликогена [12-14]. В клинической практике педиатры и детские кардиологи всё чаще сталкиваются с ГМ, выявленной либо внутриутробно, либо в первые месяцы жизни. Важно обратить на это внимание, т.к. этот симптом поможет установить правильный диагноз, своевременно начать лечение и зачастую спасти жизнь ребёнку.
Дифференциальная диагностика ГМ у детей обязательна и может быть проведена на основании клинических маркеров — «красных флажков» и изучении родословной для выявления модели наследования. Так, можно выделить некоторые общие признаки, определяющие группу, к которой относится заболевание. Клиническая картина инфильтративных заболеваний сердца отличается разнообразием — выраженная ГМ, уменьшенный объём желудочков и возникающая динамическая обструкция оттока из ЛЖ могут приводить к внешнему
сходству с саркомерной ГКМП в дебюте большинства инфильтративных заболеваний с поражением сердца. Зачастую для этой разнородной группы заболеваний характерна диастолическая дисфункция с последующим быстро прогрессирующим развитием систолической дисфункции. Снижение систолической функции у пациентов с ГКМП может быть также следствием исхода заболевания или маркером ряда фенокопий ГКМП, например, из группы митохондриальных болезней, нарушения обмена гликогена и др. [1, 11, 15].
Рассмотрим дифференциально диагностические характеристики заболеваний, диагностированных в рамках данного исследования. Необструктивная ГМ желудочков в сочетании с дилатацией или без неё и снижением систолической функции, клиническими симптомами застойной сердечной недостаточности, мышечной гипотонией и повышением внутриклеточных ферментов по данным биохимического анализа крови у детей 1-го года жизни будет характерна для болезни Помпе [16]. Экстракардиальными отличительными симптомами будут макроглоссия, быстрый регресс моторных навыков, мышечная гипотония и дыхательная недостаточность, не объяснимая только сердечной недостаточностью. В основе развития болезни Помпе лежит дефицит или снижение активности кислой а-глюкозидазы, который приводит к патологическому накоплению гликогена. Выделяют две формы заболевания — инфантильную и взрослую. При инфантильной форме поражение сердца проявляется выраженной ГМ обоих желудочков с развитием рефрактерной к медикаментозной терапии застойной сердечной недостаточности на 1-м году жизни. При взрослой форме заболевания ГМ выражена минимально или отсутствует, другие особенности представлены ди-латацией восходящего отдела аорты или артериальной гипертензией вследствие потери эластичности аорты.
У детей старше года и подростков более частой причиной ГМ являются мутации в саркомерных генах, но и в этой возрастной группе примерно у 30% пациентов причинами ГКМП служат болезни нарушения обмена гликогена (болезнь Данона, синдром PRKAG2, болезнь Кори-Форбса), лизосомные болезни накопления (болезнь Фабри), нейродегенеративные заболевания (атаксия Фридрейха) [12, 14, 17, 18].
Поражение сердечно-сосудистой системы у пациентов с атаксией Фридрейха встречается в 85% случаев, обычно в виде концентрической ГМ, иногда заболевание может прогрессировать до дилатации и дисфункции ЛЖ, что приводит к сердечной недостаточности и неблагоприятному исходу [17]. Атаксия Фридрейха является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, развивающимся вследствие мутаций в гене FXN, кодирующем белок фратаксин, и характеризуется мозжечковой атаксией, дизартрией, арефлексией и мышечной слабостью. Фратаксин локализуется в матриксе митохондрий и активирует сборку митохондриальных железосерных белковых кластеров и участвует в синтезе гемсодержа-щих белков, которые играют важную роль в метаболизме кислорода и транспорте электронов [17, 18].
При болезни Кори-Форбса клиническая симптоматика варьирует от почти полного отсутствия симптомов до застойной сердечной недостаточности. Болезнь Кори-Форбса представляет собой редкое, аутосомно-ре-
ORIGINAL ARTICLE
цессивное заболевание, вызываемое дефицитом ами-ло-1,6-глюкозидазы и 4а-глюканотрансферазы. Дефект фермента приводит к накоплению гликогена аномальной структуры в печени и/или мышцах [19]. Выделяют две формы: болезнь накопления гликогена типа IIIa, характеризующаяся поражением печени, сердечной и скелетной мускулатуры, и болезнь накопления гликогена типа IIIb, при которой изменения затрагивают только печень. При первой форме поражение сердца встречается начиная с первого десятилетия жизни и проявляется ГМ ЛЖ. Важная роль отводится коррекции рациона питания.
КМП при болезни Данона проявляется выраженной концентрической ГМ ЛЖ с развитием дилатации и терминальной сердечной недостаточности в исходе заболевания [20]. Характерными ЭКГ-признаками являются синдром/феномен преждевременного возбуждения желудочков и нарушения проводящей системы сердца. Болезнь Данона является редким наследственным заболеванием, развивающимся вследствие мутации гена, кодирующего лизосомассоциированный мембранный протеин 2-го типа (LAMP2) с Х-сцепленным аутосомно-до-минантным типом наследования. Нарушение функции фермента приводит к накоплению аутофагического материала и гликогена в кардиомиоцитах и, как следствие, к дезорганизации кардиомиоцитов и ГМ желудочков [20]. Самые ранние клинические проявления болезни Данона возникают в первые 12 лет жизни с симптомами патологии скелетных мышц и головного мозга, повышением активности печёночных ферментов и признаками заболевания сердца на ЭКГ и ЭхоКГ.
ГМ в структуре синдрома PRKAG2 имеет концентрический характер с прогрессирующим увеличением её выраженности и формированием дилатации и дисфункции ЛЖ на поздних стадиях заболевания [21, 22]. Примерно у 50% пациентов наблюдаются прогрессирующие нарушения проводящей системы, такие как атриовентрикулярная блокада, выраженная синусовая брадикардия и синоатриальная блокада, у трети пациентов развиваются суправентрикулярные тахиаритмии [23, 24]. Возможно и бессимптомное течение заболевания. Заболевание носит аутосомно-доминантный тип наследования и развивается вследствие мутаций в гене, кодирующим у2-регуляторную субъединицу 5'адено-зинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМФК) [21, 25]. Изменения активности фермента приводят к нарушению захвата глюкозы и жирных кислот миоцитами и отложению внутриклеточного гликогена и амилопек-тина в клетках. В период кардиогенеза АМФК участвует в формировании фиброзного кольца атриовентрикуляр-ных клапанов, что способствует нарушению нормальной атриовентрикулярной проводимости.
До недавнего времени этиологическое лечение описанных заболеваний ограничивалось традиционным лечением сердечной недостаточности и профилактикой осложнений (от внезапной сердечной смерти на фоне не отвечающих на терапию аритмий), а также применением ферментозаместительной терапии при болезни Помпе. Однако 2020-е гг. по праву можно назвать эрой персонализированной терапии. Так, получены положительные результаты клинического исследования по применению омавелоксолона у пациентов с атаксией Фри-дрейха [26]. Безопасность и эффективность препарата
оценивали в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования (MOXIe, NCT02255435). Лечение омавелоксо-лоном показало восстановление функций митохондрий в фибробластах и в нейронах и улучшение неврологической симптоматики через 48 нед его применения. Однако в исследование были включены пациенты с промежуточной стадией заболевания, т.е. без симптомов сердечной недостаточности, способные выполнять тесты с физической нагрузкой и находящиеся на амбулаторном наблюдении. В целом результаты исследования показали хорошую переносимость омавелоксолона и указывают на его стойкое влияние на течение заболевания. В 2022 г. на ежегодном научном собрании Американского общества сердечной недостаточности были представлены положительные результаты I фазы клинического исследования RP-A501 при болезни Данона [27-29]. Все пациенты показали хорошую переносимость, выраженную экспрессию белка LAMP2B, уменьшение ГМ ЛЖ, снижение биохимических маркеров (в том числе NT-proBNP и тропонина), улучшение результатов биопсии миокарда и функционального класса сердечной недостаточности (от II до I) в течение 6-36 мес.
Заключение
При обследовании детей с подозрением на ГКМП необходимо помнить о высокой распространённости фенокопий заболевания и включать в рутинную диагностику проведение ЭКГ и анализ биомаркеров (печёночных и мышечных ферментов, лактата и аммиака). Инфильтративные заболевания сердца относительно редки, их клиническая картина вариабельна, что делает молекулярно-генетические методы диагностики решающими в постановке диагноза. Особое значение все эти исследования имеют для детей первых 12 лет жизни, т.к. именно КМП и аритмии являются основной причиной неблагоприятных исходов. Своевременная диагностика генеза ГКМП поможет назначить правильное лечение, что улучшает прогноз КМП и основного заболевания в целом.
Литература (п.п. 1-7; 9-17; 19-29 см. References)
8. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирова-ния (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3-23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23 https://elibrary.ru/jzljue 18. Фомичева Е.И., Мясников Р.П., Селивёрстов Ю.А., Иллари-ошкин С.Н., Дадали Е.Л., Драпкина О.М. Кардиомиопатия болезни Фридрейха. Современные методы диагностики. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2021; 17(1): 105-10. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2021-01-05 https:// elibrary.ru
References
1. Lipshultz S.E., Law Y.M., Asante-Korang A., Austin E.D., Dipchand A.I., Everitt M.D., et al. Cardiomyopathy in children: Classification and diagnosis: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2019; 140(1): 9-68. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000682
158
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
2. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G., Antzelevitch C., Corrado D., Arnett D., et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies. Circulation. 2006; 113(14): 1807-16. https:// doi.org/10.1161/circulationaha.106.174287
3. Ommen S.R., Mital S., Burke M.A., Day S.M., Deswal A., Elliott P., et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2020; 142(25): e558-631. https://doi.org/10.1161/ CIR.0000000000000937
4. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., Borggrefe M., Cecchi F., Charron P., et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: The task force for the diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2014; 35(39): 2733-79. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu284
5. Marston N.A., Han L., Olivotto I., Day S.M., Ashley E.A., Michels M., et al. Clinical characteristics and outcomes in childhood-onset hypertrophic cardiomyopathy. Eur. Heart J. 2021; 42(20): 1988-96. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab148
6. Henson J., Tischler G., Ning Z. Next-generation sequencing and large genome assemblies. Pharmacogenomics. 2012; 13(8): 90115. https://doi.org/10.2217/pgs.12.72
7. Ulintz P.J., Wu W., Gates C.M. Bioinformatics analysis of whole exome sequencing data. Methods Mol. Biol. 2019; 1881: 277-318. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8876-1
8. Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prokhorchuk E.B., Konovalov F.A., Maslennikov A.B., Stepanov V.A., et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2). Meditsinskaya genetika. 2019; 18(2): 3-23. https://doi. org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23 https://www.elibrary.ru/ jzljue (in Russian)
9. Human Gene Mutation Database (HGMD). Available at: http:// www.hgmd.cf.ac.uk
10. McKenna W.J., Judge D.P. Epidemiology of the inherited cardiomyopathies. Nat. Rev. Cardiol. 2021; 18(1): 22-36. https://doi. org/10.1038/s41569-020-0428-2
11. Limongelli G., Masarone D., Verrengia M., Gravino R., Salerno G., Castelletti S., et al. Diagnostic clues for the diagnosis of nonsarco-meric hypertrophic cardiomyopathy (Phenocopies): Amyloidosis, Fabry disease, and mitochondrial disease. J. Cardiovasc. Echogr. 2018; 28(2): 120-3. https://doi.org/10.4103/jcecho.jcecho_2_18
12. Wright C.F., Campbell P., Eberhardt R.Y., Aitken S., Perrett D., Brent S., et al. Genomic diagnosis of rare pediatric disease in the United Kingdom and Ireland. N. Engl. J. Med. 2023; 388(17): 1559-71. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2209046
13. Nguyen M.B., Mital S., Mertens L., Jeewa A., Friedberg M.K., Aguet J., et al. Pediatric hypertrophic cardiomyopathy: exploring the genotype-phenotype association. J. Am. Heart Assoc. 2022; 11(5): e024220. https://doi.org/10.1161/JAHA.121.024220
14. Lipshultz S.E., Law Y.M., Asante-Korang A., Austin E.D., Dip-chand A.I., Everitt M.D., et al. Cardiomyopathy in children: classification and diagnosis: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2019; 140(1): e9-68. https://doi. org/10.1161/cir.0000000000000682
15. Sankaranarayanan R., Fleming E.J., Garratt C.J. Mimics of hyper-trophic cardiomyopathy - diagnostic clues to aid early identification of phenocopies. Arrhythm. Electrophysiol. Rev. 2013; 2(1): 36-40. https://doi.org/10.15420/aer.2013.2.1.36
16. Fatehi F., Ashrafi M.R., Babaee M. Recommendations for infantile-onset and late-onset Pompe disease: an Iranian consensus. Front. Neurol. 2021; 12: 739931. https://doi.org/10.3389/ fneur.2021.739931
17. Norrish G., Rance T., Montanes E., Field E., Brown E., Bhole V., et al. Friedreich's ataxia-associated childhood hypertrophic
cardiomyopathy: a national cohort study. Arch. Dis. Child. 2022; 107(5): 450-5. https://doi.org/10.1136/archdischild-2021-322455
18. Fomicheva E.I., Myasnikov R.P., Seliverstov Yu.A., Illarioshkin S.N., Dadali E.L., Drapkina O.M. Cardiomyopathy of Friedreich's disease. Modern methods of diagnostic. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2021; 17(1): 105-10. https://doi. org/10.20996/1819-6446-2021-01-05 https://www.elibrary.ru/ xharxc (in Russian)
19. Sentner C.P., Hoogeveen I.J., Weinstein D.A., Santer R., Murphy E., McKiernan P.J., et al. Glycogen storage disease type III: diagnosis, genotype, management, clinical course and outcome. J. Inherit. Metab. Dis. 2016; 39(5): 697-704. https://doi.org/10.1007/s10545-016-9932-2
20. Lotan D., Salazar-Mendiguchia J., Mogensen J., Rathore F., Anastasakis A., Kaski J., et al. Clinical profile of cardiac involvement in Danon disease: A Multicenter European Registry. Circ. Genom. Precis. Med. 2020; 13(6): e003117. https://doi. org/10.1161/CIRCGEN.120.003117
21. Porto A., Brun F., Severini G., Losurdo P., Fabris E., Taylor M., et al. Clinical spectrum of PRKAG2 syndrome. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2016; 9(1): e003121. https://doi.org/10.1161/ circep.115.003121
22. Hu D., Hu D., Liu L., Barr D., Liu Y., Balderrabano-Saucedo N., et al. Identification, clinical manifestation and structural mechanisms of mutations in AMPK associated cardiac glycogen storage disease. EBioMedicine. 2020; 54: 102723. https://doi.org/10.1016/j. ebiom.2020.102723
23. Lopez-Sainz A., Dominguez F., Lopes L.R. European Genetic Cardiomyopathies Initiative Investigators. Clinical features and natural history of PRKAG2 variant cardiac glycogenosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2020; 76(2): 186-97. https://doi.org/10.1016/j. jacc.2020.05.029
24. Wolf C.M., Arad M., Ahmad F., Sanbe A., Bernstein S.A., Toka O., et al. Reversibility of PRKAG2 glycogen-storage cardiomyopathy and electrophysiological manifestations. Circulation. 2008; 117(2): 144-54. https://doi.org/10.1161/circulationaha.107.726752
25. Murphy R.T., Mogensen J., McGarry K., Bahl A., Evans A., Osman E., et al. Adenosine monophosphate-activated protein kinase disease mimicks hypertrophic cardiomyopathy and Wolff-Parkinson-White syndrome: Natural history. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45(6): 922-30. https://doi.org/10.1016/jjacc.2004.11.053
26. Lynch D.R., Chin M.P., Boesch S., Delatycki M.B., Giunti P., Goldsberry A., et al. Efficacy of omaveloxolone in Friedreich's ataxia: Delayed-start analysis of the MOXIe extension. Mov. Disord. 2023; 38(2): 313-20. https://doi.org/10.1002/mds.29286
27. ClinicalTrials.gov. A clinical study evaluating a recombinant adeno-associated virus serotype 9 (rAAV9) capsid containing the human lysosome-associated membrane protein 2 isoform B (LAMP2B) transgene (RP-A501; AAV9.LAMP2B) in male patients with DD. Available at: https://beta.clinicaltrials.gov/study/NCT03882437
28. Reichart D., Newby G.A., Wakimoto H., Lun M., Gorham J.M., Curran J.J., et al. Efficient in vivo genome editing prevents hypertrophic cardiomyopathy in mice. Nat. Med. 2023; 29(2): 41221. https://doi.org/10.1038/s41591-022-02190-7
29. Sheridan C. Genetic medicines aim straight for the heart. Nat. Biotechnol. 2023; 41(4): 435-7. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01745-4
Сведения об авторах:
Басаргина Елена Николаевна, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр., зав. кардиологическим отд-нием ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, проф. каф. педиатрии и детской ревматологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), [email protected]
