CC BY
25
АРТЕРИАЛЬНАЯ
ГИПЕРТЕНЗИЯ I
ПРОГРАМА ПРОФ1ЛАКТИКИ АГ В УКРА1Н1
ПРОГРАММА ПРОФИЛАКТИКИ АГ В УКРАИНЕ
МЕЛЛ1НА 1.М., ГУТМАНЛ.Б., ТУТЧЕНКО Л.1., ГУДИМЕНКО А.А. ДУ «1нститутneAiöTpii, акушерства i пнеколоп!АМН Украни»
ППЕРТОЫЧНА ХВОРОБА У ВАПТНИХ: УДОСКОНАЛЕННЯ СИСТЕМИ ОРГАЫЗАЦМНИХ i ЛкУВАЛЬНО-ПРОФiЛАКТИЧНИХ ЗАХОДiВ
Артерiальна гiпертензiя (АГ) у вагiтних лиша-еться однieю з основних причин материнсько! i дитячо! перинатально! захворюваносй й смерт-ностi як у високорозвинених кранах, так i в кра!-нах, що розвиваються [1—9].
Одним iз станiв, що супроводжуються АГ пщ час вагiтностi, е гiпертонiчна хвороба (ГХ), або первинна АГ. Це захворювання досить поширене серед жiнок дiтородного вiку [10]. При виношу-ваннi вагiтностi на фош ГХ часто виникають тай ускладнення, як поеднана прееклампс1я (ПЕ), не-виношування вагiтностi, передчасне вщшарування нормально розташовано! плаценти, дистрес, за-тримка розвитку плода та його загибель. Поеднана ПЕ е одним iз характерних i дуже тяжких усклад-нень у вагiтних з ГХ. Дуже часто вона розвиваеться рано, мае тяжкий перебщ погано пщдаеться лшу-ванню i може бути причиною порушень мозкового кровообйу, крововиливiв у дiлянцi очного дна, го-стро! та хрошчно! нирково! недостатностi, набряку легень у матерь Саме за тяжко! ПЕ, що виникла рано, спостертаються здеб1льшого передчасш пологи, передчасне вщшарування нормально розташовано! плаценти, тяжи порушення стану плода i новонародженого [4, 5, 8, 9, 11—14].
Метою роботи було удосконалити систему ор-гашзацшних i лiкувально-профiлактичних захо-дiв у ж1нок з гiпертонiчною хворобою для покра-щення закiнчення ваптносп для матерi й дитини.
Завдання дослiдження:
1. Встановити частоту i структуру АГ у вагiтних жшок.
2. Визначити клiнiчнi фактори, що сприяють виникненню поеднано! ПЕ та порушень стану новонародженого у ж1нок з ГХ.
3. З'ясувати роль порушень центрально! гемо-динамжи у розвитку поеднано'! ПЕ та порушень стану плода у ще! категорГ! хворих.
4. Розробити поетапну систему надання ме-дично! допомоги вагiтним з ГХ.
5. Удосконалити лтувально-профшактичт заходи для жшок з ГХ шд час ваптносй.
Дослiдження виконано в межах «Програми профiлактики i лiкування артерГально! гшертензГ! в Укра!ш».
Частота i структура apTepiaAbHoi ппертензп у вагiтних
Для визначення частоти та структури гшер-тензивних pозладiв у вагiтних проведено кшт-ко-статистичний аналiз 1766 iндивiдуальних карт вагГтних, якi знаходилися на облiку в жшочих консультацiях Шeвчeнкiвського району в м. Ки-eвi i у яких ваптшсть закiнчилася у 2005 рощ (су-цiльна вибipка).
Кpитepiями визначення хронГчно! АГ, тобто АГ, iснуючоi до вагiтностi, були тай (один або бГльше):
— шдвищення аpтepiального тиску (АТ) сис-толiчного (САТ) до 140 мм рт.ст. або вище та/або дiастолiчного (ДАТ) до 90 мм рт.ст. або вище в I половин ваптносп (двiчi або бiльшe);
— вказiвки на пiдвищeння АТ до 140/90 мм рт.ст. i вище до ваптносп за даними анамнезу;
— наявнють ГХ або нейроциркуляторно! ас-тенГ! (НЦА) за гiпepтeнзивним типом за даними виписки з амбулаторно! карти.
КритерГем встановлення ПЕ було тдвищення ДАТ до 90 мм рт.ст. i вище вперше в II половиш ваптносй (в поеднанш з проте!нурГею > 0,3 г/л чи без не! та/або значними набряками), наявнють дГагнозу ПЕ за даними виписки з пологового бу-динку.
Поеднану ПЕ встановлювали при появГ у хворо! на ГХ проте!нурГ! (> 0,3 г/л) та/або бГльш зна-чного пГдвищення АТ чи виражених набряйв; дГагнозу наявносй поеднано! ПЕ за даними ви-писки з пологового будинку.
Встановлено, що частота АГ у ваптних великого мГста становить 6,7 %. У 3,5 % жшок мае мю-це АГ, що передуе ваптносп, або хрошчна АГ; у 3,2 % жшок — АГ, зумовлена ваптшстю (ПЕ рГз-но! тяжкосй). У переважно! бГльшостГ вагГтних з хронГчною АГ спостерГгаеться первинна АГ, або
ГХ, не ускладнена
Поеднана прееклампсiею
прееклампсiя
/ 25,0 27,9 ^^^Н
\ 47,1 7
Прееклампсiя
Рисунок 1. Структура гпертензивних розлад1в у ваптних, %
ГХ (вторинну АГ, за даними шдивщуальних карт ваптних, в жодному випадку виявлено не було). Здебшьшого у жшок з ГХ в популяцп визначаеть-ся захворювання I стади, 1-го ступеня. Поеднана ПЕ обтяжуе перебiг вагiтностi у 47,3 % жшок з ГХ. Усього випадки ПЕ вiдмiчаються у 4,8 % ваптних.
У структурi гшертензивних розладiв у вагiтних дещо превалюе АГ, що передуе ваптносп, i зо-крема ГХ. К питома вага становить 52,9 %. Частка АГ, зумовлено! вагiтнiстю (ПЕ), дорiвнюе 47,1 %. ГХ, не ускладнена ПЕ, становить 27,9 %, поеднана ПЕ — 25,0 %. ПЕ в цшому становить 72,1 % (рис. 1).
Результати проведеного дослщження свщчать про поширешсть серед ваптних ГХ. Навиъ при тому, що в переважно! бiльшостi вагiтних iз ГХ мають мiсце початковi прояви захворювання, по-еднана ПЕ — ускладнення вельми загрозливе для матерi й дитини — зустрiчаеться майже у полови-ни цих хворих. На частку поеднано! ПЕ припадае одна третина всiх випадкiв ПЕ у ваптних. Зни-ження числа випадкiв цього ускладнення, особливо ранн1х i тяжких його форм, не тшьки допо-може покращити закiнчення ваптносй у хворих на ГХ, але й буде сприяти збереженню здоров'я матерi й дитини в популяцп в цшому.
Клiнiчнi стани, що сприяють виникненню прееклампсií та порушень стану новонародженого у жiнок з ппертошчною хворобою
Для визначення ролi тяжкостi проявiв захворювання (стадп i ступеня ГХ) у виникненш ПЕ, а також порушень стану дитини проаналiзовано перебiг вагiтностi та стан новонародженого у 210 хворих, яй народжували в акушерських кшшках
1ПАГ в попереднi роки. У 96 з них була I стадiя захворювання, у 111 — II стадiя i у 3 — III стадiя. ГХ 1-го ступеня спостерпалась у 92 жшок, 2-го ступеня — у 71, 3-го ступеня — у 47.
Поеднана ПЕ ускладнила перебп ваптносй у 145 (69,0 %) спостережуваних жшок. У 71 (33,8 %) ваптно! було дiагностовано ПЕ середньо! тяжко-стi; у бiльшостi випадыв це ускладнення розви-валося в III триместрi вагiтностi. У 74 (35,2 %) хворих була тяжка поеднана ПЕ. У 37 (17,6 %) жшок вона виникла до 28-го тижня ваптносп, у 17 (8,1 %) — на 29-32-му тижш, в 11 (5,2 %) — на 33-36-му тижш, у 9 (4,3 %) — на 37-40-му тижш.
137 (65,2 %) дггей цих жшок народилися здо-ровими або з незначними порушеннями стану (асфжс1я 1-го ступеня, незршсть, гiпотрофiя 1-го ступеня та шше); найближчим часом стан !х по-кращився або нормалiзувався i !х було виписано додому (I група).
У 19 (9,1 %) новонароджених спостерпалися значнi порушення стану (глибока недоношешсть, тяжка асфiксiя, виражена гiпотрофiя, синдром дихальних розладiв, порушення мозкового кро-вообiгу i гемолiквородинамiки); вони потребува-ли спостереження i лiкування в умовах вщдшення реанiмацГi й штенсивно! терапи (ВРIТ) новонароджених, а попм в умовах спецiалiзованих дитячих стацiонарiв (II група).
54 (25,7 %) дитини загинуло: 40 (19,0 %) — антенатально; 2 (1,0 %) — штранатально; 12 (5,7 %) — у ранньому постнатальному перiодi (III група).
Для встановлення значення надлишково! маси тша й ожиршня у розвитку ПЕ i порушень стану дитини проаналiзовано додатково 153 випадки вагiтностi у хворих на ГХ. Захворювання 1-го ступеня мало мюце у 107 (69,9 %) жшок, 2-го i 3-го ступеня — у 46 (30,1 %).
Масу тша у ваптних ощнювали за величиною шдексу маси тша (!МТ), враховуючи величину маси тша незадовго до настання вагiтностi та/або в ранш 11 термiни (до 12 тижшв вагiтностi).
IМТ визначали за формулою:
маса тиа (кг)
1МТ ---
зр(ст (м)2
При показнику !МТ вiд 18,5 до 24,9 кг/м2 масу тiла характеризували як нормальну; при !МТ 25,0-29,9 кг/м2 — як надлишкову; при !МТ > 30,0 кг/м2 — як ожиршня.
Встановлено, що несприятливий перебп вапт-носй в ж1нок з ГХ залежить вiд тяжкостi проявiв захворювання i перш за все його ступеня, що ви-значаеться рiвнем пщвищення АТ (рис. 2).
% 97,8
100т ^
80 60 40 20 0
71,4
61,4 ¿ц
-71
57,1
30,0
=71
6,6
3-й ступiнь 2-й ступiнь 1-й ступiнь
АТ > 180/110 мм АТ = 160-179/ АТ = 140-159/
рт.ст. 100-109 мм 90-99 мм
рт.ст. рт.ст.
□ Усього ПЕ □ Тяжка ПЕ до 33-го тижня
Рисунок 2. Частота розвитку прееклампсП в жнок з ппертон1чною хворобою з урахуванням ступеня захворювання, %
□ Нормальна маса тша ■ Надлишкова маса тша й ожиршня
ГХ 1-го ст.
43,75 25,91
%
80 70 60 50 40 30 20 10 0
Усього випадмв
11,25
0И .
Тяжка до 32 тижн.
ГХ 2-го i 3-го ст.
66,7
60,7
21,4
Ш 'г!
Усього Тяжка випадкiв до 32 тижн.
При ГХ 3-го ступеня поеднана ПЕ розвиваеть-ся майже в ус1х вагГтних. Найб1льш загрозлива !"! форма — ПЕ тяжка, що виникае до 33 тижшв ва-гГтностГ, спостерГгаеться у 61,4 % хворих.
При ГХ 2-го ступеня г ПЕ, г тяжка рання ПЕ розвиваються також дуже часто, але дещо рщше, н1ж при захворюваннГ 3-го ступеня.
При ГХ 1-го ступеня поеднана ПЕ, Г особливо ПЕ тяжка, до 33-го тижня ваптносй виникають у меншому числГ випадкГв, н1ж при ГХ 2-го Г 3-го ступеня, але в декГлька разГв частГше, н1ж у жГнок з вихГдним нормальним АТ.
НашГ дослГдження показали, що бГльше н1ж двГ третини вагГтних з ГХ мають надлишкову масу т1ла або ожиршня. Якщо в популяцГ! у вагГтних без хрошчно! АГ надлишкова маса тГла й ожиршня зустрГчаються у 13 % жГнок, то у вагГтних Гз ГХ цей показник становить 70,6 %, що в 5,4 раза бГльше.
Визначено, що у жГнок з ГХ 1-го ступеня в по-еднанш з надлишковою масою тГла та ожирГнням спостерГгаеться тенденцГя до бГльш частого при-еднання ПЕ. Тяжка поеднана ПЕ, що розвиваеть-ся дуже рано (до 33 тижшв ваптносп), виникае ютотно часйше.
У хворих на ГХ 2-го Г 3-го ступеня достовГр-но! рГзницГ в числГ випадкГв поеднано'! ПЕ, в тому числГ ПЕ тяжко! ранньо!, залежно вГд маси тГла не спостерГгаеться (рис. 3).
АналГз закГнчення вагГтностей для новонаро-джених матерГв з ГХ залежно вГд тяжкосй проявГв захворювання також виявив чГткий взаемозв'язок стану дГтей Гз ступенем АГ у жшки (табл. 1).
НайбГльш часто негативне закГнчення ваптносп для новонароджених спостерГгаеться у хворих Гз 3-м ступенем ГХ. БГльше н1ж половина з
Рисунок 3. Частота поеднано/ прееклампсП у ваптних з ппертошчною хворобою залежно в 'щ маси тла, °%
них втрачае дитину, Г тГльки у третини народжу-ються дГти здоровГ або з незначними порушення-ми стану. У жшок з ГХ 2-го ступеня Г, особливо, 1-го ступеня закГнчення ваптносй для новонароджених краще, але також не може вважатися за-довГльним.
У хворих на ГХ 1-го ступеня на стан новона-роджених негативно впливае надлишкова маса тГла й ожиршня в матерь У повних жшок частота випадкГв утрати дитини становила 12,5 %; тяжких порушень стану новонародженого — 11,25 %. У жГнок з нормальною масою тша таких випадкГв не спостерГгалося.
При ГХ 2-го Г 3-го ступеня залежносй стану новонароджених вГд маси тГла матерГ не вГцмь чено.
НашГ спостереження свГдчать про те, що най-бГльшою мГрою на стан новонароджених у жГнок з ГХ впливае виникнення поеднано! ПЕ, особливо тяжких Г раннГх !! форм (рис. 4).
При розвитку тяжко! поеднано! ПЕ до 28 тижшв ваптносй й сьогодш спостерГгаеться втрата майже всГх дГтей. При тяжкш ПЕ, що виникла на 29-32-му тижнГ вагГтностГ, втрата дГтей вГдбуваеться в 41,2 % випадкГв; у 35,3 % дГтей е тяжкГ порушення стану здоров'я, що вимагають тривалого лГкування у ВР1Т, а по-тГм у спещалГзованих стацГонарах. При при-
Таблиця 1. Частота рiзних сташв новонароджених матер'в ¡з ппертон1чною хворобою з урахуванням ступеня захворювання, %
Стушнь АГ Група новонароджених
1 11 III
1-й 82,6* 8,7 8,7*
2-й 63,4** 8,4 28,2**
3-й 34 1*** 10,6 55,3***
Примтки: достов1рн1сть р1зниц1 (р < 0,05): * — щодо показниюв у ж1нок з ГХ 1-го i 2-го ступеня; ** — 2-го 13-го ступеня; *** — 1-го i 3-го ступеня.
Прееклампс1я: Тяжка до 28-го тижня Тяжка на 2932-му тижш Тяжка на 3336-му тижн1 СередньоТ тяжкост1 Вщсутня
9,0
8,5
9,2
4,2 1,5
20
40
60
80
100
| Група новонароджених: □ I □ II
■ III
Рисунок 4. Частота р1зних стан1в новонароджених матер'в ¡з г1пертон1чною хворобою з урахуванням тяжкост й часу приеднання прееклампсп, %
еднанш ПЕ у тяжкш формi в бшьш шзнш термш вагiтностi, при ПЕ середньо1 тяжко-стi стан дiтей кращий, хоча частота випадкiв втрати дней i тяжких перинатальних пору-шень висока.
Таким чином, такi просй клiнiчнi характеристики в жшок з ГХ, як ступiнь захворювання та 1МТ, дають можливiсть ощнювати в них ризик негативного закшчення вагiтностi як для матерi, так i для дитини.
При ГХ 3-го ступеня ризик приеднання ПЕ, в тому чи^ раннiх i тяжких 11 форм, що е загрозли-вим не тiльки для здоров'я, але й для життя жш-ки, дуже високий. Iмовiрнiсть втрати дитини або тяжкого порушення 11 стану при такiй тяжкосй хвороби також дуже високий.
Враховуючи це, виношування вагiтностi у жшок з ГХ 3-го ступеня слщ вважати протипо-казаним. При таких проявах захворювання до ваптносй слщ проводити контрацепцiю, а при на-станнi вагiтностi — рекомендувати 11 переривання в раннiх термiнах. При вiдмовi хворо! вiд переривання ваптносп потрiбне постiйне ретельне спо-стереження i надання лiкувально-профiлактичноl допомоги за умов висококвашфжованого спеша-лiзованого медичного закладу.
При ГХ 2-го ступеня ризик негативного закшчення ваптносй для матерi й дитини високий. Виношування ваптносй допустиме за умов постшного ретельного спостереження у висококвалiфiкованiй спецiалiзованiй медичнiй установи
При ГХ 1-го ступеня ризик несприятливого закiнчення вагiтностi i для матер^ i для дитини пщвищений. Рекомендуеться спостереження у спецiалiзованому медичному закладь При наяв-ностi в жшки надлишково1 маси тiла або ожирш-ня ймовiрнiсть негативного закшчення ваптносй збiльшуеться. Потрiбне постiйне ретельне спостереження у висококвашфжованш спецiалiзова-нiй медичнiй установi.
Роль порушень центрально! гемодинамiки у розвитку поеднаноТ прееклампсií та порушень стану плода у жiнок з гiпертонiчною хворобою
Для визначення ролi змiн центральное' гемо-динамiки у вагiтних з ГХ у виникненш найбiльш частого i небезпечного ускладнення — поеднано1 ПЕ обстеженi в другiй половиш вагiтностi ж1нки були умовно роздтеш на 4 групи. До першо1 (1) було включено хворих, у яких на момент обсте-ження i протягом найближчого часу (не менше 4 тижнiв) поеднано1 ПЕ не було. Другу (2) групу склали ж1нки з тяжкою поеднаною ПЕ. Третю (3) — ваптш, у яких на момент обстеження кш-нiчних ознак гестозу не було, але вони розви-нулися незабаром (через 1—4 тижш). Видтено також групу ваптних, до яко1 увiйшли хворi з ПЕ середньо1 тяжкостi.
Вивчення стану центрального кровообпу проводили за допомогою методу тетраполярно1 рео-графп. У динамiцi ваптносй визначали такi по-казники: середньодинамiчний артерiальний тиск (АТсд), ударний об'ем кровi (УО), хвилинний об'ем (ХО), загальний периферичний судинний опiр (ЗПО).
Виявлено, що у ж1нок з ГХ без прееклампсп ХО такий самий, як i у здорових ваптних, а ЗПО пщвищений.
При поеднанш ПЕ середньо1 тяжкостi змши показник1в центрального кровообiгу рiзнi i зде-бiльшого незначнi. Частiше спостерпаються нор-мальний ХО i пщвищений ЗПО; рщше — помiрно збшьшений ХО i нормальний ЗПО або знижений ХО i пiдвищений ЗПО.
У жшок iз ГХ i тяжкою поеднаною ПЕ змь ни центральное' гемодинамiки значно вираженi (табл. 2). Порiвняно з хворими без гестозу у жь нок з тяжкою ПЕ у строках ваптносй вщ 20 до 36 тижшв вiдмiчаеться значне зменшення УО i ХО (р < 0,001) та рiзке збiльшення ЗПО (р < 0,001), що призводить до вираженого пщвищення АТ. При розвитку тяжких симптомiв гестозу в 37—40 тижшв ваптносй мае мiсце збiльшення ЗПО (р < 0,05), тодi як ХО лишаеться достатньо ви-соким.
Як показали нашi дослiдження, змiни цен-трально'1 гемодинамiки, що характернi для жшок з тяжкою поеднаною ПЕ, вдаеться виявити у ба-гатьох хворих ще до появи клшчних ознак гестозу (табл. 2). У бтьшосп ж1нок, у яких на момент обстеження ПЕ ще не було, але вона розвинулася незабаром (група 3), також були набагато знижеш УО i ХО, суттево пщвищений ЗПО.
41,2
45,5
45,5
87,3
89,3
0
Таблиця 2. Показники центральноi гемодинамки у ваптних з урахуванням приеднання прееклампсИ
Ваг1тн1сть, тижд. Група хворих УО, мл ХО, л/хв ЗПО, дин^с^см-5 АТсд, мм рт.ст.
20-27 1-ша 2-га 3-тя 90,80 ± 6,21 42,50 ± 6,42* 41,60 ± 5,33* 7,50 ± 0,58 3,10 ± 0,44* 3,10 ± 0,43* 1117,0 ± 68,2 3324,0 ± 458,9* 1950,0 ± 363,2*, # 104,70 ± 2,44 128,80 ± 2,87* 99,80 ± 3,64#
28-32 1-ша 2-га 3-тя 71,30 ± 5,14 44,60 ± 4,75* 31,60 ± 6,78* 6,70 ± 0,39 3,20 ± 0,32* 2,90 ± 0,42* 1192,0 ± 89,9 3155,0 ± 333,2* 3539,0 ± 937,7* 99,80 ± 3,64 126,20 ± 3,39* 128,30 ± 8,75*
33-36 1-ша 2-га 3-тя 66,40 ± 5,56 42,20 ± 3,78* 34,50 ± 4,37* 5,90 ± 0,49 3,40 ± 0,30* 2,80 ± 0,53* 1367,0 ± 205,7 3026,0 ± 322,8* 3111,0 ± 678,7* 100,80 ± 2,86 128,60 ± 3,77* 108,90 ± 4,33#
37-40 1-ша 2-га 66,40 ± 5,56 46,40 ± 7,94* 5,40 ± 0,42 4,10 ± 0,72 1511,0 ± 146,2 2318,0 ± 419,2* 102,00 ± 1,81 118,80 ± 3,71*
Примтки: * — достов1рн1сть розб'жностей щодо показниюв групи 1 (р < 0,05); # — достов1рн1сть розбжностей м 'ж показниками груп 2 i 3 (р < 0,05).
Вказан змши центрально! гемодинамiки у ваптних з ГХ — фактор ризику розвитку поеднано! ПЕ та порушень стану плода, який можна i необ-хiдно усувати.
Визначення показникiв центрального крово-обйу в динамiцi вагiтностi у кожно! ж1нки з ГХ дозволяе не тшьки прогнозувати в не! переб^ ва-гiтностi, але i е основою для виршення питання про проведення патогенетично зумовлених дифе-ренцшованих та iндивiдуалiзованих л^вально-профiлактичних заходiв. На «Споаб оцiнки стану жшок з гiпертонiчною хворобою в динамщ вапт-ностi та лiкування» отримано патент [15].
Розробка поетапноТ системи надання медичноТ допомоги вагiтним iз гiпертонiчною хворобою
Багаторiчний досвщ спостереження за вапт-ними з ГХ, проведен дослiдження з оцiнки якосп надання медично! допомоги цим хворим на еташ ж1ночо! консультацГ! показують, що здебiльшого i лiкарi акушери-пнекологи, i терапевти недостат-ньо знайомi з питаннями ГХ у ваптних. В бтьшос-тi випадкiв дiагноз АГ, що передуе вагiтностi, або хрошчно! АГ, встановлюеться запiзно, неповшс-тю, iнколи неправильно. Недостатньо використо-вуються можливостi консультування таких жшок в 1ПАГ. Несвоечасно та неадекватно проводяться лiкувально-профiлактичнi заходи, у тому чи^ й за умов акушерського стацiонару. Як наслщок, мае мюце високий рiвень ускладнень вагiтностi, перинатально! захворюваносп й смертностi.
З метою покращення закiнчення вагiтностi у жшок з ГХ проведено розробки щодо удоскона-лення системи спостереження й лжування ще! категорГ! хворих.
Розроблена система включае два, а в iдеалi три етапи надання медично! допомоги ваптним з
Враховуючи те, що значне зниження ХО при-зводить до зменшення кровопостачання пла-центи та !"! гшокси, якi лежать в основi розвитку ПЕ, можна вважати, що змши центрально! гемодинамжи при ГХ у ваптних вщграють дуже важливу роль у виникненнi цього небезпечного ускладнення. Найбшьш часто вони спостерка ються у жiнок з тяжкими вихщними проявами захворювання починаючи з друго! половини ва-гiтностi. Саме у них, як показав наш кл^чний аналiз, дуже часто приеднуеться тяжка рання форма ПЕ.
Отримаш данi дають пщставу вважати, що значне зменшення показника ХО (< 4 л/хв) на фон пщвищеного ЗПО в термшах вагiтностi 20—36 тижшв у жiнок з ГХ е додатковим значущим фактором ризику виникнення тяжко! ПЕ незалежно вщ вихщно! тяжкостi проявiв захворювання.
Низький показник ХО при шдвищеному ЗПО в зазначеш строки вагiтностi у хворих на ГХ е та-кож суттевим фактором ризику порушень стану внутршньоутробного плода. Виявлено, що при рiвнi ХО < 4 л/хв явища дистресу плода та затрим-ки його внутршньоутробного росту мали мюце у 76,6 % ж1нок, тодi як при бiльш високих показни-ках ХО такi порушення стану плода спостертали-ся лише в 11,6 % ваптних (р < 0,001).
Жшоча консультац1я за м1сцем проживання
Спец1ал1зований центр при родопом1чнш установ1 11-111 р1вня або в 1ПАГ (амбулаторно або в умовах стац1онару)
Санатор1й для ваг1тних
Рисунок5. Удосконалена система спостереження I проведення л1кувально-проф1лактичних заходв у ваптних з ппертон1чною хворобою
ГХ: жшочу консультацш за мюцем проживания, спещашзований центр при родопомОчнш устано-Bi II—III р1вия або 1ПАГ (амбулаторио та за умов стащонару), санаторш для вагiтиих (рис. 5).
Своечасна i правильна медична допомога за умов жшочо!" консультацй' мае ключове значен-ня в системi спостереження i лОкування вагiтиих з ГХ. Саме на еташ жшочо!" консультацй' мае бути проведене:
— виявлення АГ, що передуе вагiтиостi;
— направлення ж1нки з хроиiчиою АГ в спе-цiалiзоваиий центр при родопомiчиiй устаиовi II—III рiвия або 1ПАГ для встановлення тяжкостi й характеру захворювання; визначення тактики ведення ваптносй, початку проведення лОкуваль-ио-профiлактичиих заходiв;
— спостереження за вагiтиою з ГХ в умовах жо-ночо!' консультацй' та подальше ïï консультування в родопомiчиих установах II—III рiвня або 1ПАГ з урахуванням ризику несприятливого перебiгу вагiтиостi; проведення контролю за виконанням рекомендованих лiкувальио-профiлактичиих за-ходiв;
— ознайомлення ж1нки з основами il захворювання, особливостями перебОгу вагiтиостi при ГХ; методами контролю за особистим станом i станом плода; ращональним режимом та харчуванням, прийомом лЫв; пiдготовкою до пологiв, грудного вигодовування;
— госпiталiзацiю в стацюнар при погiршеииi здоров'я жшки, вииикиеииi ускладнень перебiгу вагiтиостi та порушень стану плода;
— направлення жшки в стацюнар для подготовки до полопв;
— передачу породил под спостереження сь мейного лiкаря або кардiолога.
Вирiшальиу роль у спостереженш й лiкуваииi ваптних з ГХ вщграе квалiфiковаие надання ме-дично'1' допомоги в спещашзованих центрах при родопомiчиих закладах II—III рiвня.
При першому иаправлеииi ваптно!' до тако!" медично!" установи мае бути встановлена тяжкiсть проявiв АГ (стад1я, ступiиь), по можливостi — характер захворювання (НЦА за гшертошчним типом, первинна чи вторинна АГ i яка саме), для чого проводять певне обстеження. Визначено групу ризику несприятливого перебОгу ваптносй для матерi й дитини й можливосп виношування вагiтиостi. При подальшому виношуванш ва-гiтиостi розпочинають проведення лОкувально-профiлактичиих заходiв, потiм вагiтиу з ГХ на-правляють для оздоровлення в спецiалiзоваиий саиаторiй або в жшочу консультацш для продо-вження спостереження.
При подальших зверненнях у родопомiчиих установах II—III р1вня оцiиюють стан вагино!" i плода, у тому чист й за допомогою кттко-лаборатор-ио-iиструмеитальиого обстеження; за иеобхiдиостi проводять корекц1ю лiкувальио-профiлактичиих заходов та терапю ускладнень вагiтиостi; вирiшують питання про можливють продовження вагiтиостi; проводять подготовку до полопв i розродження.
Також ваптш з хрончною АГ завжди можуть отримати високопрофесшну допомогу в 1ПАГ, як консультативну, так i, при необходносп, за умов вщдшення акушерсько!" кардюлогп' шституту.
Вважаемо за доцтьне найближчим часом в окремих районах мют i областей Украши видши-ти посади лжарОв, як добре обОзнан з питань АГ у ваптних, для широкого консультування жшок з хрончною АГ за мюцем проживання. Подготовку таких фах1вшв можливо провести в 1ПАГ.
Удосконалення лкувально-профiлактичних заходiв у вагiтних з гiпертонiчною хворобою
ЛОкувально-профтактичн заходи у ваптних з гшертонОчною хворобою розроблено на осно-вО багаторОчного вивчення особливостей клики та патогенезу захворювання под час ваптносй. 1х ретельне постшне виконання, починаючи з 12— 14-го тижня ваптносй, дае змогу значно зменши-ти кшькють ускладнень для матерО та знизити пе-ринатальну захворюванють та смертшсть.
Розроблен лОкувально-профшактичн заходи включають:
— лОкувально-охоронний режим;
— рацюнальне харчування;
— антигшертензивну терапш;
— засоби, що водновлюють об'ем циркулю-ючо!' кровО та покращують мжроциркуляцш (за необхщносй);
— препарати, що усувають дефщит магнш.
ЛОкувально-охоронний режим е основою профилактики та терапй' для всох ваптних з ГХ. Вш передбачае максимальне обмеження стресових ситуацш вдома, на робой, у побуй, при сшлку-ванн з медичними прашвниками; останне мае бути спокшним, доброзичливим, довОрчим; пра-вильну оргашзацш режиму праш та водпочинку; обмеження фОзичних, розумових та емоцшних перенапружень; достатнш нормальний сон.
Харчування мае бути повноцшним, мютити продукти з достатньою ктьйстю бшка, магнш, калш, кальцш, вгтамшв, лшотропних речовин.
Значного обмеження кухонно!" солО не потре-буеться. Под час ваптносп не слщ також боротися ¡з зайвою масою тта.
Антигшертензивна терапiя, запропонована для ваптних з ГХ, мае на мей не сйльки норма-лiзацiю або значне зниження пщвищеного АТ, скiльки нормалiзацiю параметрiв центрально1 ге-модинамiки, що його визначають: зниження ЗПО та забезпечення нормального для ваптних ХО, що призводить до зниження АТ та покращення мшроциркуляцп. Саме таке антигшертензивне ль кування дозволяе нормашзувати кровопостачан-ня матки, плаценти i плода й тим самим запобп-ти розвитку поеднано1 ПЕ, дистресу та затримки росту плода.
Необхiднiсть призначення суто антигшертен-зивно1 терапи вагiтним визначаеться з урахуван-ням ступеня пiдвищення АТ та показнийв ХО i ЗПО.
У жшок з АГ 1-го ступеня пщвищення АТ невелий, вони не загрожують здоров'ю ж1нки, здебiльшого негативно не впливають на перебп ваптносй, тому що, як правило, не супроводжу-ються значними змiнами центрального кровообь гу. Враховуючи це, необхщносй в отриманнi ан-тигiпертензивних препарайв у бiльшостi вагiтних з АГ 1-го ступеня немае. Виняток становлять жшки з пщвищеним ЗПО i значним стiйким знижен-ням ХО (< 4 л/хв), а також ваптш з пщвищеним ЗПО i помiрним зниженням ХО (< 5,5 л/хв) iз клiнiчними проявами захворювання — головним болем, запамороченням.
Постiйну антигiпертензивну терапiю необ-хщно проводити вагiтним з АГ 2-го i 3-го ступеня, тобто жшкам iз значним пiдвищенням АТ (> 160/100 мм рт.ст.). Високий АТ, з одного боку, сам по собi може бути небезпечним для здоров'я жшки, а з шшого, за рахунок певних змш цен-трально1 гемодинамiки (низький ХО i значне пiд-вищення ЗПО) може призводити до порушення кровопостачання матки, плаценти i плода й спри-яти розвитку тяжких ускладнень ваптносй.
Наявнiсть тих або iнших змш центрального кровооб^ при пщвищеному АТ, вплив на них антигшертензивних препарайв мають бути ви-явленi. Для цього в уах вагiтних з АГ необхщно визначати показники кровообпу в динамiцi ва-гiтностi й лшування, перш за все, за допомогою реографiчного методу.
Оскiльки немае жодного абсолютно безпечно-го для плода суто антигшертензивного препарату, жшкам з АГ 1-го i 2-го ступеня при задовтьному самопочуттi в I триместрi вагiтностi постiйну ан-тигiпертензивну терапiю не проводять, а розпо-чинають 11 з 12-14-го тижня вагiтностi. Постiйне антигiпертензивне лшування призначають з I триместру ваптносй лише хворим з АГ 3-го ступеня.
Жшкам, у яких через дейлька дшв лiкування на фон зниження ЗПО нормалiзацГí ХО не спо-стерiгаеться, а також тим, у яких початковий рь вень ХО дуже низький, до антигшертензивних додають засоби, що пщвищують об'ем циркулю-ючо1 кровi й покращують мшроциркуляцш (вну-трiшньовенно крапельно повшьно реосорбiлакт в поеднаннi з гепарином; сполуки крохмалю). 1х призначають курсами по 3—5—7 дшв пщ контролем рiвня ХО.
У ваптних жшок використовують медикамента, яы не призводять до тератогенно1, ембрiо- та фетотоксично1 дГ1, негативно не впливають на пе-ребп само1 вагiтностi (у тому числ^ не призводять до пiдвищення тонусу й скоротливо1 дiяльностi матки), добре переносяться.
Найбiльш широко використовуються: цен-тральний a2-агонiст метилдофа (допегiт), а в де-яких випадках — клонодин (клофелiн); антагошс-ти кальцiю з групи дигiдропiридину — нiфедипiн (коринфар) i амлодишн (нормодипiн).
Метилдофа не призводить до безпосередньо-го негативного впливу на плод. При необхщносй можливо використовувати в I триместрi вагiтнос-й. Антигiпертензивна д1я препарату повiльна — може проявлятися через дейлька годин i навiть на 2-гу — 4-ту добу пiсля прийому; тривала.
На вiдмiну вiд метилдофи клонщин дiе швидко (через 30 хвилин — 1 годину), але нетривало (4—8 годин). Використовуеться при неефективносй метилдофи або необхщносй швидкого зниження високого АТ на початку лшування в поеднанш з шшими антигшертензивними засобами. Призна-чаеться, як правило, кожш 6 годин. У разi рiзкоí вiдмiни при тривалому використанш виникае синдром вiдмiни.
Слод брати до уваги те, що, як показують до-слодження, проведенi нами, гемодинамiчна д1я метилдофи i клонодину може бути подвiйною. В одних випадках под впливом одного з цих препарайв зниження АТ вщбуваеться за рахунок зменшення ЗПО, на фонi чого ХО лишаеться незмшним або подвищуеться (позитивна гемодинамiчна д1я). В iнших випадках ^ так1 зустрiчаються частiше) АТ знижуеться за рахунок зменшення ХО, на фош чого ЗПО подвищуеться (негативна гемодинамiчна дя). При такому гемодинамiчному ефектi в разi бтьш-менш тривало1 терапГ1 водбуваеться вщтворення або посилення гемодинамiчних порушень, яй лежать в основi розвитку ускладнень ваптносй у хворих на ГХ. Враховуючи це, тривале, особливо з вщносно раншх строк1в вагiтностi, призначення централь-них a2-агонiстiв потребуе обов'язкового ретельного контролю за 1х впливом на показники кровообпу.
Гемодинамiчний ефект блокаторiв кальцieвих каналiв дигiдропiридинового ряду зумовлюеться периферичною вазодилатацiею. При цьому зде-бiльшого вщбуваеться зростання серцевого ви-киду та покращення кровопостачання органiв i тканин, вщзначаеться позитивний вплив на стан згортуючо! системи кровi та мiкроциркуляцiю. Препарати ще! групи проявляють нефропротек-торну дш; сповiльнюють ремодуляцiю артерiй i лiвого шлуночка; позитивно впливають на ендо-телiальну функцiю та сприяють нормалГзацГ! по-рушеного лiпiдного обмiну.
Серед дигщрошридишв до останнього часу найбшьш часто у ваптних використовували шфе-дипiн та нiфедипiнретард. У багатьох орипнальних дослiдженнях була показана !х ефективнiсть, без-печнiсть та навiть перевага використання у вапт-них з АГ порiвняно з лабеталолом, пдралазином (останнi в Укра!ш не зареестроваш), празозином i метилдофою. Водночас в шструкщ! з використання шфедишну вагiтнiсть е протипоказанням до його призначення. Згщно з акушерським протоколом [16], бвропейськими рекомендац1ями 2007 р. [6], використання шфедишну при ваптносп мож-ливе. На жаль, на практищ його застосування об-межуеться у зв'язку з достатньо частими побГчни-ми д1ями: сильним головним болем, тахiкардiею.
В останш роки у вагiтних з АГ з усшхом ви-користовуеться амлодишн — перший найбiльш вивчений антагошст кальцiю дигщропГридино-вого ряду III поколшня. Амлодипiну притаманнi всi позитивнi властивостi дигiдропiридинiв, але його вщрГзняе висока ефективнiсть, дуже низька частота побГчних ефектiв, плавнiсть антигшер-тензивно! дГ!, великий дiапазон дозування; ви-користовуеться 1—2 рази на добу. Амлодишн не протипоказаний вагГтним жшкам.
У нас в кра!ш зареестровано бГльше н1ж шв-тора десятка препарайв амлодипГну рГзних ви-робникГв. Нами накопичено позитивний досвщ використання у ваптних з ГХ амлодипГну фармза-воду «Гедеон РГхтер» — нормодипГну. НормодипГн мае доведену вщповщшсть брендовому препарату. Також не протипоказаний для ваптних.
Наш досвщ застосування нормодипГну у ваптних з ГХ свщчить про високу його ефектившсть i дуже добру переносимють. На цей час вважаемо нормодишн препаратом першого вибору для ль кування ше! категорГ! хворих. У вагГтних з ГХ 2-го i 3-го ступеня нормодишн використовуемо в дозГ 5—10 мг/добу в 1 або 2 прийоми у виглядГ моноте-рапГ! або в поеднанш з Гншими антигшертензив-ними засобами (метилдофа, ß-адреноблокатори в невеликих дозах).
Саме нормодишн у субтерапевтичних дозах (2,5—3,75 мг 1 раз на добу) використовуемо для нормалiзацi! показниыв гемодинамiки у жшок з ГХ 1-го ступеня. На «Споаб лжування вагiтних з гiпертонiчною хворобою 1 ступеня, що супро-воджуеться значними порушеннями стану центрального кровооб^» одержано патент [17].
Використання у ваптних iнгiбiторiв ангю-тензинперетворюючого ферменту, антагонiстiв рецепторiв анпотензину, резерпiну (можуть при-зводити до тератогенно! та фетотоксично! дГ!), дiуретикiв (зменшують об'ем циркулюючо! кровi й негативно впливають на матково-плацентарно-плодовий кровотiк) протипоказано. Р-блокатори без а-блокуючо! дГ! не викликають тератогенно! дГ!, але використовувати !х у жшок з АГ також недоцшьно (зменшують ударний об'ем i частоту серцевих скорочень, знижуючи тим самим ХО, а також пщвищують ЗПО, що негативно впливае на кровопостачання матки, плаценти i плода; можуть спричиняти затримку росту плода; пору-шують постнатальну адаптащю новонароджено-го; пщвищують скоротливу здатшсть матки, при-зводячи до загрози невиношування ваптносп). В останшх заруб1жних розробках та рекомендацiях з постiйно! антигiпертензивно! терапГ! у вагiтних Р-адреноблокатори без а-блокуючо! дГ! не фiгу-рують.
Згiдно з бвропейськими рекомендац1ями 2007 р. [6], з метою профшактики ПЕ i порушень стану плода в уах вагiтних з ГХ використовувати препарати кальщю, ацетилсалiцилову кислоту (аспiрин) вважаеться недоцшьним. У той же час малi дози ацетилсалiцилово! кислоти рекоменду-еться призначати хворим, у яких при попереднш вагiтностi спостерiгалася ПЕ, що рано виникла.
Як свщчить наш досвщ, значного покращення зайнчення ваптносп для матерi й дитини у хворих на ГХ вдаеться досягти в результай нормаль зацГ! вмiсту магнiю в органiзмi ж1нки з в!дносно раннiх строыв вагiтностi й пiдтримки його на достатньому рiвнi впродовж усiе! ваптносп. При цьому спостертаеться покращення психоемо-цiйного стану хворо! — зменшуеться або зникае почуття нервового напруження, дратiвливостi, пригнiченостi, вГдчуття тривоги, страху; покра-щуеться сон. У жшок з незначним пщвищенням АТ настае його нормалiзацiя. Значно зменшуеться кшьысть випадкiв ПЕ, особливо тяжко!, ран-ньо!; невиношування вагiтностi, порушень стану плода, у тому чи^ внутршньоутробно! затримки його росту. Дгги народжуються з бiльшою масою тша, мають кращi показники за шкалою Апгар, у них р!дше бувають асфжс1я, гiпотрофiя й iншi
Таблиця 3. Медикаментозне л1кування ж1нок з ппертон1чною хворобою в pi3Hi строки ваптност
з урахуванням тяжкост прояв'в захворювання
Тяжкють АГ з урахуванням рiвня АТ Триместр ваптност
I II III
1-й ступшь - — Мапне-В0 — Ацетилсалщилова кислота* — Амлодипш (w^i дози)** — Мапне-В0 — Ацетилсалщилова кислота* — Амлодипш (w^i дози)**
2-й ступшь - — Мапне-В0 — Ацетилсалщилова кислота* — АмлодипЫ, або — АмлодипЫ + метилдофа, або — Метилдофа, або — Метилдофа + ыфедипш — Мапне-В0 — Ацетилсалщилова кислота* —АмлодипЫ,або — АмлодипЫ + метилдофа, або — Метилдофа, або — Метилдофа + ыфедипш
3-й ступшь — Метилдофа — Мапне-В„ 6 — Ацетилсалщилова кислота* — АмлодипЫ + метилдофа/ клондин, або — Метилдофа/клондин + нфе-дипЫ — Реосорбтакт (при ХО < 4 л/хв) — Мапне-В„ 6 — Ацетилсалщилова кислота* — АмлодипЫ + метилдофа/ клонщин, або — Метилдофа/клондин + нфе-дипЫ — Реосорбтакт (при ХО < 4 л/хв)
Примтки: * — ацетилсалщилова кислота при обтяженому акушерському анамнез1; ** — амлодип1н (мал! дози) при суттевих порушеннях показниюв центрального кровооб'1гу.
захворювання. Для нормашзацп вмюту магнш в органiзмi використовуемо магншмюткий препарат для прийому всередину — магне-В6, який призначаемо по 2 таблетки або 10 мл питного розчину (вмют одше1 ампули) тричi на день. Саме така доза (вщповщае 300 мг юшзованого магнш) забезпечуе нормальний рiвень магшемп у пере-важно1 бшьшосп хворих. Лшування магне-В6 по можливосп починаемо з 12—14-го тижня вапт-ностi й продовжуемо протягом уае'1 вагiтностi в усiх ж1нок з ГХ.
Удосконалене нами медикаментозне лшуван-ня вагiтних з ГХ наведено в табл. 3.
Проведен дослщження свiдчать про високу ефективнiсть удосконалено1 системи спостере-ження й лшувально-профшактичних заходiв у вагiтних з ГХ. При и використаннi суттево знижу-еться кiлькiсть випадкiв поеднано1 ПЕ, особливо тяжко1 та ранньо1. Завдяки цьому спостерiгаеться зменшення числа передчасних пологiв, значно покращуеться стан новонароджених (випадки пе-ринатальних втрат були вщсутш; дiти народжува-лися з бтьш високою оцiнкою за шкалою Апгар i бiльшою масою тша). Беручи до уваги той факт, що одна третина випадкiв ПЕ у ваптних в цiлому, за нашими даними, зумовлена ГХ, широке впро-вадження розроблено1 системи спостереження й лшувально-профшактичних заходiв дозволить суттево покращити закшчення вагiтностi для ма-терi й дитини не тшьки при ГХ, але й в популяцп в цiлому.
Проведет дослщження свщчать про високу ефектившсть удосконалено1 системи спостережен-
ня й лжувально-профтактичних заходов у вагiтних з ГХ. При ii використаннi суттево знижуеться ыль-йсть випадив поеднано! ПЕ, особливо тяжко! та ранньо!. Завдяки цьому спостерiгаеться зменшення числа передчасних пологiв, значно покращуеть-ся стан новонароджених (випадки перинатальних втрат були вiдсутнi; дiти народжувалися з бiльш високою ощнкою за шкалою Апгар i бтьшою масою тiла). Беручи до уваги той факт, що одна третина випадйв ПЕ у ваптних в цтому, за нашими даними, зумовлена ГХ, широке впровадження розро-блено! системи спостереження й лжувально-про-фiлактичних заходiв дозволить суттево покращити закшчення ваптносп для матерi й дитини не тшьки при ГХ, але й в популяцп в цтому.
Список лператури
1. Венцковский Б.М., Витовский Я.М. Интенсивное наблюдение и лечение при позднем гестозе: Новейший медицинский справочник / Под ред. Б.М. Венцковского, Г.К. Сте-панковской // Акушерство и гинекология. Неотложная помощь. — М.: Эксмо, 2008. — Глава 4. — С. 51-83.
2. Основная дородовая, перинатальная и постнатальная помощь: Учебный семинар. — ВОЗ, Европейское региональное бюро, 2002.
3. Сидорова И.С., Кулаков В.И., Макаров И.О. Гестоз// Руководство по акушерству. — М.: Медицина, 2006. — С. 333-433.
4. De Gracia P.V., Rueda C.M, Smith A. Pregnancy and Severe Chronic Hypertension in Pregnancy. — 2004. — Vol. 23, № 3. — P. 121-123.
5. Gilbert W.M., Young A.L., Danielsen B.J. Pregnancy outcomes in women with chronic hypertension: a population-based
study // Reprod. Med. — 2007. — Vol. 52, № 11. — P. 10461051.
6. Hypertension in pregnancy: 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart J. — 2007. — Vol. 28. — P. 1503-1504.
7. Rose E. Hypertensive diseases in pregnancy [Електрон-ний ресурс]. Режим доступу: htpp://faculty.washington.edu/ momus/PB/obhtn.htm.
8. Sibai B.M. Chronic Hypertension in Pregnancy// Obstetrics and Gynecology. — 2002. — Vol.100. — P. 369-377.
9. Sun Y, Yang Y.L., Yang H.X. Maternal and perinatal prognosis of pregnancy with chronic hypertension and analysis of associated factors // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2007. — Vol. 42, № 7. — P. 434-437.
10. Горбась 1.М. Фактори ризику серцево-судинних за-хворювань: поширетсть i контроль // Здоров'я Украни. — 2007. — № 21/1 (додатковий). — С. 62-63.
11. Меллша 1.М. Ускладнення вагiтностi у жшок з гтертотчною хворобою: фактори ризику i профыактика // Bi-сник наукових дослiджень. — 2003. — № 1. — С. 50-51.
12. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. — М, 2005. — 816 с.
13. James PR., Nelson-Piercy C.Management of hypertension before, during and after pregnancy // Heart. — 2004. — Vol. 90. — P. 1499-1504.
14. Giannubilo S.R., B. Dell'Uomo, Tranquilli A. Perinatal outcomes, blood pressure patterns and risk assessment of superimposed preeclampsia in mild chronic hypertensive pregnancy // European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. — 2006. — Vol. 126, № 1. — P. 63-67.
15. Пат. № 46144 UA МПКА61В5/02. Cnoci6оцшки стану жшок з гтертотчною хворобою в динамщ вагiтноcтi та лжування/Меллта 1.М., Гутман Л.Б., Тутченко Л.1., Гуди-менко А.А.; заявник i патентовласник ДУ«1ПАГАМН Укра!-ни». — № u200906246; заявл. 16.06.2009; опубл. 10.12.2009. Бюл. № 23.
16. Гтертензивт розлади nid час вагiтноcтi / Про за-твердження клЫчних nротоколiв з акушерсько! та гтеко-логiчноi допомоги. Наказ МОЗ Укра!ни № 676 вiд 12.2004. — К., 2004. — С. 4-31.
17. Пат. 36586 Украгна. МПК8 А61К31/00. Способ лку-вання вагтних з гтертотчною хворобою 1 ступеня, що су-проводжуеться значними порушеннями стану центрального кровообку/Меллна 1.М., ГутманЛ.Б., ТутченкоЛ.1, Гуди-менко А.А.; заявник i патентовласник ДУ «1ПАГАМН Украг-ни». — № u200808903; заявл. 07.07.2008; опубл. 27.10.2008. Бюл. № 20.
Отримано 07.02.11 □
