CC BY
944
Гиперплазия и предрак эндометрия
О.А. Горных1, В.В. Самойленко1, А.Х. Биштави1, А.А. Каниболоцкий1, И.Б. Манухин1, Ю.Ю. Табакман2
Кафедра акушерства и гинекологии МГМСУ;
2Онкологический клинический диспансер № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы
Контакты: Алла Халед Биштави [email protected]
Расширение понятия «предрак эндометрия» с включением в него, помимо атипической гиперплазии эндометрия, также и других патологических изменений эндометрия (железисто-кистозная гиперплазия, полипоз), возникающих на фоне выраженных эндокринно-обменных нарушений, представляет определенный научный интерес. Однако такое расширение представления о пред-раке эндометрия не может быть эквивалентом нозологического диагноза, который предполагает четко определенный морфологический субстрат патологического процесса и конкретную лечебную тактику.
Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, диагностика, лечение
Hyperplasia and endometrial precancer
O.A. Gornikh1, V.V. Samoilenko1, A.K. Bishtavi1, A.A. Kanibolotsky1, I.B. Manukhin1, U.U. Tabakman2
1Department of Obstetrics and Gynecology MGMSU;2 Cancer Clinic № 1 Department of Health in Moscow
Hyperplastic process is nothing but excessive proliferation determining by histological or cytological method. Extending of the "endometrial precancer" conception including not only atypical endometrial hyperplasia but also other pathological changes of the endometriu m (glandular-cystic hyperplasia, polyposis), with the marked endocrine and metabolic disorders background is of some scientific interest and encourages a search for a wide range of hypothetical pathogenetic mechanisms and w ays to prevent precancer and endometrial cancer. However, such an extension of the view on the endometrial precancer is not an equivalent of the nosological diagnosis which involves anexact morphologic substrate of the pathological process and a specific treatment policy.
Key words: endometrial hyperplasia, diagnostic, treatment
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) — это патологическая неинвазивная пролиферация эндометрия, которая характеризуется образованием желез с выраженной неоднородностью их формы и размеров и неравномерным (нефизиологическим) распределением стромы между ними. Различают 2 формы гиперплазии: атипическую (АГЭ), имеющую по ряду параметров близкое сходство с аденокарциномой, и неатипическую, т. е. без признаков атипии эндометриального эпителия. Строгая классификация ГЭ и возможность точно идентифицировать конкретное наблюдение в соответствии с принятой классификацией определяют выбор лечения, которое может существенно различаться в зависимости от типа гиперплазии.
В 1994 г. ВОЗ была принята классификация ГЭ, которая до настоящего времени является международным стандартом и включает 4 категории: простая ГЭ (ПГЭ) без атипии, сложная ГЭ (СГЭ) без атипии, простая (ПАГЭ) и сложная (САГЭ) АГЭ. В комментариях к данной классификации указывается, что термин «аденоматозная» следует исключить из употребления, так как в ранних публикациях им обозначали более широкий и неопределенный круг изменений. Те изменения, которые ранее обозначались как «карцинома in situ», в настоящей классификации отнесены к АГЭ, поэтому названный термин также следует исключить из употребления.
Из морфологических признаков для всех форм ГЭ характерны увеличение соотношения между площадью желез и стромы в пользу желез, что обозначается коэффициентом «железы/строма», выраженная неоднородность формы желез и вариабельность их размеров.
Изменения архитектоники эндометрия заключаются в различной степени скученности желез и количестве разделяющей их стромы, что позволяет различать простую и сложную ГЭ независимо от наличия или отсутствия атипии эпителия желез. ПГЭ, как правило, является диффузным процессом, захватывающим всю слизистую оболочку полости матки. Однако может встречаться и локализованная форма ГЭ, особенно атипической. Возможно, это связано с неравномерным распределением рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии или с другими, неизвестными причинами.
ПГЭ без атипии представлена железами различных размеров и формы, кистозно-расширенными или извитыми, при этом отмечаются выпячивания как вовнутрь, так и вне просвета желез. Разделяющая железы строма обильная, клеточная. Эпителий желез схож с эпителием в пролиферативную фазу менструального цикла. Клетки имеют цилиндрическую форму, базо-фильную цитоплазму, псевдомногослойное расположение ядер, которые сохраняют ориентацию к под-
Гинекология
Гинекология
лежащей базальной мембране. Ядра имеют овальную форму, ровные контуры, неравномерное распределение хроматина, мелкие ядрышки. Часто видны реснички. Четким определяющим признаком ПГЭ является обильная строма. ПГЭ уникальна тем, что охватывает диффузно оба компонента эндометрия с митозами в строме и железах [1—4]. Очаговая гиперплазия функционального и базального слоев эндометрия может возникать как на фоне неизмененного эндометрия, так и на ф оне диффузной железистой гиперплазии. По-видимому, ее возникновение связано не с гормональными нарушениями, а с изменением эпителиально-мезенхимальных взаимоотношений внутри структурной единицы эндометрия, представляющей маточную железу с окружающей ее стромой и прилежащими сосудами.
В отличие от ПГЭ СГЭ, ранее обозначавшаяся термином «аденоматозная гиперплазия», характеризуется плотным расположением, скученностью желез, которые имеют более сложную конфигурацию, с многочисленными выпячиваниями в просвет и кнаружи. Часто отмечается картина «спина к спине», хотя и при этом прослеживается тонкая прослойка стромы, разделяющей железы. Во многих полях зрения соотношение площади желез и стромы превышает коэффициент 2:1. Эпителий желез подобен таковому при ПГЭ. СГЭ от ПГЭ отличает не только степень скученности желез, но и очаговость изменений. Так же как и при ПГЭ, при СГЭ могут встречаться отдельные кистозно-расширенные железы.
АГЭ может возникнуть как на фоне сложной, железисто-кистозной гиперплазии, так и на фоне атрофических изменений эндометрия. Единственным критерием, позволяющим поставить диагноз АГЭ, является наличие признаков атипии эндометриального эпителия. По сути, эти клетки уже не отличаются от клеток высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия, что свидетельствует о начале злокачественного процесса или уже завершенной фазе малигнизации, так как у 25—40 % больных с дооперационным диагнозом АГЭ при исследовании операционного материала обнаруживается рак эндометрия (РЭ) [5, 6]. В связи с этим лечебная тактика при АГЭ должна быть такой же, как и при РЭ, но с необходимостью применения особого, индивидуального подхода по отношению к пациенткам, имеющим повышенный риск радикального оперативного вмешательства, и к женщинам, стремящимся во что бы то ни стало осуществить детородную функцию [7].
Нередко в заключении патоморфолога по материалу, полученному при диагностическом выскабливании, имеются указания о наличии отдельных расширенных желез на фоне атрофичного эндометрия, что часто отмечается в период менопаузы. При этом расширенные железы обычно называют гиперплазированными, хотя они выстланы однорядным эпителием без признаков
пролиферации. В итоге в клиническом диагнозе появляется термин «железисто-кистозная гиперплазия». Далее применяют прогестинотерапию, проводят контрольные выскабливания, что совершенно не оправдано, поскольку эти действия приводят к развитию деструктивно-воспалительных изменений, появлению повторных кровянистых выделений, череде вынужденных многократных выскабливаний и нередко — к оперативному вмешательству.
АГЭ является предшественницей большинства аденокарцином эндометриоидного типа, в частности, относящихся к так называемому I типу , который (гипотетически) развивается на фоне эстрогенной стимуляции. Другие формы РЭ, относящиеся ко II типу (низкодифференцированный, серозный, светлоклеточный), возникают преимущественно на фоне гипо-эстрогении. Ранние изменения, обнаруживаемые в прилежащих к развившейся опухоли участках эндометрия и расценивающиеся как предшественники РЭ II типа, обозначают термином «эндометриальная ин-траэпителиальная карцинома» (ЭИК), который никак не ассоциируется с ГЭ [8, 9].
При АГЭ предлагается выделять легкую, умеренную и тяжелую степень аденоматозных изменений.
В результате в практической работе морфологические диагнозы АГЭ или «аденоматоз» независимо от степени их выраженности отождествляют с клиническим диагнозом «предрак эндометрия», что нередко приводит к неоправданному расширению показаний для хирургического лечения. С другой стороны, в случае проведения гормонотерапии или только динамического контроля оценка результатов оказывается заведомо искаженной ввиду неоднородности групп больных. Все случаи успешного излечения АГЭ с помощью гормонотерапии относятся к легким и умеренным аденоматозным изменениям, в то время как возникновение РЭ после проведенного гормонального лечения наблюдается у больных с тяжелой формой аденоматоза, т. е. с истинной АГЭ.
АГЭ по архитектонике может соответствовать как простой, так и сложной форме, чаще последней. Наблюдается выраженное разнообразие формы и размеров желез. Папиллярные впячивания в просвет желез содержат уменьшенное количество фиброваскулярных элементов.
Несмотря на резко выраженную скученность, расположение «спина к спине», при САГЭ у каждой железы сохраняется базальная мембрана с тонкой прослойкой стромы, разделяющей прилежащие железы. При ПАГЭ железы расположены более отдаленно одна от другой. Наряду с железами, выстланными атипическим эпителием, могут встречаться железы без признаков атипии эпителия.
Диагноз АГЭ базируется в основном на специфических изменениях ядер клеток эпителия. Множество
ядер увеличены, форма их становится округлой в отличие от исходно овальной. Отмечаются нарушения структуры ядерной мембраны, истинное многослойное расположение клеток (в 2—4 слоя) с нарушением их полярности по отношению к базальной мембране. Хроматин распределен неравномерно, образует глыб-ки под ядерной мембраной. Могут быть отчетливо видны ядрышки. Отличительным признаком АГЭ является образование везикул в ядрах. Цитоплазма атипичных клеток железистого эпителия часто бывает обильной и эозинофильной в отличие от уплотненной базофильной цитоплазмы, обычно наблюдаемой при ГЭ без атипии. Эозинофилия служит вспомогательным признаком АГЭ, но не специфическим. Если клетки располагаются в несколько рядов, эозинофи-лия выражена неотчетливо. При АГЭ отмечаются и другие изменения клеток железистого эпителия: встречаются реснитчатые клетки, секреторные. Плоскоклеточная метаплазия может наблюдаться в виде небольших островков или обширных полей, которые оттесняют железы, в результате чего их скученность становится еще более наглядной.
Наличие артефактов в гистологических препаратах, а также вариабельность доброкачественных и злокачественных изменений эндометрия нередко приводят к ошибочному диагнозу ГЭ. Т ак, в процессе кюретажа или аспирационной биопсии механические причины могут вызвать фрагментацию желез, а кровотечение — спадение (collapse) стромы, что нарушает пространственные соотношения между стромой и железами. В результате железы могут выглядеть скученными, иметь неправильную форму. По мнению многих опытных специалистов (морфологов), сами по себе артефакты, возникающие в процессе биопсии, фиксации материала, приготовления гистологических препаратов, так же как и их неправильная интерпретация, обусловливают большее число ошибочных диагнозов ГЭ, чем другие патологические или физиологические процессы, происходящие в эндометрии.
Нередко ошибочный диагноз ГЭ ставится при незначительных нарушениях в структуре эндометрия в пролиферативной фазе менструального цикла [3, 4]. Так, при ановуляторном цикле в ответ на эстрогенную стимуляцию могут возникать фокальные изменения архитектоники желез. Это не должно быть основанием для установления диагноза ГЭ. Диагноз ПГЭ можно считать обоснованным только в том случае, если изменения структуры желез имеют диффузный характер.
Часто ошибки при диагностике ГЭ возникают по причине наличия полипов. В их структуре могут определяться фокусы гиперплазированных желез, встречаются реснитчатые клетки, участки плоскоклеточной метаплазии. Однако эти изменения не связаны с эстрогенным влиянием. Полип — это локальное патологическое образование, окруженное нормальным
эндометрием. Уплотненная строма, толстостенные кровеносные сосуды помогают в у становлении правильного диагноза. Ошибки возникают чаще всего из-за недостаточного количества ткани, полученной при выполнении биопсии. Во всех сомнительных случаях следует провести повторную биопсию, выскабливание под контролем гистероскопии и установить точный диагноз [2].
АГЭ следует дифференцировать и с ЭИК. Высокой специфичностью при диагностике ЭИК, так же как и при диагностике серозного РЭ, является иммуноги-стохимическое определение протеина р53 [9].
ГЭ без атипии (как ПГЭ, так и СГЭ) чаще всего представляет ограниченный по времени процесс, отклонение от физиологического состояния и может самостоятельно подвергнуться обратному ра звитию, т. е. восстановиться в нормальную структуру. АГЭ отличается выраженной тенденцией развиться в ВАКЭ. Длительное наблюдение за пациентками с ГЭ позволило установить, что у 80 % больных ПГЭ и СГЭ (суммарно) подвергаются обратному развитию, а у 1% пациенток с ПГЭ и 3 % — с СГЭ отмечено прогрессирование процесса вплоть до развития ВАКЭ.
При АГЭ также возможно обратное развитие у 60 % больных, однако при этом всегда остается неясным, имеет ли место истинная регрессия АГЭ или при предшествовавшем выскабливании (или аспира-ционной биопсии) очаг АГЭ был полностью удален, а новый очаг еще не у спел сформироваться. Тем не менее необходимо осознавать, что те причины, которые привели к возникновению АГЭ, в результате выскабливания не были устранены и процесс может возобновиться. Риск прогрессирования АГЭ в ВАКЭ значительно выше, чем при ГЭ без атипии. По данным R. Kurman и H. Norris [5], из 170 наблюдений без лечения (но с регулярными контрольными выскабливаниями) прогрессирование в рак зарегистрировано у 2 % больных при ГЭ без атипии и у 23% — с атипией.
Диагностика
Единственным убедительным доказательством наличия ГЭ служит гистологическое исследование. Для точной диагностики ГЭ и дифференциа льной диагностики между ГЭ и РЭ важным у словием является получение достаточного количества ткани, что осуществимо с помощью диагностического выскабливания или аспирационной биопсии эндометрия. Однако и неинвазивные методы (уль тразвуковое — УЗИ и цитологическое исследования), и малоинвазивные (амбулаторная гистероскопия) широко обсуждаются для оценки их роли в практической работе.
Для диагностики патологических изменений эндометрия широкое применение имеет трансвагинальное УЗИ (ТВУЗИ). На приборах с серой шкалой удается четко определять размеры так называемого М-эха,
Гинекология
Гинекология
отображающего эндометрий. Однако ни увеличение М-эха, ни признаки неоднородности его структуры не позволяют достоверно определить характер патологических изменений эндометрия в пре менопаузальном периоде, так как физиологические изменения эндометрия в течение менструального цикла довольно значительные. По данным М. Emoto et а1. [10], средняя толщина М-эха в норме равнялась 16,2 мм, а при ГЭ — 18,7 мм. Как видно, эта разница несущественна, тогда как в постменопа узе эндометрий в норме тонкий, и всякое его увеличение в сочетании с кровянистыми выделениями или без таковых должно явиться поводом для проведения морфологического исследования. Последнее утверждение было подвергнуто сомнениям в результате метаанализа, выполненного W. Wo1fman et а1. [11]. Авторы изучили материалы публикаций, вышедших в период с 1970 по 2009 г., о результатах обследования женщин в постменопа узе без аномальных маточных кровотечений, у которых при УЗИ было обнаружено утолщение эндометрия (М-эха). Были оценены полезность (выявление патологии), вредность (беспокойство, болезненность, возможность развития осложнений) и стоимость для системы здравоохранения диагностического выскабливания (биопсии). Авторы пришли к выводу о том, что применение инвазивных методов исследования только на основании увеличения М-эха явля ется излишней (неоправданной) процедурой.
Негативные данные УЗИ в отношении ГЭ и РЭ, т. е. когда М-эхо имеет линейную форму, однородную структуру и толщину не более 4—5 мм, позволяют с высокой достоверностью исключить ГЭ и РЭ и не выполнять биопсию эндометрия при отсутстви и факторов риска [6, 8, 9]. Обнадеживающие результаты в аспекте дифференциальной диагностики между ГЭ и РЭ дает использование цветового и спектрального допплеровского исследования [12—14].
При цитологическом исследовании материала, полученного непосредственно из полости матки, точность выявления РЭ и доброкачественных гиперпластических изменений значительно повышается по сравнению с таковой при материале, взятом из влагалищных мазков [15]. Более чем 30-летний опыт применения аспи-рационного цитологического исследования как первого метода диагностики при аномальных маточных кровотечениях (> 20 тыс. больных) свидетельствует о том, что у 65 % больных РЭ результаты такого исследования являются абсолютно специфичными для данного вида рака, а у 20 % — подозрительными на него. Пациентки, у которых РЭ был установлен цитологически, подлежат госпитализации в онкологический стационар для лечения. Несмотря на то что получение аспирата из полости матки является инвазивным методом, травматизация тканей при этом минимальна, что отвечает принципам абластики. Для стандартизации заключений по цитоло-
гическим препаратам рекомендована классификация патологических изменений эндометрия ВОЗ, включающая 4 категории: атрофичный эндометрий, гиперплазия без атипии, гиперплазия с атипией, аденокарцинома. Однако точный диагноз ГЭ может быть поставлен только на основании гистологического исследования. Диагностическое выскабливание или биопсия эндометрия должны быть проведены до назначения гормонотерапии, так как после гормонотерапии или на фоне ее проведения в эндометрии могут возникнуть изменения, затрудняющие правильную диагностику. С позиции материальных затрат амбулаторная биопсия эндометрия имеет преимущества перед традиционным диагностическим выскабливанием. Однако следует учитывать, что наиболее распространенный метод биопсии с помощью Pipe11e характеризуется неодинаковой надежностью при различных патологических изменениях эндометрия. Так, при РЭ убеди тельный диагноз устанавливается в 97—99 % случаев, в то время как при ГЭ — в 67—82 % [16, 17]. В тех случаях, когда при аспирационной биопсии с помощью Pipe11e получено недостаточное количество материала или интерпретация данных гистологического исследования вызывает сомнения, следу ет выполнять диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии (ГС).
В последние годы, наряду с УЗИ, активно внедряется в практику амбулаторная ГС для визуальной оценки состояния полости матки. При этом исследовании ГЭ характеризуется множеством признаков: неравномерная регенерация, избыточная васкуляризация, кровоточащие, некротические участки, неравномерное утолщение слизистой, полиповидные структуры [16]. Несмотря на важность дополнительных данных о состоянии эндометрия, полученных с помощью амбулаторной ГС, пока еще рано уверенно рекомендовать использование этого метода в схеме обследова ния больных. Можно лишь утверждать, что полезность ГС несомненна при полипах эндометрия, но для дифференциальной диагностики РЭ и ГЭ этот метод малоэффективен. Даже при выполнении биопсии эндометрия под контролем ГС нельзя полностью исключить РЭ. В связи с возможностью диссеми-нации РЭ при проведении Г С при обследовании больных с подозрением на РЭ или ГЭ вначале целесообразнее использовать аспирационную биопсию эндометрия, которую выполняют в условиях пониженного давления в полости матки, и только при ее отрицательных данных — осуществлять Г С с прицельной биопсией. При этом в ходе проведения исследования важно не создавать высокого давления жидкости в полости матки.
Лечебная тактика при ГЭ
Диагноз железистой (железисто-кистозной) ГЭ устанавливается, как правило, при диагностическом выскабливании матки, выполненном по поводу аномальных кровянистых выделений (от скудных мажу-
щихся выделений до кровотечения) либо нарушения менструального цикла у женщин, которые обследуются в связи с бесплодием. Лечебная такт ика при ГЭ у пациенток детородного возраста заключается прежде всего в профилактике ациклических кровотечений. Методика лечения подробно описана в соответствующих руководствах. Цель терапии — лечение не ГЭ как таковой, а тех клинических проявлений, которые ей сопутствуют. Сам по себе морфологический субстрат ГЭ, особенно ее очаговых форм, чаще всего представляет транзиторный процесс. Выскабливание полости матки, особенно под контролем гистероскопии, является эффективным лечебным мероприятием.
У женщин в климактерическом периоде и в постменопаузе на фоне эндометрия переходного типа с выраженными признаками атрофии могут быть обнаружены отдельные фокусы гиперплазированных, а чаще — просто кистозно-расширенных и выстланных низким кубическим эпителием желез без признаков пролиферации. К сожалению, на практике такие находки нередко служат основанием для постановки клинического диагноза «железистая ГЭ» со всеми вытекающими отсюда последствиями: длительная прогестинотерапия и повторные диагностические выскабливания.
Очаги СГЭ у большинства пациенток могут редуцировать или не возникать вновь, в случае если они были удалены в процессе выскабливания матки. Обнаружение очагов СГЭ при контрольном выскабливании через 4—6 мес, как это рекомендуется, означает
либо рост оставшихся после выскабливания очагов, либо их повторное возникновение. Это же утверждение вполне уместно и по отношению к тем больным, которым было проведено гормональное лечение, а именно: отсутствие СГЭ при контрольном выскабливании не доказывает эффективность проведенной гормонотерапии. Однако у части пациенток существу ет риск рецидивирования и прогрессирования очагов СГЭ в направлении малигнизации. В связи с этим независимо от клинической симптоматики больным при этих изменениях следует проводить плановые контрольные исследования эндометрия.
При АГЭ показано хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками, так как имеется риск нераспознанного РЭ. По данным Е. Suh-Burgmann et а1. [18], РЭ после операции был выявлен у 30 % больных с дооперационным диагнозом АГЭ, установленным при диагностическом выскабливании биопсии эндометрия, и у 45 % — при выполнении амбулаторной биопсии эндометрия. По-видимому, есть смысл обсудить вопрос о целесообразности повторного исследования эндометрия (диагностическое выскабливание под контролем ГС) до операции, по крайней мере, у части больных. При подтвержденном диагнозе АГЭ или ее отсутствии вопрос о применении ГС может быть пересмотрен в зависимости от возраста и общесоматического состояния больной. При выявлении РЭ могут потребоваться дополнительные исследования для определения степени распространенности опухоли.
1. Sivridios E., Giatromanolaki A.
The endometrial hyperplasias revisited.
Virch Arch 2008;453:223-31.
2. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластиче-ских процессов эндометрия. Практ онкол 2004;5(1):9—15.
3. Перельмутер В.М. Морфологические изменения эндометрия при гиперплазии и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии. Сиб онкол журн 2008;
5(29):5—10.
4. Кондриков Н.И., Силакова А.В. Гиперпластические изменения и предраковые состояния эндометрия: вопросы терминологии и классификации.
Арх патол 2010;72(1):60—2.
5. Kurman R.J., Norris H.J. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-differentiated carcinoma. Cancer 1982;49:2547-57.
6. Kurman R.J., Kaminski P.F., Norris H.J. The behavior of endometrial hyperplasia:
A long-term stady of “untreated” hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985;56:403-12.
ЛИТЕРАТУРА
7. Новикова Е.Г, Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометрия. Практ онкол 2004;5(1):52—9.
8. Wheeler D., Bell K., Kurman R.J.,
Sherman M. Minimal uteri serous carcinoma: diagnosis and clinicopathologic correlation. Am J Surg Pathol 2000;24:797-806.
9. Zheng W., Khurana R., Farahmand S. et al. p53 immunostaining as a significant adjunct diagnostic method for uterine surface carcinoma: precursor of uterine papillary serous carcinoma. Am J Surg Pathol 1998;22:1463-73.
10. Emoto M., Tamura R., Shirota K. et al. Clinical usfullness of color Doppler ultrasound in patients with endometrial hyperplasia
and carcinoma. Cancer 2002;94(3):700-6.
11. Wolfman W., Leviand N., Heywoood M. et al. Asymptomatic endometrial thickening.
J Obstet Gynaecol Cancer 2009;32(10):990—9.
12. Fleischner A., Wheeler J., Lindsay I. et al. An assessment of the value of ultrasonographic screening for endometrial disease in postmenopausal women without symptoms. Am J Obstet Gynecol 2001;184(2):70—5.
13. Ампилогова Э.Р. Оптимизация неинвазивной диагностики гиперпластических процессов и рака эндометрия. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2007.
14. Wilailak S., Jurapinyo M., Theppisai U. Transvaginal Doppler sonography: is there a role this modality in evaluation of women with postmenopausal bleeding? Maturitas 2005;50(2):111—6.
15. Табакман Ю.Ю. Рак эндометрия.
М., 2009; с. 32-46.
16. Arslan S., Gokmen O., Yuncay O.
The office hysteroscopic evaluation
of postmenopausal patients. Arh Gynecol Obstet 2004;270(1):31—3.
17. Eslandabesee D., Greenwood P. The performance of Pipelle endometeial sampling
in a dedicated postmenopausal bleeding clinic. J Obstet Gynaecol 2005;25(1):32—4.
18. Suh-Burgmann E., Hung Y., Armstrong M. Complex atypical endometrial hyperplasia.
The risk of unrecognized adenocarcinoma and value of preoperative dilatation and curettage. Obstet Gynaecol 2009;114:523-9.
Гинекология
