CC BY
55
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ: ОПИСАНИЕ ДВУХ СЛУЧАЕВ
И.Е. Широкова, Т.А. Лисицына, Т.М. Решетняк ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое заболевание из группы системных заболеваний соединительной ткани, развивающееся на фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к неконтролируемой продукции антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению иммуно-комлексного воспаления, следствием которого является повреждение многих тканей и систем |2|.
Плохой прогноз болезни в "докортикостероидную" эру (до начала использования глюкокортикоидов - ГК) был связан с быстрым прогрессированием болезни, развитием органной недостаточности и высокой летальностью. В 1955 г. 5-летняя выживаемость больных СКВ составляла 50 % |20). В настоящее время 20-летняя выживаемость достигает 68%. Это свидетельствует о способности активной терапии при СКВ контролировать типичное для этого заболевания иммуноопосредованное повреждение тканей. Стандартизованный коэффициент смертности при СКВ уменьшился с 10,1 в 70-х годах до 4,8 в 80-х и 3,3 в 90-х годах двадцатого столетия 133]. Таким образом, за последние 4 десятилетия, благодаря рациональному использованию ГК и цитотокси-чсских иммунодепрессантов удалось значительно улучшить жизненный прогноз больных СКВ.
Причины основного повреждения тканей и органов, а также смертности при СКВ отличаются в разные периоды болезни. Летальность в первые 5 лет заболевания связана с развитием терминальной органной недостаточности из-за активности СКВ или является результатом присоединения вторичной инфекции. На поздних стадиях заболевания на первый план выступают нарушения, не связанные с имму-ноопосредованными механизмами повреждения тканей и органов, к последним, в первую очередь, относят раннее атеросклеротическое поражение сосудов.
Ряд крупных исследований показывают, что в 6-20 % случаев смертность пациентов с СКВ обусловлена сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и в 4-15 % - цереб-ро-васкулярной патологий [22]. Наличие при СКВ признаков раннего атеросклероза в настоящее время считается общепризнанным фактом, хотя механизм акселерации атеросклероза при СКВ остается неясным.
Последние работы свидетельствуют о том. что 13 % пациентов с СКВ имеют клинические проявления атеросклероза, такие как стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ) или заболевания периферических артерий |8). Результаты патоморфологического исследования показывают, что у 52,5 % пациентов с СКВ обнаруживаются признаки умеренного или тяжелого атеросклероза, в независимости от того, было ли атеросклеротическое поражение сосудов основной причиной смерти пациентов 14]. Эпидемиологические исследования показывают, что у женщин с СКВ частота ИМ в 5 раз выше, а средний возраст развития ИМ на 15-20 лет меньше, чем в общей популяции. Результаты радиоизотоп-ного и ультразвукового исследований сосудов свидетельствуют о наличии субклиничсских признаков атеро-скле-ротического поражения, которые могут предшествовать
клинической манифестации в течение многих лет практически в 35-40 % случаев.
У пациентов с СКВ отмечается высокая распространенность "традиционных" факторов риска атеросклероза. Это связано с особенностями самого заболевания и с проводимой терапией. Нефрит с нефротическим синдромом приводит к гиперлипидемии, нарушение фильтрационной функции почек часто сопровождается артериальной гипертензией. Поражение суставов ограничивает физическую активность пациентов, приводя к гиподинамии. Однако при исключении традиционных факторов риска у пациентов с СКВ риск ИМ и инсульта все равно остается высоким. Это доказывает, что само заболевание я&пяется значимым фактором риска развития ССЗ. Антифосфолипидныс антитела (аФЛ) и терапия ГК |24| также являются важными факторами риска развития атеросклероза.
В последние годы изучаются дополнительные факторы, способствующие раннему атеросклеротическому поражению сосудов при СКВ. Большое число исследований по-свя-щено изучению гипергомоцистеинемии (ГГЦ) как одной из причин, обуславливающих развитие атеротромбоза. Признано, что ГГЦ является независимым и существенным фактором риска в развитии артериальных и венозных тромбозов, а также атеросклеротического поражения коронарных, мозговых и периферических сосудов. Существуют работы, доказываю-щие, что у пациентов СКВ и сопутствующими ССЗ, а также СКВ и артериальными тромбозами и у аФЛ-позитпвных пациентов с СКВ уровень гомоцистеина (ГЦ) значительно повышен II 1,21, 28].
ГЦ - это потенциально цнтотоксическая серосодержащая аминокислота. Концентрация ГЦ у пациентов с заболеваниями сосудов в среднем на 31 % выше, чем в контрольной группе 1311. Риск ССЗ в 3 раза выше улиц с ГГЦ [26]. Уровень ГЦ значимо коррелирует с риском ИМ, инсульта, а также с показателями летальности [7]. Причины, приводящие к ГГЦ, можно разделить на врожденные и приобретенные. К врожденным относится наличие мутации гена (обычно - гомозиготной), кодирующего фермент метнлентетрагидрофолатредуктазу (МТГФР), и/или гена, кодирующего фермент цистатноинн-бета-синтетазу (ЦБС). Оба этих фермента участвуют в метаболизме ГЦ, и их неполноценность. связанная с мутацией генов, приводит к ГГЦ. Среди приобретенных причин, приводящих к ГГЦ, выделяют дефицит в организме фолиевой кислоты, витаминов В|з и В^, участвующих в метаболизме ГЦ: почечную недостаточность, приводящую к нарушению выведения ГЦ, и длительный прием таких медикаментов, как метотрексат, циклоспорин, оральные контрацептивы, антиконвульсан-ты, теофиллин |1|. В настоящее время предполагают ряд механизмов, по которым ГГЦ может приводить к атеротромбозу. Большое внимание придается повреждающему влиянию ГГЦ на эндотелий сосудов. Прежде всего, этот повреждающий эффект ГЦ обусловлен его окислением. ГЦ в кровотоке очень быстро окисляется до цистсна, дисульфидов и тиолактона ГЦ. Процесс окисления ГЦ сопровож-
дается образованием супероксиданиона, гидроксильных радикалов и перекиси водорода. Все эти активные формы кислорода (АФК) не только оказывают непосредственное повреждающее воздействие на эндотелий, но и участвуют в окислении липидов мембран эндотелиальных клеток, приводя к увеличению образования атерогенных оксистеролов и окисленных липопротсинов низкой плотности (ЛПНП), участвующих в образовании "пенистых" клеток и атеросклеротической бляшки |5,16,27,35]. Более того, АФК. образующиеся при окислении ГЦ, взаимодействуют и, таким образом, снижают активность оксида азота (N0) - основного эндогенного вазодилататора и ингибитора агрегации тромбоцитов, с образованием токсичного пероксинит-рита. тем самым, усугубляя эндотелиальную дисфункцию, повреждение эндотелия и пролиферацию гладкомышечных клеток ]34,35]. ГГЦ усугубляет все вышеперечисленные процессы путем ингибирования активности антиоксидантного фермента клеток - глутатионпероксидазы, необходимого для инактивации липидных и водородных перекисей
114.19.29.30.32.35]. Кроме того, ГГЦ повышает риск развития тромбоза за счет активации VII. VIII и V факторов свертывания крови, активации экспрессии тканевого фактора эндотелием, снижения активации протеина С
15.9.12.15.17.35]. Таким образом. ГГЦ, приводя к эндотелиальному повреждению п дисфункции, пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосудов, усилению перекисно-го окисления липидов, в том числе - ЛПНП, а также нарушению баланса между свертывающими и противосвертыва-юшими механизмами, может вносить значительный вклад в атеротромботическое поражение сосудов пациентов с СКВ.
Мы приводим описание историй болезни двух пациен-
ток с достоверным диагнозом СКВ. у которых были обнаружены высокие цифры гомоиистеина.
Случай 1. Больная А., 31 года, поступила в Институт ревматологии РАМН (ИР) в фев-рале 2002 г. с жалобами на одышку при незначительной физической нагрузке, боли в грудной клетке при дыхании; отеки ног, выраженную слабость.
Как видно на рисунке 1, дебют болезни - весной 2001 г. с левостороннего экссудативного плеврита. Заподозрена туберкулезная этиология плеврита, проведена аспирация жидкости, назначена массивная противотуберкулезная терапия. На фоне лечения явления плеврита регрессировали. В августе 2001 г. - рецидив левостороннего плеврита. С этого же времени зарегистрировано повышение креатинина и мочевины в крови, изменений в анализах мочи не было. В ноябре 2001 г. - развитие выпота в правой плевральной по-
лости, нарастание выраженности экссудативного плеврита слева; появление отеков ног, протеинурии до 0.99 г/л. В связи с полиорганностыо патологии было заподозрено системное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), и больная была направлена в ИР.
При поступлении - состояние тяжелое, положение -вынужденное, с поднятым головным концом, кожные покровы бледные, яркие ладонные и подошвенные капилля-риты, генерализованное сетчатое ливедо, энантема слизистой твердого неба. Пальпировались единичные заднешейные, подчелюстные, подмышечные, паховые лимфоузлы. При перкуссии границы сердца расширены влево на 1,0 см, аускультатнвно - тоны приглушены, ритм учащен. АД 90/60 мм.рт.ст. В легких - дыхание ниже углов лопаток не проводилось. Печень - ниже правой реберной дуги на 5 см, пальпировался нижний полюс селезенки.
При обследовании обнаружены (табл.) анемия, тромбо-цитопения; признаки нарушения азотовыделительной функции почек - повышение креатинина. мочевины. АНФ в титре 1/320Н (норма - отриц.). уровни 1ёО антикардио-лнлиновых антител (^С-аКЛ) 100 (норма - до 23 Ор1), при нормальных значениях а-ДНК. Была выявлена гипергомо-цистеинемия - 34.3 мкг/дл (норма - до 12,0). Показатели липидного профиля (холестерин-ХС. триглицериды, ХС ЛНП, ХС ЛПВП) были в норме. Суточная протеинурия составляла 0,52 г/сут., осадок - не изменен. В пробе Реберга отмечено снижение клубочковой фильтрации до 56,4 мл/мин. При рентгенографии органов грудной клетки - высокое стояние диафрагмы, участки усиления легочного рисунка в нижних отделах легких, что было расценено как волчаночный пневмонит. Кроме того, рентгенологически -
признаки 2х-стороннего экссудативного плеврита с затеканием свободной жидкости в малую междолсвую щель справа, расширение поперечника сердца до 15 см. отсутствие талии сердца, нечеткость боковых контуров. Наличие гепа-тоспленомегалии было подтверждено ультразвуковым исследованием, отмечено также изменение эхоструктуры печени по типу стеатоза. При Эхо-КГ выявлена умеренная сепарация эпи- и перикарда, не исключаюсь наличие жидкости не только в перикарде, но и в средостении: допллер-Эхо-КГ выявила митральную регургиташио +1-2.
Результаты клинико-лабораторного обследования позволили выставить диагноз: СКВ, острого течения, активность III ст.: пневмонит, панкардит, экссудативный полисерозит, активный нефрит с минимальным мочевым синдромом и нарушением азотовыделитсльной функции почек, генерализованная лимфаденопатия, ладонные и подошвенные капилляриты, гематологические и иммунологические
Рисунок I
Анамнез болезни больной А.
Признаки 03-05.01 08.01 11.01
Лихорадка ***
Плеврит Слева => аспирация Слева 2хстор
Головные боли
Нефрит ▲
Лабораторные анализы Общий анализ крови -норма СОЭ-17 Креатинин 141 мкмоль/л Мочевина 10,6 г/л
Диагноз Туберк. плеврит СЗСТ? СКВ?
Леченне Этамбутол, стрептомицин, канамицин, рифампииин «г
Примечание: см. в тексте.
нарушения, позитивный антинуклсарный фактор. Комплекс терапевтических мероприятий включал назначение высоких доз ГК - метипред 48 мг, пульс-терапию метипрс-дом в суммарной лозе 4.5 г и циклофосфаном - 1,4 г на фоне антибиотикотерапии клафораном. Учитывая то, что. несмотря на активную иммуносупрессивную терапию, легочная симптоматика регрессировала крайне медленно, а также то, что у больной периодически отмечалось усиление одышки, мы не могли исключить развития тромбозов мелких ветвей легочной артерии, чему могла способствовать и ГГЦ. В связи с этим больной была назначена антикоагу-лянтная терапия сулодексидом (вессел-дуэ-Ф) в дозе 250 МЕ/сутки. На фоне комплексного лечения состояние больной значительно улучшилось - уменьшилась выраженность 2х-стороннего плеврита, нормализовались размеры печени. Заметно улучшились лабораторные показатели: повысился гемоглобин, количество эритроцитов и тромбоцитов, уменьшилась протеинурия, нормализовалась азотовыделительная функция почек, однако оставались признаки сердечно-легочной недостаточности: одышка и тахикардия при малейшей физической нагрузке, периодически - пас-тозность голеней. ГГЦ также сохранялась в течение последующих 6 месяцев.
Случай 2. Пациентка Л., 34 лет, поступила в стационар ИР в сентябре 2002 г. с жалобами на боли в икроножных мышцах, усиливающиеся после физической нагрузки, отеки нижних третей голеней, головные боли, связанные с повышением артериального давления. История болезни схематично представлена на рисунке 2.
Дебют заболевания в подростковом возрасте (в 13 лет) с суставного синдрома. Диагноз СКВ поставлен в 1983 г (25 лет) на основании наличия эритемы на лице в форме “бабочки", артритов, диффузном алопеции, иммунологических нарушений. Впервые были назначены ГК. отмененные в 1985 г. С 1985 по 1990 гг. отмечалась клинико-лабораторная ремиссия СКВ. Обострение заболевания - после перенесенной ангины в 1990 г: кроме имевшихся ранее признаков, впервые отмечено вовлечение в патологический процесс почек с нарушением азотовыделительной функции. Вновь начата терапия предннзолоном (ПЗ) с положительным эффектом, через год - снижение ПЗ с полной отменой в 1993г. До 1996г ПЗ не принимала. С 1993 г - рецидивирующие тромбофлебиты поверхностных вен голеней. В 1996 г - после самопроизвольного выкидыша на сроке 7 недель - обострение нефрита и поражение кожи. Кроме эри-тематозных высыпаний, имелись очаги дискоидной красной волчанки (ДКВ) на спинке носа и волосистой части головы; возобновлена терапия ПЗ. В 1999 г после очередной отмены ГКС развился волчаночиый криз - нефрит с ОПН, экссудативный полисерозит, генерализованное поражение кожи с очагами ДКВ. Иммуносупрессивная терапия, а также проведение 19 сеансов гемодиализа позволили стабилизировать состояние: "свернулся” нефрит, улучшилась азотовыделительная и фильтрационная функция почек, прошли высыпания на коже. Последние 2 года в клинико-лабораторной картине доминировало поражение почек с признаками умеренного наруше-ния азотовыделительной функции (креатинин 130-160 мкмоль/л, калий 5,8-6,2 ммоль/л). Последняя госпитализация в ИРв апреле 2001 г. В связи с сохраняющейся симптоматикой нефрита (суточный белок -2,6 г) проводилась пульс-терапия метипредом и циклофосфаном с положительным эффектом. В последующем продолжено ежемесячное внутривенное введение метипреда и циклофосфана в амбулаторных условиях. Суммарно за все время болезни пациентка получила 9 г циклофосфана. В сентябре 2002 г. была госпитализирована в И Р для оценки активности болезни.
При поступлении - состояние относительно удовлетворительное; пастозность голеней до средней трети; атрофические рубчики на месте бывших дискоидных очагов на лице (в скуловой области и спинке носа), слизистые оболочки чистые; пальпируются безболезненные подмышечные лимфоузлы от 1 до 1,5 см. Границы сердца в пределах нор-
Габлица
Лабораторные показатели
Показатели (норма) Пациетка А. Пациентка Л.
Гемоглобин г/л 79 117
Эритроциты х1012 2.7 3,8
Лейкоциты х 109 5,1 5,4
Тромбоциты х 109 118 216
СОЭ мм/ч 26 12
Креатинин (40-82 мкмоль/л) 114 124-162
Мочевина (2, 5-8.3 г/л) 13.5 9.3
Мочевая кислота (140-320мкмоль/л) 556 507
Обший белок (65-85 г/л) 63 56
Альбумины (54-66%) 30,1 45,78
ACT (8-38 Еа/л) 10 10
АЛТ (8-30Еп/л) 17 10
Калий (3,5-5,3 ммоль/л) 4,57 4,2
а-ДНК (до 20 ед ОП) 6 21
Комплемент 36 35
АНФ (отр) 1/320 Н отр
аКЛ (до 25 ед) 28 25
Обший анализ мочи
- эритроциты в п/зр 1-2 отс.
- лейкоциты в п/зр 0-3 1-3
Суточная протеинурия г 0.53 1.93
Клубочковая фильтрация мл/мин 56,4 73,1
Липидный профиль:
Холестерин общий (<190 мг/дл) 151 312
Холестерин ЛПОНП (<36 мг/дл) 20
Холестерин ЛПНП (<115 мг/дл) 102.8 240
Холестерин ЛПВП (>39 мг/дл) 17,3 52
Гомоцистеин (8-10 мкг/л) 34,26 35,8
мы, тоны сердца звучные, ритм правильный. АД 150/100 мм.рт.ст. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный
При обследовании отмечалась небольшая анемия (табл.); повышение креатинина, мочевины, мочевой кислоты; иммунологическая активность минимальная; суточная протеинурия составляла 1,93 г, клубочковая фильтрация почек снижена до 73, 1 мл/мин. Была выявлена ГГЦ - 35,8 мкг/дл. При исследовании липидного спектра крови обнаружено повышение общего холестерина до 312 мг/дл, ХС ЛПНП - 240 мг/дл. При ультразвуковом исследовании внутренних органов выявлено увеличение печени (+2 см) без изменения структуры ткани. Диагноз больной: СКВ, хронического течения, активность 2; нефрит, ладонные и подошвенные капилляриты, дискоидная красная волчанка. Хроническая почечная недостаточность 1ст. Артериальная гипертония. Рецидивирующий тромбофлебит поверхностных вен голеней, посттромбофлебитический синдром.
Таким образом, у данной пациентки в клинической картине доминировало поражение почек с признаками почечной недостаточности. Однако по сравнению с прежней госпитализацией отмечалась тенденция к снижению суточ-
Рисунок 2
Анамнез болезни больной Л.
Признаки 1981 (ІЗлет) 1983 1986-89 1990 1993-96 1996 1999 2001
Ангина Выкидыш -7 недель Ангина
Эритема на лице Р
Дискоилные очаги
Суставной синдром «а» Е
Лимфаденопатня М —- ——
Экссуд. плеврит, пери-кардит
Нефрит Поч.нед-ть Креатшшн мкмоль/л И опн 705 138
Артериальная гипертензия С А
Тромбофлебит поверх, вен голеней И
Анемия я
Иммунологич.иар-я * #
Диагноз СКВ
Лечение Преднизолон/суг 30 мг 80 мг о т м Е Н А 60 мг О Т м Е Н А 30 мг +1 г 1 40 мг+ 1 г 1 20 +500мг і
штшШ => 250мг в/в /мес №12
ЦФ В/в 600мг =• в/м суммарно 2200 мг => в/м суммарно 3,6 г 1000мг А 400 мг/мес №9
Плазмаферез №2 №3
Гемодиализ №19
ной протеинурии и повышению клубочковой фильтрации. В связи с этим, а также учитывая плохую переносимость высоких доз ПЗ и цитотоксиков, решено было без повышения ГК усилить антикоагулянтную и сосудистую терапию. Наличие поспромбофлебитического синдрома, подтвержденного данными УЗДГ исследования, также требовало проведения сосудистой терапии. УЗДГ-признаков атеросклеротического поражения сосудов выявлено не было. Назначен варфарин в дозе 2,5 мг/день. аспирин, вазонит.
Приведенные примеры позволяют представить многогранность клинико-лабораторных проявлений СКВ. Кроме того, в контексте данной статьи при. казалось бы, первоначальной клинической несхожести, мы отмечаем наличие в обоих случаях стойкой ГГЦ. Причины ГГЦ у наших пациенток могут быть разными. Учитывая стойкий характер ГГЦ, можно было предположить наличие мутации гена, кодирующего ферменты МТГФР или ЦБС. Однако в наших случаях данные мутации не определялись. Можно также рассматривать в качестве причины ГГЦ возможный дефицит в организме витаминов В^, В12, фолиевой кислоты. Представляется, что наиболее весомый вклад в ГГЦ в обоих случаях, вероятнее всего, внесло нарушение функции
почек. Более значимо функция почек страдала у второй больной. В первом случае функция почек была достаточно быстро восстановлена, но ГГЦ сохранялась около 6 мес, что, видимо, связано с другими причинами. Надо сказать, что высокая иммунологическая активность СКВ, приводящая к нарушению структуры и функции ряда жизненно важных органов, теоретически может сама по себе замедлять метаболизм и клиренс ГЦ, приводя к его накоплению. Не исключено, что ГГЦ в обоих случаях поддерживалась длительной иммуносупрессивной, в том числе - цитотокси-ческой терапией, так как цитотоксики способны влиять как на метаболизм ферментов и витаминов, участвующих в метаболизме метионина и ГЦ, так и на клиренс ГЦ.
Длительно существующая ГГЦ реализовалась как в первом, так и во втором случае в тромботические осложнения. Торпидность легочно-сердечной недостаточности пациентки А. была связана не только с перенесенным люпус-пнев-монитом, но и с тромбозами микроциркуляторного русла легких на фоне ГГЦ. Ы.Сайе и соавт. |13| в своей работе подтверждают, что у пациентов с ГГЦ риск легочной эмболии значительно повышен. Рецидивирующие тромбофлебиты вен голеней и самопроизвольный выкидыш, при отсутствии других признаков антифосфолипидного синдрома
у пациентки Л., скорее всего были обусловлены нефритом с ХПН и дислипидемиеи, ГГЦ и длительной терапии ГКС, что в совокупности привело к усилению прокоагулянтиого потенциала крови и тромбозам. Связь между ГГЦ и венозными тромбозами, в отличие от артериальных, стала обсуждаться недавно. Т. Amundsen с соавт. и Hirsh J. с соавт. |6.18| не обнаружили значимых отличий в концентрации ГЦ в сыворотке пациентов с венозными тромбозами по сравнению с группой здоровых доноров. Однако данные других исследователей |3,10| свидетельствуют об ассоциации ГГЦ с венозными тромбоэмболиями. В нашей ситуации можно обсуждать патогенетическое значение ГГЦ в развитии венозного тромбоза, однако, учитывая наличие у пациентки Л. других факторов риска тромбозов, сложно оценить изолированное значение ГГЦ. Необходимо наблюдение пациентки в динамике, контроль уровня ГЦ на фоне приема препаратов, корригирующих уровень ГЦ.
Помимо ГГЦ, у больной Л. были выявлены нарушения лмпидиого спектра крови, проявляющиеся повышенным уровнем общего ХС крови и ХС ЛПНП. Для пациентов с СКВ и поражением почек характерны нарушения метаболизма липидов, гнпер- и дислипопротеинемия. Известно, что именно ЛПНП принадлежит доминирующая роль в атерогенезе, поскольку их окисление в атсрогенную форму рассматривается как наиболее важный патогенетический фактор развития атеросклероза. ГЦ способствует образованию атерогепных форм ЛПНП через окисление ЛПНП АФК, образующимися в процессе метаболизма ГЦ [23,35|. Клинико-инструментальных признаков атеросклероза у данной пациентки на момент последней госпитализации
ЛИТЕРАТУРА
1. Ефимов B.C., Цекалоф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза. Лаборат. мед., 1999, 2, 44-48.
2. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. Рук. для врачей. М., Медицина. 1989.
3. Сидоренко Г.И., Моисеенок А.Г., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф, Роль гомоинстеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции. Кардиология, 2001. 3, 56-61.
4 Abu-Shakra М., Urowitz М.В., Gladman D.D. et al. Mortality studies in SLE. Results from a single center. Causes of death. J. Rheumatol., 1995, 22, 1259-64.
5. Alpert M.A. Homocyst(c)ine, atherosclerosis and thrombosis. South Med J., 1999, 92 (9), 858-865.
6. Amundsen Т., Ueland P.M., Waagc A. Plasma homocysteine levels in patients with deep venous thrombosis. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1995, 15,1321.
7. Arnesen E., Refsum H., Bonaa K.H. et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int. J. Epidemiol., 1995. 24, 704-709.
8. Bruce I.N.. Burns R.J, High prelevance of myocardial perfusion abnormalities in women with SLE. Arthr. Rheum., 1997.40 (suppl.9), 219.
9. Dangelo A, Selhub J. Homocysteine and thrombotic disease. Blood. 1997, 90, 1-11.
10. Falcon C.R., Cattaneo М., Panzeri D.et al. Prevalence of moderate hyperhomocystcinemia in patients with early-onset venouse and arterial occlusive disease. Ann. Intern. Med., 1995, 123,747.
11. Fijnheer R., Roest М., Haas F.J. el al. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, antiphospholipid antibodies, and thromboembolic events in systemic lupus erythematosus: a retrospective cohort study, j’ Rheumatol.. 1998, 25(9), 1737-1742.
12. Fryer R.H., Wilson B.D., Gubler D.B. et al. Homocysteine, a risk factor for premature vascular disease and thrombosis, induces tissue factor activity in endothelial cells. Arterioscler. Thromb., 1993, 13,1327-1333.
13. Galie N., Luzio S., Capecchi A. et al. Hyperhomocys-
выявлено не было, но, учитывая наличие у неё многих факторов риска развития атеросклероза, больная требует постоянного динамического наблюдения, включающего регулярное ультрасонографическое исследование сосудов, а также терапии, направленной на устранение имеющихся факторов риска.
Подводя итог, нужно еще раз подчеркнуть, что у пациентов с СКВ риск развития атеросклероза повышается. Приведенные случаи демонстрируют, что на фоне высокой активности СКВ и значительного органного повреждения, в том числе -сердца и почек, связанного как с самим заболеванием. так и с сопутствующей терапией, возможно значимое повышение уровня ГЦ - дополнительного фактора риска тромботических осложнений и раннего атеросклеротического поражения сосудов. Определение уровня ГЦ у пациентов с СКВ имеет не только научный, но и практический интерес. Практическим применением определения уровня ГЦ г крови является возможность легкой коррекции ГГЦ нал1ачением фолиевой кислоты в комбинации с витаминами В6 и В|2- Такая витаминотерапия у большинства пациентов приводит к заметному снижению уровня ГЦ.
Кроме того, пациентам с СКВ необходимо осторожное и контролируемое назначе-ние лекарственных препаратов, которые способны вмешиваться в метаболизм ГЦ и таким образом приводить к ГГЦ.
Раннее выявление ГГЦ и назначение необходимых препаратов, которые являются безопасными, и, что немаловажно, недорогими, поможет устранить дополнительный фактор риска атеросклероза.
teinaemia as risk factor for pulmonary embolism. J. Am. Coll. Cardiol.. 1997, 2333.
14. Garg U.D., Hassid A. Nitric oxide-generation vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J.Clin. Invest., 1989. 93. 1774-1777.
15. Hajjar K.A. Homocysteine-induced modulation of tissue plasminogen activator bind-ing to its endothelial cell membrane receptor. J.Clin. Invest., 1993, 91,2873.
16. Harker L.A., Ross R., Slichter S.J. et al. Homocysteine-induced arteriosclerosis. The role of endothelial cell injure and platelet response in its genesis. J. Clin.Invest., 1976, 58, 731-741.
17. Harpel P.C., Zhang X., Borth W. Homocysteine and hemostasis: pathogenetic mechanisms predisposing to thrombosis. J. Nutr., 1996, 126, 1285-1289.
18. Hirsh J, Prins MN, Samana M. Hemostasis and thrombosis: Basic and Clinical Practice. Lippincott, 1994, 1543.
19. Majors A., Ehrhart L.A., Pezacka E.H. Homocysteine as a risk factor for vascular disease. Enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1997. 17, 2074-2081.
20. Merrel M.. Shulman L.E. Determination of prognosis on chronic disease, illustrated by SLE. J. Chronic. Dis.. 1955, I, 12-32.
21. Petri M., RoubenofT R., Dallal G.E. et al. Plasma homo-
cysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus. Lancet, 1996, 26.
348(9035), II20-1124.
22. Rubin L.A., Urowitz M.B., Gladman D.D. Mortality in SLE: the bimodal pattern revised. QJM, 1985, 55, 87-98.
23. Saez G., Thomalley P.J., Hill H.A. et al. The production of free radicals during the autoxidation of cysteine and their effect on isolated rat hepatocytes. Biochim. Biophys. Acta, 1982, 719, 24-31.
24. Selhub J., Jacques P.F., Wilson P.W.F. et al. Vitamin status and intake as primary determinations of homocysteine-mia in an elderly population. JAMA, 1993. 270, 2693-2698.
25. Seriolo B., Fasciolo D., Sulli A., Cutolo M. Homocysteine
and antiphospholipid antibodies in rheumatoid arthritis patients: relationships with thrombotic events. Clin. Exp. Rheumatol., 2001, 19(5), 561-564.
26. Stampfer M.J., Malinow M.R.. Willett W. et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA, 1992, 268, 877-881.
27. Starkebaum G., Harlan J.M.. Endothelial cell injure due to copper-catalysed hydrogen peroxide generation from homocysteine. J.Clin.Invest., 1986, 77, 1370-1376.
28. Svenungsson E., Jensen-Urstad K., Heimburger. et al. Risk factors for cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. J.Circulation. 2001, 16, 104(16), 1887-93.
29. Tsai J.C., Wang H. Induction of cyclin A gene expression by homocysteine in smooth muscle cells. Clin Invest., 1996, 97.146-153.
30. Tsai J.C., Perrella M.A., Yoshizumi M. et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. Proc.Natl. Acad. Sci. (USA), 1994, 91,6369-6373.
31. Ueland P.M., Refsum H., Brattstrom L. et al. Plasma homocysteine and cardiovascular disease, in Francis RBJ (ed): Atherosclerotic Cardiovascular Disease Hemostasis, and endote-lial function. New York, NY, Dekker. 1992, 181.
32. Upchurch G.R., Welch G.N., Freedman JE. et al. Homocysteine attenuates endothelial glutatione peroxidase and thereby potentiates peroxidcmediated cell injure. Circulation, 1995, 92, 1228.
33. Urowitz M.B., Abu-Sharka M., Gladman D.D. et al. Improved survival in SLE.J. Rheumatol., 1997, 24, 10611065.
34. Weiss N., Zhang Y.Y., Hcydrick S. et al. Overexpression of cellular glutathion peroxidase rescues homocystein-induced endothelial dysfunction. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2001, 98, 22, 12503-12508.
35. Welch G.N, Upchurch G. Jr, Loscalzo J . Hyperhomocyst(e)inemia and atherothrom-bosis. Ann. N Y Acad. Sci., 1997, 811, 48-58.
Поступила 20.03.03
