CC BY
85
Клиническая онкогематология. 2023;16(1):69-79
Clinical oncohematology. 2023;16(1):69-79
МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ MYELOID TUMORS
Гилтеритиниб — новая возможность в лечении рецидивов и рефрактерных острых миелоидных лейкозов с мутацией в гене FLT3: обзор литературы и описание трех собственных клинических наблюдений
А.А. Шатилова1, И.Г. Будаева2, И.Е. Прокопьев2, Ю.В. Миролюбова1, Д.В. Рыжкова2, К.В. Богданов1, Т. С. Никулина2, А.В. Петров2, Т. В. Читанава1, Д.В. Моторин1, Е.Н. Точеная2, А.И. Решетова1, С.В. Ефремова2, Е.К. Антонов1, В.В. Иванов1, А.В. Петухов1, Ю.А. Алексеева2, Е.Г. Ломаиа1, Л.Л. Гиршова1
1 НЦМУ «Центр персонализированной медицины»,
ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341
2 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России,
ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341
РЕФЕРАТ
Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) являются наиболее распространенными среди всех лейкозов у взрослых. Прогноз заболевания зависит от его генетического профиля. Мутация в гене FLT3, кодирующем FMS-по-добную тирозинкиназу 3, которая встречается у 1/3 пациентов, обусловливает высокую частоту рецидивов. Прогноз у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением FLT3-позитивных ОМЛ крайне неблагоприятный. Стандартная интенсивная терапия редко приводит к долгосрочному ответу. Появление ингибиторов тирозинкиназы первого и второго поколений, обладающих активностью против FLT3, изменило возможности лечения пациентов с данной мутацией. Гилтеритиниб — мощный ингибитор второго поколения, активный в отношении мутаций ITD и TKD, является новым эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения пациентов с рецидивами и рефрактерным течением FLT3-позитивного ОМЛ. Благодаря своей эффективности, низкой токсичности, хорошей управляемости этот препарат может применяться у всех пациентов, включая пожилых, с тяжелой сопутствующей патологией или осложнениями предшествующей терапии. Кроме того, препарат может использоваться в амбулаторных условиях. В настоящей публикации мы представляем три собственных наблюдения различных клинических ситуаций у пациентов с FLT3-позитивным ОМЛ, которым проводилась терапия гилтеритинибом в реальной клинической практике.
Gilteritinib as a New Option for the Treatment of Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemias with FLT3 Gene Mutation: A Literature Review and Three Case Reports
AA Shatilova1, IG Budaeva2, IE Prokop'ev2, YuV Mirolyubova1, DV Ryzhkova2, KV Bogdanov1, TS Nikulina2, AV Petrov2, TV Chitanava1, DV Motorin1, EN Tochenaya2, AI Reshetova1, SV Efremova2, EKAntonov1, VV Ivanov1, AVPetukhov1, YuA Alekseeva1, EG Lomaia1, LL Girshova1
1 Center for Personalized Medicine,
VA Almazov National Medical Research Center,
2 Akkuratova ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341 2 VA Almazov National Medical Research Center,
2 Akkuratova ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341
ABSTRACT
Acute myeloid leukemias (AML) are the most ubiquitous of all adult leukemias. The prognosis of the disease depends on its genetic profile. The mutation in FLT3 gene, which codes FMS-like tyrosine kinase 3, is observed in 1/3 of patients and is responsible for a high rate of relapses. The prognosis of relapsed/refractory FLT3-positive AML is extremely poor. The standard intensive therapy rarely yields long-term responses. The new first- and second-generation FLT3 tyrosine kinase inhibitors enriched treatment opportunities for patients with this mutation. Gilteritinib, a potent second-generation FLT3-ITD/TKD inhibitor, is a new effective and well tolerated drug for the treatment of relapsed/ refractory FLT3-positive AML. Due to its efficacy, low toxicity, and good manageability, this drug can be administered to all patients, including the elderly or those with severe comorbidities and complications of previous therapy. Besides, this drug can be used in outpatient units. The present paper contains three case reports dealing with different clinical situations in patients with FLT3-positive AML treated with gilteritinib in real-world clinical practice.
© 2023 практическая медицина
69
Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, FLT3,гилтеритиниб.
Keywords: acute myeloid leukemias, FLT3, gilteritinib.
Получено: 16 сентября 2022 г. Принято в печать: 12 декабря 2022 г.
Received: September 16, 2022 Accepted: December 12, 2022
Для переписки: Алексина Алексеевна Шатилова,
ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341;
тел.: +7(911)476-35-58; e-mail: [email protected]
Для цитирования: Шатилова А.А., Будаева И.Г., Прокопьев И.Е.
и др. Гилтеритиниб — новая возможность в лечении рецидивов
и рефрактерных острых миелоидных лейкозов с мутацией в гене
FLT3: обзор литературы и описание трех собственных клинических
наблюдений. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):69-79.
For correspondence: Aleksina Alekseevna Shatilova, 2 Akkuratova ul., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341; Tel.: +7(911)476-35-58; e-mail: [email protected] For citation: Shatilova AA, Budaeva IG, Prokop'ev IE, et al. Gilteritinib as a New Option for the Treatment of Relapsed/ Refractory Acute Myeloid Leukemias with FLT3 Gene Mutation: A Literature Review and Three Case Reports. Clinical oncohematology. 2023;16(1):69-79. (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-69-79
DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-69-79
ВВЕДЕНИЕ
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой злокачественное новообразование, характеризующееся нарушением дифференцировки, кло-нальной экспансией и неконтролируемой пролиферацией злокачественных миелоидных клеток-предшественниц. ОМЛ встречаются с частотой 3,5-4,5 случая на 100 000 населения в год [1, 2]. Медиана возраста при этом заболевании составляет 67 лет. При численности населения 140 млн в России расчетный показатель заболеваемости должен составлять около 5000 человек в год.
Каки при других злокачественных новообразованиях, основным патогенетическим фактором развития ОМЛ являются генетические аберрации, которые приводят к неопластическим изменениям. Фактически у большинства пациентов с ОМЛ существуют множественные злокачественные субклоны, характеризующиеся специфическими генетическими нарушениями, которые могут влиять на прогноз и представлять собой таргетные мишени [3]. В связи с этим раннее определение генетического и молекулярного профилей крайне важно для уточнения прогноза и индивидуализации подхода к лечению.
Среди всех генетических изменений при ОМЛ мутация в гене FLT3, расположенном на длинном плече хромосомы 13 (13q12.2), кодирующем FMS-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3), является одним из наиболее часто встречающихся генетических нарушений, особенно у людей с нормальным ци-тогенетическим профилем, при котором частота мутаций может достигать 30 % [4]. FLT3 относится к семейству рецепторных тирозинкиназ III класса, которые в нормальном костном мозге экспрессиру-ются на гемопоэтических стволовых клетках CD34+ и незрелых гемопоэтических клетках-предшественницах, включая В-лимфоидные, миелоидные предшественники, моноциты, но практически отсутствует на эритроидных предшественниках. При связывании с лигандом FLT3 индуцирует активацию внутриклеточных сигнальных путей, таких как PI3K/AKT, RAS/RAF. Сигнальный путь
FLT3 играет важную роль в процессах нормального гемопоэза и роста клеток посредством регулирования процессов пролиферации, дифференцировки, апоптоза, выживания ранних предшественников гемопоэтических клеток, а также транскрипции белков, необходимых для нормального гемопоэза и роста клеток (рис. 1) [5].
В структуре FLT3-рецептора выделяют пять функциональных доменов: иммуноглобулиноподобный внеклеточный, трансмембранный, юкстамембранный (JMD), тирозинкиназный (Т^) и небольшой С-кон-цевой. М. Ыакао и соавт. в 1996 г. обнаружили, что 17 % из 30 проанализированных ими пациентов с ОМЛ имели изменение последовательности белка в JMD, являющееся внутренней тандемной дупликацией (ITD) [6]. Данная мутация характеризуется удвоением различной длины кодирующей последовательности JMD, что приводит к конститутивной активации ки-назы FLT3. Последующие исследования подтвердили наличие такого изменения в 20-25 % случаев ОМЛ. Эти результаты побудили к более широкому молекулярному анализу изменений FLT3, который показал, что дополнительно 5-10 % пациентов с ОМЛ имеют точечные мутации, вызывающие конформационные изменения в тирозинкиназном домене, которые приводят к конститутивной активности рецептора в отсутствие связывания лиганда.
Мутация FLT3-ITD включена в генетическую стратификацию риска и связана с высокой проли-феративной активностью ОМЛ, более короткой продолжительностью ремиссий и повышенной частотой рецидивов, в то время как прогностическая роль мутаций в тирозинкиназном домене до конца не определена. Оба типа мутаций не оказывают достоверного влияния на частоту достижения ремиссий [7-9].
Попытки улучшения результатов терапии FLT3-позитивного ОМЛ до настоящего времени были связаны с использованием более высоких доз антрациклинов и выполнением трансплантации ал-логенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в первой ремиссии заболевания [10]. Однако частота рецидивов, в т. ч. после аллоТГСК, в группе пациентов с мутацией FLT3-ITD остается выше, чем у пациентов без таковой (30 уб 16 % через 2 года) [11].
Дикий тип FLT3
FLT3-лиганд
Мутации FLT3 при ОМЛ
ITD и точечная D835
Активация
шш
ШШхШ ш
Г Т^
№
ITD F691L D835 FLT3- D839 мутации Y842
Ras Tyk2 PI3K
1 i i
Raf STAT5 AKT -► MCL-2
BCL-2 i
Блокапоптоза t Клеточная пролиферация
Рис. 1. Схематическое изображение строения FLT3-рецептора, локализации известных мутаций и активации некоторых сигнальных путей
ТО — внутреннее тандемное удвоение; ОМЛ — острый миелоидный лейкоз.
Fig. 1. Schematic diagram of FLT3 receptor structure, localization of known mutations, and activation of some signaling pathways ITD — internal tandem duplication; OM. — acute myeloid leukemia.
Возможность таргетного воздействия на передачу сигналов FLT3 с помощью низкомолекулярных ингибиторов считается многообещающей лечебной стратегией, учитывая распространенность и неблагоприятный прогноз ОМЛ с мутацией в гене FLT3. Ингибиторы FLT3 первого поколения, такие как сора-фениб, мидостаурин, лестауртиниб, сунитиниб и тан-дутиниб, представляют собой мультикиназные ингибиторы с более низким сродством к связыванию FLT3. Они нацелены и на другие киназы, включая PKC, SYK, FLK-1, AKT, PKA, KIT, FGR, SRC, PDGFRa/ß и VEGFR1/2 (мидостаурин), RAF, VEGFR1/2/3, PDGFRß, KIT и RET (сорафениб), что может приводить к увеличению токсичности препаратов. Напротив, ингибиторы FLT3 второго поколения (гилтеритиниб, квизартиниб, креноланиб) более эффективны. Они специфичны для FLT3 и, следовательно, имеют меньше нецелевых эффектов [12, 13]. Ингибиторы FLT3 также можно подразделить на основе механизма взаимодействия с внутриклеточным киназным доменом FU^^-цептора. В нормальном физиологическом процессе лиганд FLT3 связывается с внеклеточным доменом, вызывая димеризацию рецептора FLT3, принятие ферментативно активной конформации и последующую активацию нижестоящей передачи сигналов. Ингибиторы FLT3 типа I, которые включают мидостаурин, гилтеритиниб, лестауртиниб и креноланиб, связываются с рецептором в активной конформации,
ингибируя, таким образом, как мутированные рецепторы FLT3-TKD, так и FLT3-ITD. Ингибиторы II типа неактивны в отношении большинства мутаций FLT3-TKD, поскольку эти мутации искажают конфор-мацию активной киназы FLT3 [14].
Мидостаурин — первый ингибитор FLT3, получивший одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и зарегистрированный к применению в Российской Федерации в комбинации со стандартными режимами индукционной и консолидирующей терапии у пациентов с впервые выявленным ОМЛ с мутацией в гене FLT3. В регистрационном исследовании RATIFY мидостаурин в сочетании с химиотерапией продемонстрировал улучшение общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости по сравнению с группой плацебо (медиана 74,7 vs 25,6 мес.; p = 0,009) [15]. Упациентов с рецидивами и первично-рефрактерным ОМЛ c мутацией в гене FLT3 рекомендуется монотерапия гилтеритинибом. Гилте-ритиниба фумарат является селективным и мощным ингибитором I типа FLT3-ITD и TKD, который также обладает активностью в отношении AXL, ALT и ALK [16].
В настоящей публикации представлено описание трех собственных клинических наблюдений рецидивов/рефрактерных (р/р) ОМЛ с мутацией в гене FLT3. Пациентам проводилась терапия гилтерити-
Таблица 1. Характеристика пациентов с р/р ОМЛ с мутацией в гене FLT3, получавших гилтеритиниб в монорежиме
Длительность непрерывного
ФИО, пол, Другие лечения
возраст Тип генетические гилтеритинибом,
(лет) ОМЛ мутации нарушения мес. Ответ аллоТГСК
ДИА, Ж, 30 Рефрактерный ITD Нет 7 Снижение числа бластных клеток* Выполнена
ПЭВ, Ж, 55 Рефрактерный ITD Нет 8 ПРн Выполнена
МВА, М, 67 Рефрактерный ITD, TKD del(8q21.3) 11 ПРн Нет
ААС, М, 25 Рецидив после аллоТГСК ITD +Y, der(14), DNMT3A 4 Снижение числа бластных клеток* Выполнена
КЛН, Ж, 82 Рецидив ITD NPM1A 7 ПРн Нет
РАА, Ж, 20 Рецидив после аллоТГСК TKD Нет 2 М1_РБ** Инфузия донорских лимфоцитов
ВАС, М, 26 Рецидив ITD NPM1A 2 Рефрактерность Выполнена после курса Р1_А-йа
ГМВ, Ж, 33 Рецидив ITD Нет 4 Снижение числа бластных клеток* Выполнена
ТМВ, М, 43 Рецидив ITD NPM1A 3 Снижение числа бластных клеток* Выполнена
КВК, М, 21 Рефрактерный ITD Нет 2 ПР Выполнена
ПЛН, Ж, 59 Рефрактерный ITD Нет 4 ПР Нет
аллоТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; ПР — полная ремиссия; ПРн — полная ремиссия с неполным восстановлением показателей периферической крови; р/р — рецидивы/рефрактерный. * Снижение числа бластных клеток в костном мозге до уровня < 10 %.
** MLFS (morphologic leukemia-free state) — состояние, свободное от миелоидного лейкоза, — < 5 % бластных клеток в аспирате костного мозга при подсчете > 200 клеток, отсутствие бластных клеток с палочками Ауэра или признаков экстрамедуллярного заболевания [17].
нибом. Представляем реальный собственный опыт применения этого нового таргетного препарата для приема внутрь с точки зрения его эффективности, безопасности, управляемости и качества жизни пациентов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В нашем центре к настоящему времени накоплен опыт успешного применения гилтеритиниба у пациентов с р/р ОМЛ с мутацией в гене FLT3. Впериод с 2019 по 2022 г. в отделении химиотерапии онкогематологиче-ских заболеваний и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ 11 пациентам проводилась терапия гилтеритинибом в монорежиме (табл. 1). Дорегистрации гилтеритиниба в ноябре 2021 г. в РФ препарат предоставлялся в рамках программы расширенного доступа. Все пациенты подписывали информированное согласие на проведение лечения.
Вовсех случаях диагноз ОМЛ верифицирован согласно критериям ВОЗ 2016 г. Всем пациентам выполняли иммунофенотипирование, стандартное ка-риотипирование, флюоресцентную гибридизацию in situ (FISH). Первоначально для обнаружения мутаций в гене FLT3 проводили скрининг последовательностей экзонов 14, 15, 20 этого гена с использованием поли-меразной цепной реакции (ПЦР) и электрофореза в 2% агарозном геле. В случае обнаружения мутации FLT3-ITD амплифицировали ДНК для выполнения фрагментного анализа. Определение аллельной нагрузки мутации FLT3-ITD проводили после оценки площади пиков для дикого типа и мутации FLT3-ITD
по каналу FAM с помощью программного обеспечения к секвенатору «Нанофор-05» («Хеликон», Россия).
Рефрактерное течение определялось как отсутствие ремиссии после 1-2 курсов терапии, включая сохранение экстрамедуллярного поражения. Оценка ответа проводилась согласно критериям ELN-2017. Уровень минимальной остаточной болезни (МОБ) оценивали с использованием метода проточной цитофлюориметрии и количественной ПЦР при наличии мутации гена ЫРЫ1. Гилтеритиниб назначался внутрь в дозе 120 мг в сутки независимо от приема пищи в одно и то же время согласно инструкции в непрерывном режиме до прогрессирования ОМЛ или развития неприемлемой токсичности. В настоящей работе весь период непрерывного приема гилтери-тиниба представлен в виде 28-дневных курсов, без перерывов в терапии в межкурсовых промежутках. Приразвитии тяжелых нежелательных реакций (III-IV степень токсичности согласно СТСАЕ 5.0, а также актуальным руководящим правилам по использованию препарата) прием гилтеритиниба приостанавливался. Поддерживающая терапия гилтеритинибом проводилась в соответствии с рекомендациями ELN-2017 и национальными клиническими рекомендациями.
В настоящей публикации подробно рассматриваются три собственных клинических наблюдения р/р ОМЛ с мутацией в гене РЬТБ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клиническое наблюдение 1
Пациентка Д.И.А., 30 лет. В феврале 2018 г. по месту жительства верифицирован диагноз ОМЛ, неспецифи-
87,5 % Осложнения:
— фебрильная нейтропения
мягких тканей
— вероятный инвазивный
Гилтеритиниб
Осложнения:
— токсический гепатит
— анемия I степени
— тромбоцитопения I степени
Курс № 3: 200 мг/сут
8,0 %
аллоТГСК
1-я МОБ-отрицательная костномозговая ремиссия
,2 %
0,8 %
т
л- л- л- QV Qfc> Qfc> Qfc> QV QV N^
? ^ <1? ^ ^ <§? ^ л? ^ ^ ^ ^ ^ ^ Л? ^ ^ ^ ^ о? ^ <?> О & 0v
1,0 %
Рис. 2. Клиническое наблюдение № 1. Динамика числа бластных клеток в костном мозге и осложнения на различных этапах терапии
аллоТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; КМ — костный мозг; МОБ — минимальная остаточная болезнь.
Fig. 2. Case report No. 1. Changes in bone marrow blast cell count and complications at different therapy stages a^oTrCK — allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; KM — bone marrow; MOB — minimal residual disease.
цированного. Число бластных клеток в костном мозге 87,5 %. Бластные клетки MPO- и PAS-позитивные, экспрессировали CD34, CD38, CD117, CD36, CD11^ CD4, CD64, CD11b, CD13, CD33, лизоцим. Дебют заболевания сопровождался гиперлейкоцитозом (лейкоциты 146 х 109/л). Стандартное кариотипирование и FISH-исследование не выявили генетических аберраций, в то же время при молекулярном исследовании обнаружена мутация FLT3-ITD с высоким аллельным отношением, равным 0,7, что позволило отнести пациентку к группе высокого риска в соответствии с рекомендациями ELN-2017. Для последующего мониторинга МОБ был определен уровень экспрессии гена WT1 1649 х 104 копий ABL.
Учитывая молодой возраст, удовлетворительный соматический статус (ECOG 1 балл), пациентке начата интенсивная индукционная химиотерапия в режиме «7+3» (цитарабин 200 мг/м2 непрерывная инфузия в течение 7 дней и даунорубицин 60 мг/м2 короткая инфузия в течение 3 дней). Лечение по схеме «7+3» начато после 2-дневной циторедуктивной префазы ги-дроксикарбамидом на фоне профилактики синдрома лизиса опухоли (антигиперурикемическая терапия аллопуринолом и внутривенная гипергидратация). Течение постцитостатического периода осложнилось фебрильной нейтропенией и воспалительным инфильтратом в области половой губы, что потребовало проведения терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия. При контрольном исследовании аспирата костного мозга после 1-го цикла «7+3» констатировано отсутствие ремиссии (число бластных клеток 28,5 %). Следующие 2 курса в аналогичном режиме со сменой антрациклина на ми-токсантрон также не привели к достижению полной ремиссии и сопровождалось повторными эпизодами фебрильной нейтропении (терапия антибактериальными препаратами широкого спектра действия), развитием вероятного инвазивного кандидоза легких
(терапия каспофунгином), длительными периодами панцитопении с потребностью во множественных трансфузиях эритроцитарной взвеси и тромбокон-центрата (рис. 2).
По результатам проведенного обследования в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ в июне 2018 г. верифицированный в дебюте диагноз был полностью подтвержден. Молекулярный статус также был оценен повторно (подтверждено наличие мутации FLT3-ITD). Учитывая рефрактерное течение ОМЛ, а также необходимость продолжения лечения сохраняющихся клинических проявлений инвазивного микоза легких, пациентке начата терапия второй линии гилтерити-нибом (120 мг внутрь 1 раз в сутки).
Наэтапе начала терапии гилтеритинибом в костном мозге определялось 61,2 % бластных клеток, в периферической крови — анемия III степени, тромбоцитопения IV степени, нейтропения IV степени (концентрация гемоглобина — 74 г/л, тромбоциты — 15 х 109/л, абсолютное число нейтрофилов [АЧН] — 0,3 х 109/л) с частотой трансфузий эритроцитарной взвеси 1 доза в 6-7 дней и тромбоконцентрата 1 доза в 3-4 дня. В клинической картине преобладали проявления анемического, геморрагического и интоксикационного синдромов, а также нарушение менструального цикла с развитием дисфункционального маточного кровотечения на фоне планового гормонального гемостаза. В связи с усилением маточного кровотечения потребовалось увеличение дозы левоноргестрела + этинилэстрадиол до 4 таблеток в сутки с положительным эффектом. Однако на этом фоне развился токсический гепатит с повышением активности аланинаминотрансферазы и аспартат-аминотрансферазы III степени, в связи с чем терапия гилтеритинибом была прервана на 10 дней, в течение которых проводилась инфузионная, гепатопротек-тивная терапия, постепенно снижена доза левонор-гестрела + этинилэстрадиол. Прием гилтеритиниба
возобновлен с момента разрешения нежелательного явления до I степени.
В контрольной миелограмме на 29-й день 1-го курса приема гилтеритиниба отмечалось снижение числа бластных клеток более чем на 50 %, однако ремиссия не достигнута. В связи с этим доза гилтерити-ниба на последующих этапах непрерывного лечения препаратом увеличена до 200 мг/сут. Повышение дозы не сопровождалось развитием осложнений, уровень аминотрансфераз соответствовал нормальным значениям. К43-му дню приема гилтеритиниба наблюдалось значительное гематологическое улучшение: уровень гемоглобина составил 99,9 г/л (анемия I степени), тромбоцитов — 23 х 109/л (тромбоцитопения I степени), достигнута независимость от трансфузий компонентов крови. Несмотря на сохраняющуюся нейтропению III-IV степени, дальнейшее лечение пациентка продолжила амбулаторно. На 56-й день приема препарата при отсутствии ремиссии наблюдалось дальнейшее снижение числа бластных клеток в костном мозге (7,6 %). Пациентка продолжила прием препарата.
В течение всего периода терапии проводился поиск потенциального донора для выполнения аллоТГСК. Полностью HLA-совместимые доноры в российском и международном регистрах отсутствовали, в связи с чем было принято решение о проведении аллоТГСК от родственного гаплоидентичного донора (брата). Донор-специфических HLA-антител не выявлено. Терапия гилтеритинибом прервана за неделю до начала режима кондиционирования. Учитывая наличие 8 % бластных клеток в костном мозге, проведена предварительная циторедукция в режиме FLAMSA-RIC с последующим режимом кондиционирования FluBu8, модифицированным на Flu/Mel, в связи с развитием судорожного синдрома после приема 1-й дозы бусульфана. Инфузия ГСК 8,17 х 106/кг клеток CD34+ выполнена без осложнений. Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) проводилась циклофосфа-мидом со дня +3, циклоспорином А и микофенолата мофетилом со дня +4. В контрольной миелограмме на 28-й день после аллоТГСК зафиксировано достижение первой полной МОБ-отрицательной (уровень WT1 36 х 104 копий ABL) ремиссии ОМЛ с определяемым 100%-м донорским химеризмом. После купирования проявлений острой РТПХ кожи II степени и печени I степени на фоне терапии глюкокорти-костероидами, подтверждения наличия признаков приживления трансплантата и сохранения полной ремиссии со дня +65 возобновлен постоянный прием гилтеритиниба в дозе 120 мг/сут.
Поддерживающая терапия гилтеритинибом в течение 3 лет не сопровождалась проявлениями гематологической и негематологической токсичности. Виюле 2020 г. пациентка перенесла новую коро-навирусную инфекцию COVID-19 с минимальными клиническими проявлениями, не потребовавшими перерыва в таргетной терапии. При контрольном обследовании в мае 2022 г. подтверждено сохранение полной МОБ-отрицательной ремиссии и 100%-го донорского химеризма. Длительность ремиссии ко времени подготовки статьи составила 3,5 года.
Клиническое наблюдение 2
Пациентка П.Л.Н., 59 лет. С июня 2018 г. наблюдалась амбулаторно с диагнозом: миелодиспла-стический синдром с мультилинейной дисплазией, группа низкого риска по шкале IPSS-R. Стандартное кариотипирование, FISH и ПЦР-исследования не выявили никаких генетических аберраций. Поскольку уровень эндогенного эритропоэтина был ниже 500 МЕ/мл, в течение года пациентке проводилась терапия эритропоэз-стимулирующими препаратами. При контрольном обследовании в сентябре 2021 г. в клиническом анализе крови выявлены лейкоцитоз (130 х 109/л), 9 % бластных клеток, снижение концентрации гемоглобина (80,1 г/л) и числа тромбоцитов (78 х 109/л). Трансформация в ОМЛ подтверждена наличием в миелограмме 30,6 % бластных клеток на фоне выраженной трехростковой дисплазии, результатами цитохимического анализа (MPO — 0 %, PAS-реакция на гликоген — 48 %, диффузная) и экспрессией миелоидных маркеров при иммунофе-нотипировании (SSClowCD45dimCD34+CD38+CD117+C D13+CD33+CD123+CD15-CD7-CD19-HLA-DR+MPO-). При повторном цитогенетическом и FISH-иссле-дованиях структурных генетических нарушений также не обнаружено. Молекулярно-генетическое исследование показало наличие мутации FLT3-ITD с аллельной нагрузкой 0,48. Кроме того, при анализе ликвора у пациентки диагностирован нейролейкоз (цитоз — 57 клеток в 1 мкл спинномозговой жидкости, бластные клетки — 60 %).
В течение 3 дней пациентке проводилась цито-редуктивная терапия гидроксикарбамидом в дозе 50 мг/м2, начато интратекальное введение метотре-ксата 15 мг, цитарабина 40 мг, дексаметазона 4 мг каждые 3 дня. При мультиспиральной КТ (МСКТ) 4 зон с внутривенным контрастированием выявлено два образования в правой почке (рис. 3). Необходимая для исключения второй опухоли или подтверждения мие-лоидного генеза образования биопсия правой почки была сопряжена с высоким риском геморрагических и инфекционных осложнений, поэтому не выполнялась.
Сопутствующая патология включала гипертоническую болезнь 2-й стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений 2, синусовую тахикардию, синдром укорочения PQ, аутоиммунный тиреоидит, эутиреоз на фоне заместительной терапии левотироксином, идиопатический несахарный диабет.
В качестве индукционной проведена терапия по схеме «7+3» + мидостаурин с эффектом. Достигнуты нормализация состава костного мозга, неполное восстановление уровня тромбоцитов, МОБ-отрица-тельный статус по данным проточной цитофлюо-риметрии и санация спинномозговой жидкости. По данным выполненной после курса индукции позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), всего тела с isF-фтордезоксиглюкозой при редукции размеров образований в правой почке суммарно на 84,4 % сохранялась их значительная метаболическая активность (рис. 4, А). Терапия сопровождалась длительным периодом панцитопении с восстановлением гемопоэза лишь к 41-му дню после начала курса, массивным геморрагическим синдромом. В течение 3 нед. паци-
Рис. 3. Мультиспиральная КТ органов брюшной полости. В верхней трети правой почки визуализируются два субкапсулярных образования (стрелки). Первое, вдоль латеральной поверхности, без четких контуров, нарушающее кортикомедуллярную диф-ференцировку, размером около 27 х 30 мм, с паранефральной реакцией жировой клетчатки в виде отека. Образование неоднородно накапливает контрастное вещество, на 5-й минуте сканирования гиподенсно по отношению к остальной паренхиме. Второе, вдоль медиальной поверхности, размером 36 х 37 мм. Паранефральная клетчатка также выраженно отечна
Fig. 3. Abdominal multislice CT. Two subcapsular lesions (arrows) in the upper third of the right kidney. The one along the lateral surface, about 27 mm х 30 mm, is not clearly outlined, disrupts corticomedullary differentiation, and shows edema-like perinephric reaction of fat tissue. Inhomogeneous contrast uptake reveals hypodense relative to the rest of parenchyma at minute 5 of scanning. The second lesion along medial surface, 36 mm х 37 mm, also shows edema-like perinephric tissue
ентка находилась в отделении гематологической реанимации в связи с развитием на фоне агранулоцитоза микробиологически не идентифицированного сепсиса с гематогенными отсевами, двусторонней полисегментарной пневмонией и признаками дыхательной недостаточности I—II степени. Кроме того, отмечались клинические проявления белково-энергетической недостаточности и отечного синдрома. Проводилась комбинированная антибактериальная терапия тиге-циклином, фосфомицином и полимиксином В. После разрешения бактериальных осложнений и восстановления гемопоэза пациентка перенесла новую корона-вирусную инфекцию COVID-19 в легкой форме.
Учитывая тяжесть перенесенных осложнений после курса «7+3» + мидостаурин в стандартных дозах, достижение МОБ-отрицательного статуса, высокий риск ухудшения соматического состояния при проведении интенсивных режимов терапии и необходимость максимально эффективного воздействия на экстрамедуллярное опухолевое образование в правой почке, следующий курс противоопухолевого лечения проводился по схеме азацитидин + венетоклакс + гилтеритиниб (азацитидин в дозе 75 мг/м2 подкожно в течение первых 7 дней, венетоклакс 400 мг в 1-14-й день, гилтеритиниб 120 мг непрерывно). Лечение не сопровождалось клинически значимыми проявлениями гематологической токсичности и инфекционными осложнениями. Врамках проявлений негематологической токсичности зафиксировано увеличение интервала QTc до 507 мс (III степени по CTCAE 5.0). Изменения трактовались как гилтери-тиниб-ассоциированные нарушения реполяризации миокарда. Прием препарата был приостановлен из-за риска развития фатальных нарушений сердечного ритма согласно актуальным руководящим правилам [18] и возобновлен через 2 дня после снижения тяжести нежелательного явления до I степени.
При обследовании после окончания курса подтверждено сохранение уровня костномозгового ответа и отмечено достижение ПЭТ-отрицательного статуса в зоне экстрамедуллярного опухолевого
образования в правой почке (рис. 4, Б). Учитывая глубину достигнутого ответа, значительное улучшение соматического статуса, неблагоприятную прогностическую группу риска, рассмотрена возможность выполнения аллоТГСК. В национальном регистре был найден неродственный полностью совместимый потенциальный донор, однако при обследовании у пациентки впервые был выявлен острый гепатит В (HBcor IgM+, HBEAg+, ПЦР 1,3 х 109 ME HBV/мл), сопровождавшийся цитолитическим синдромом III степени. Прием гилтеритиниба был прерван, аллоТГСК отложена, начата противовирусная терапия энтекавиром. Через 1 мес. противовирусной терапии по разрешении цитолиза до I степени и снижения вирусной нагрузки в 2 раза, учитывая крайне высокий риск утраты достигнутой ремиссии, возобновлена терапия гилтеритинибом в монорежиме (120 мг/сут). Втечение следующих 3 мес. терапии гилтеритинибом амбулаторно осложнений не отмечено. Активность аминотрансфераз продолжала снижаться, уровень вирусной нагрузки уменьшился до 1,1 х 102 ME HBV/мл, сохранялась полная ремиссия с МОБ-отрицательным статусом по данным ПЭТ. Терапия гилтеритинибом продолжена, аллоТГСК планируется после достижения ПЦР-отрицательной фазы гепатита В.
Клиническое наблюдение 3
Пациентка К.Л.Н., 82 года. В марте 2019 г. отметила появление слабости, потливости, субфебрилитета. Впервые выявлены изменения в гемограмме (гемоглобин — 105 г/л, тромбоциты — 92 х 109/л, лейкоциты — 84,6 х 109/л, бластные клетки — 95 %), в связи с чем госпитализирована в отделение гематологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ. Исследование аспирата костного мозга подтвердило диагноз ОМЛ (90 % бластных клеток в миелограмме, MPO 100 %, PAS 15 %, аберрантный фенотип SSClowCD45dimCD34-CD13+CD33+CD11c+MPO+ с коэкспрессией CD56). При цитогенетическом исследовании определен нормальный кариотип (46,ХХ[20]). Молекулярно-
Рис. 4. Результаты ПЭТ-КТ у пациентки с рефрактерным течением ОМЛ с мутацией в гене FLT3 после различных циклов лекарственной противоопухолевой терапии (верхний ряд — аксиальная проекция, нижний ряд — коронарная проекция): А — после цикла терапии в режиме «7+3» + мидостаурин. В правой почке субкапсулярно определяются два метаболически активных образования с неровными нечеткими контурами: по медиальной поверхности (тесно прилежит к большой поясничной мышце) размером 22 х 12 мм, SUVlbm max 5,29; по латеральной поверхности размером 25 х 19 мм, SUVlbm max 5,08; Б — после лечения по схеме азацитидин + венетоклакс + гилтеритиниб. В правой почке сохраняется субкапсулярное образование с неровными нечеткими контурами по латеральной поверхности размером 12 х 11 мм со снижением метаболической активности до фонового уровня. Ранее визуализируемое метаболически активное образование, расположенное по медиальной поверхности, убедительно не определяется, аккумуляция радиофармпрепарата отсутствует; B — на фоне непрерывной поддерживающей терапии гилтеритинибом: накопление радиофармпрепарата отсутствует
Fig. 4. PET/CT results in a female patient with refractory AML and FLT3 mutation after different cycles of drug chemotherapy (upper row — axial view, bottom row — coronal view): А — after "7+3" + midostaurin cycle. Two subcapsular metabolically active lesions with uneven and blurred contours in the right kidney: one along medial surface (with close contact to psoas major muscle), 22 mm х 12 mm, SUVlbm max 5.29; the other along lateral surface, 25 mm х 19 mm, SUVlbm max 5.08; Б — after azacitidine + venetoclax + gilteritinib therapy. In the right kidney, the subcapsular lesion, 12 mm х 11 mm, with uneven and blurred contours remains along lateral surface and shows metabolic activity declining to background level. Absence of previously visible metabolically active lesion along medial surface, no radiopharmaceutical uptake; B — no radiopharmaceutical uptake on continuous maintenance gilteritinib therapy
генетическое исследование выявило мутации ЫРМ1А (335,3 %) и FLT3-ITD (аллельная нагрузка 0,9).
Сопутствующая патология у пациентки была представлена гипертонической болезнью 3-й стадии, риск 4, сахарным диабетом 2-го типа и ожирением I степени.
После проведения в течение 2 дней циторедукции гидроксикарбамидом в дозе 50 мг/м2 в сутки на фоне инфузионной и антигиперурикемической терапии и при снижении числа лейкоцитов до 15 х 109/л начато лечение комбинацией азацитидин + венетоклакс. В перерыве после 1-го курса азацитидина + венетоклакс кроме гематологической токсичности отмечалось также развитие фебрильной нейтро-пении, разрешившейся на фоне терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия (имипенем + циластатин, амикацин). На 34-й день от даты начала индукционного цикла достигнута 1-я полная МОБ-положительная ремиссия (гемоглобин — 101 г/л, тромбоциты — 145 х 109/л, АЧН — 4,4 х 109/л,
бластные клетки в миелограмме — 2,3 %, FLT3-ITD не определяется, ЫРМ1А — 179,6 %). Следующие 2 курса проводились в амбулаторном режиме (дневном стационаре) без потребности в гемотрансфузиях и антибактериальной терапии. Вдальнейшем, в связи с появлением и затяжным характером нейтропении, а также тромбоцитопении на фоне сохранения МОБ-по-ложительной ремиссии (рис. 5), прием венетоклакса был сокращен до 21 дня, снижена доза азацитидина. Несмотря на предпринятое сокращение объема терапии, панцитопения углублялась в динамике, что, вероятно, было связано с отсутствием молекулярной ремиссии (ЫРМ1А 0,1 % с нарастанием до 40,8 %).
Приобследовании после 7-го курса азацитидина в комбинации с венетоклаксом констатировано развитие рецидива ОМЛ. В миелограмме: 27,8 % бластных клеток, 128 % ЫРМ1А, выявлена мутация FLT3-ITD. Поскольку пациентка не была кандидатом для проведения интенсивной терапии, начато лечение гилтеритинибом в дозе 120 мг/сут. Передначалом терапии концентрация ге-
NPM1A
400
350
300
250
200
150
100
50
FLT3-ITD
бластные клетки
Гилтеритиниб № 7
COVID-19
МОБ-положительная ПР с неполным восстановлением тромбоцитов
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Рис. 5. Клиническое наблюдение № 3. Эффективность терапии, динамика минимальной остаточной болезни КМ — костный мозг; МОБ — минимальная остаточная болезнь; ПР — полная ремиссия.
Fig. 5. Case report No. 3. Therapy efficacy and the course of minimal residual disease КМ — bone marrow; МОБ — minimal residual disease; ПР — complete remission.
моглобина составила 85 г/л, тромбоциты — 20 х 109/л, АЧН — 0,96 х 109/л. Втечение 1-го курса терапии отмечалось развитие энтеропатии II степени, эпизода фебрильной нейтропении. При оценке заболевания после 1-го курса число бластных клеток в костном мозге снизилось до 0,2 %, показатели клинического анализа крови (гемоглобин — 96,2 г/л, тромбоциты — 20 х 109/л, лейкоциты — 6,9 х 109/л, АЧН — 6,14 х 109/л) свидетельствовали о достижении полной ремиссии с неполным восстановлением числа тромбоцитов. 2-й курс терапии осложнился развитием серьезных инфекций (сепсиса, госпитальной многоочаговой пневмонии, острого почечного повреждения 2-й стадии по ^ЮО, язвенно-эрозивного некротического сигмоидита, проктита, ассоциированного с Ps. aeruginosae, Ent faecium), потребовавших кратковременного перерыва в терапии и стационарного лечения. К4-му курсу отмечалось улучшение состояния больной, снижение трансфузи-онной зависимости: трансфузия эритроцитарной взвеси требовалась 1 раз в 25 дней, аферезного тромбоконцен-трата — 1 раз в 10-14 дней. После 7-го цикла терапии в ноябре 2020 г. пациентка была госпитализирована в тяжелом состоянии в инфекционное отделение с лихорадкой, одышкой, нарастающей слабостью. Поданным МСКТ органов грудной клетки выявлено 55 % поражения легких по типу «матового стекла». ПЦР-тест на SARS-CoV-2 подтвердил наличие у пациентки новой коронавирусной инфекции. К сожалению, пациентка умерла через 2 нед. из-за респираторных осложнений без явных признаков прогрессирования ОМЛ. Напро-тяжении лечения не сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с применением ингибитора FLT3, лабораторных признаков нарушения функции печени, интервал QT не удлинялся. Важно указать, что одновременный прием гилтеритиниба с препаратами — ингибиторами CYP3A (азолами) не сопровождался развитием каких-либо клинических или лабораторных побочных эффектов и не требовал отмены препарата либо коррекции его дозы.
ОБСУЖДЕНИЕ
Пациенты с р/р ОМЛ имеют ограниченные возможности лечения и часто нуждаются в высокодозных
режимах терапии «спасения». Однако проведение интенсивных режимов сопряжено с высоким риском развития тяжелых осложнений и зачастую невозможно у пациентов с активным инфекционным процессом, тяжелой сопутствующей патологией и пожилого возраста. Впоследние годы для терапии ОМЛ стали доступными несколько новых противоопухолевых агентов, в т. ч. таргетных, направленных на специфические мутации (такие, как FLT3).
Гилтеритиниб, ингибитор FLT3 и AXL I типа, был одобрен FDA, EMA и зарегистрирован в РФ для монотерапии у взрослых пациентов с р/р ОМЛ с мутацией в гене FLT3 [12, 19].
В нерандомизированном исследовании I—II фазы гилтеритиниб продемонстрировал удовлетворительную переносимость. Доза 120 мг/сут была признана оптимальной как наиболее сбалансированная по эффекту ингибирования FLT3 и безопасности с возможностью корректировать дозы препарата без ущерба для его эффективности и безопасности [20].
В регистрационном рандомизированном исследовании III фазы ADMIRAL, включавшем 371 пациента с р/р ОМЛ с мутацией в гене FLT3, сравнивалась эффективность монотерапии гилтеритинибом с режимами химиотерапии «спасения». Порезультатам исследования гилтеритиниб продемонстрировал значительно более высокую частоту полного ответа (34 vs 15 %), увеличение медианы ОВ (9,3 vs 5,6 мес.) и частоты выполнения аллоТГСК (25 vs 15,3 %) [21].
Кроме того, исследование ADMIRAL подтвердило эффективность гилтеритиниба у пациентов, ранее получавших ингибиторы тирозинкиназы (ИТК; мидо-стаурин или сорафениб). Фактически частота полного ответа была одинаковой у пациентов, получавших или не получавших ИТК (48 и 55 % соответственно). Эти показатели были выше, чем в контрольной группе (21 и 22 % соответственно). Кроме того, у пациентов, предварительно получавших ИТК, медиана ОВ была выше в группе гилтеритиниба по сравнению с контрольной группой (6,5 и 4,7 мес. соответственно) [22].
Данные по безопасности у 522 пациентов, получавших гилтеритиниб (анализ объединенной популяции по безопасности), показали, что частота нежелательных явлений III степени и выше, связанных с приемом препарата, составила 60,2 и 52,3 % в группах
гилтеритиниба и химиотерапии соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме гилтеритиниба были повышение уровня креа-тинфосфокиназы, аланинаминотрансферазы, аспартат-аминотрансферазы и щелочной фосфатазы в крови, диарея, утомляемость и тошнота [23].
Представленные результаты клинических исследований согласуются с данными, полученными нами в клинической практике. Фактически монотерапия гилтеритинибом при р/р ОМЛ позволила улучшить клинический статус у всех больных независимо от возраста и сопутствующих заболеваний. В ряде случаев была достигнута независимость от трансфузий тромбоконцентрата и/или эритроцитарной взвеси. Кроме того, гилтеритиниб обладает приемлемой и контролируемой токсичностью, в т. ч. у пациентов, которым ранее проводилась терапия мидостаурином.
Для пациентов пожилого возраста и со многими сопутствующими заболеваниями хорошая управляемость и низкая токсичность гилтеритиниба обеспечивают оптимальное терапевтическое решение. В представленном наблюдении № 3 (женщина 82 лет) гилтери-тиниб оказался эффективным и хорошо переносимым препаратом, который также можно применять в сочетании с препаратами сопроводительной терапии. Кроме того, гилтеритиниб как препарат для приема внутрь может безопасно использоваться в амбулаторных условиях, что позволяет избежать госпитализаций, которые могут быть связаны с дополнительным риском вирусных и других инфекций. Ктому же снижаются риски и затраты, связанные со стационарным лечением, и значительно улучшается качество жизни пациентов. Понашему опыту, как минимум начиная с 29-го дня приема гилтеритиниба пациенты в основном получают препарат амбулаторно. Все три представленных пациента перенесли новую коронавирусную инфекцию. Тяжелая форма острого респираторного синдрома с летальным исходом отмечена только у пациентки 82 лет.
По мнению A.J. Wilson и соавт., гилтеритиниб можно рассматривать как вариант лечения пациентов с впервые выявленным ОМЛ с мутацией FLT3 и тяжелой формой COVID-19, у которых длительный период пан-цитопении, вызванной противоопухолевой терапией, может неблагоприятно повлиять на исход [24].
У4 из 11 пациентов (в т. ч. в описанном наблюдении № 1), получавших гилтеритиниб, доза препарата была увеличена до 200 мг/сут без развития каких-либо осложнений. По данным K. Tzogani и соавт., при анализе безопасности в объединенной когорте частота развития дифференцировочного синдрома, обусловленного быстрой пролиферацией и диффе-ренцировкой клеток миелоидного ряда, при приеме гилтеритиниба составляла не более 3 % [23]. В нашей группе пациентов клинико-лабораторные проявления синдрома дифференцировки наблюдались у 1 из 11 пациентов в виде нарастания лейкоцитоза и папулезной сыпи (при гистологическом исследовании биоптата кожи в дальнейшем верифицирован острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). Нафоне временной (5 дней) отмены препарата и проведения терапии метилпреднизолоном в дозе 2 мг/кг отмечалось быстрое разрешение перечисленных выше симптомов.
Гилтеритиниб также показал свою эффективность при наличии экстрамедуллярного заболевания. Унашей 59-летней пациентки после курса, содержащего гилтеритиниб, отсутствовали признаки накопления радиофармпрепарата в области почек. Достигнутая ПЭТ-отрицательная ремиссия сохраняется на фоне продолжающейся терапии гилтеритинибом в монорежиме. М. ВоссЫа и соавт. в 2022 г. представили описание FLT3-позитивного рецидива ОМЛ у пациента 76 лет, у которого наблюдалось быстрое нарастание массивного экстрамедуллярного опухолевого образования в подчелюстной области и боковой поверхности шеи с прогрессирующей инспираторной одышкой и дисфагией. Упациента достигнута полная регрессия экстрамедуллярных опухолевых поражений через 4 мес. после начала терапии гилтеритинибом [25].
Основное преимущество гилтеритиниба заключается в достижении эффекта при незначительной токсичности в группе пациентов, которым в последующем планируется выполнение аллоТГСК. Из 11 пациентов, получавших гилтеритиниб в нашем центре, у 5 (45,5 %) достигнута полная ремиссия/полная ремиссия с неполным восстановлением показателей периферической крови и у 4 (36,4 %) — значимое снижение числа бластных клеток в костном мозге (< 10 %), что на фоне улучшения соматического статуса и отсутствия активного инфекционного процесса позволило выполнить аллоТГСК 6 (55 %) больным. Гилтеритиниб также может быть эффективным у пациентов после аллоТГСК.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты проведенных клинических исследований и данные реальной клинической практики позволяют считать терапию гилтеритинибом в монорежиме новой эффективной и хорошо переносимой опцией с управляемыми побочными эффектами у пациентов с FLT3-позитивным р/р ОМЛ, в т. ч. пожилого возраста и со многими сопутствующими заболеваниями. Благодаря форме для приема внутрь гилтеритиниб вполне можно применять и в амбулаторных условиях, что снижает риски и затраты, связанные с госпитализацией. Кроме того, гилтеритиниб может служить действенным терапевтическим вариантом для перехода к этапу аллоТГСК. Проведение дальнейших исследований по использованию гилтеритиниба в комбинации с интенсивной химиотерапией или азацитидином, атезолизумабом, венетоклаксом, вероятно, позволит улучшить результаты лечения ОМЛ с мутацией в гене РЬТЭ [12, 26-28].
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Россий-
ской Федерации (соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022 г.).
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: А.А. Шатилова, Л.Л. Гиршова. Сбор данных: А.А. Шатилова, И.Е. Прокопьев, И.Г. Будаева, А.В. Петров, Т.В. Читанава, Д.В. Моторин, Е.Н. Точеная, А.И. Решетова, С.В. Ефремова, Е.К. Антонов, В.В. Иванов.
Анализ и интерпретация данных: А.А. Шатилова, Л.Л. Гиршова.
Подготовка рукописи: А.А. Шатилова, И.Е. Прокопьев, Л.Л. Гиршова.
Проведение и предоставление результатов исследований: Ю.В. Миролюбова, К.В. Богданов, Т.С. Никулина, А.В. Петухов, Д.В. Рыжкова. Окончательное одобрение рукописи: Л.Л. Гиршова, Е.Г. Ломаиа.
Административная поддержка: Ю.А. Алексеева.
flMTEPATyPA/REFERENCES
1. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, et al. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges. Blood Rev. 2019;36:70-87. doi: 10.1016/j.blre.2019.04.005.
2. American Cancer Society. Key Statistics for Acute Myeloid Leukemia (AML). Available from: https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/ key-statistics.html. (accessed 30.09.2022).
3. Loowenberg B, Rowe JM. Introduction to the review series on advances in acute myeloid leukemia (AML). Blood. 2016;127(1):1. doi: 10.1182/blood-2015-10-662684.
4. Fathi AT, Chen YB. The role of FLT3 inhibitors in the treatment of FLT3-mu-tated acute myeloid leukemia. Eur J Haematol. 2017;98(4):330-6. doi: 10.1111/ ejh.12841.
5. Kazi JU, Ronnstrand L. FMS-like Tyrosine Kinase 3/FLT3: From Basic Science to Clinical Implications. Physiol Rev. 2019;99(3):1433-66. doi: 10.1152/ physrev.00029.2018.
6. Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. Internal tandem duplication of the FLT3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911-8.
7. Patel JP, Gonen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366(12):1079-89. doi: 10.1056/NEJMoa1112304.
8. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leukemia. 2005;19(8):1345-9. doi: 10.1038/sj.leu.2403838.
9. Gale RE, Green C, Allen C, et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111(5):2776-84. doi: 10.1182/blood-2007-08-109090.
10. Choi EJ, Lee JH, Lee JH, et al. Comparison of anthracyclines used for induction chemotherapy in patients with FLT3-ITD-mutated acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2018;68:51-6. doi: 10.1016/j.leukres.2018.03.006.
11. Brunet S, Labopin M, Esteve J, et al. Impact of FLT3 internal tandem duplication on the outcome of related and unrelated hematopoietic transplantation
for adult acute myeloid leukemia in first remission: a retrospective analysis. J Clin Oncol. 2012;30(7):735-41. doi: 10.1200/jc0.2011.36.9868.
12. Chew S, Mackey MC, Jabbour E. Gilteritinib in the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. Ther Adv Hematol. 2020;11:2040620720930614. doi: 10.1177/2040620720930614.
13. Kennedy VE, Smith CC. FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia: Key Concepts and Emerging Controversies. Front Oncol. 2020;10:612880. doi: 10.3389/fonc.2020.612880.
14. Short NJ, Kantarjian H, Ravandi F, Daver N. Emerging treatment paradigms with FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia. Ther Adv Hematol. 2019;10:2040620719827310. doi: 10.1177/2040620719827310.
15. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454-64. doi: 10.1056/NEJMoa1614359.
16. Ueno Y, Kaneko N, Saito R, et al. ASP2215, a novel FLT3/AXL inhibitor: Preclinical evaluation in combination with cytarabine and anthracycline in acute myeloid leukemia (AML). J Clin Oncol. 2014;32(15_suppl):7070. doi: 10.1200/ jco.2014.32.15_suppl.7070.
17. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia. Version 2.2022. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_ gls/pdf/aml.pdf. (accessed 20.06.2022).
18. Ксоспата® (инструкция по медицинскому применению). Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/2021/11/24/1475865/fab432db-24de-4e64-89bb-170602489d9f.pdf. Ссылка активна на 30.09.2022.
[Xospata® (package insert). Available from: https://grls.rosminzdrav.ru/ InstrImg/2021/11/24/1475865/fab432db-24de-4e64-89bb-170602489d9f.pdf. Accessed 30.09.2022. (In Russ)]
19. Pulte ED, Norsworthy KJ, Wang Y, et al. FDA approval summary: gilteritinib for relapsed or refractory acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. Clin Cancer Res. 2021;27(13):3515-21. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4271.
20. Perl AE, Altman JK, Cortes J, et al. Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-in-human, open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol. 2017;18(8):1061-75. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30416-3.
21. Perl AE, Altman JK, Cortes J, et al. Selective inhibition of FLT3 by gilter-itinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-inhuman, open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol. 2017;18(12):e711 [published correction]. Lancet Oncol. 2018;19(7):e335 [published correction]. Lancet Oncol. 2019;20(6):e293 [published correction].
22. Perl AE, Hosono N, Montesinos P, et al. Clinical outcomes in patients with relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia treated with gilteritinib who received prior midostaurin or sorafenib. Blood Cancer J. 2022;12(5):84. doi: 10.1038/s41408-022-00677-7.
23. Tzogani K, Roshol H, Olsen HH, et al. The European Medicines Agency Review of Gilteritinib (Xospata) for the Treatment of Adult Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia with an FLT3 Mutation. Oncologist. 2020;25(7):e1070-e1076. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0976.
24. Wilson AJ, O'nions J, Subhan M. Successful remission induction therapy with gilteritinib in a patient with de novo FLT3-mutated acute myeloid leukaemia and severe COVID-19. Br J Haematol. 2020;190(4):e189-e191. doi: 10.1111/ bjh.16962.
25. Bocchia M, Carella AM, Mule A, et al. Therapeutic Management of Patients with FLT3 + Acute Myeloid Leukemia: Case Reports and Focus on Gilteritinib Monotherapy. Pharmgenomics Pers Med. 2022;15:393-407. doi: 10.2147/PGPM.S346688.
26. Gilteritinib Plus Azacitidine Combination Shows Promise in Newly Diagnosed FLT3-Mutated AML. Oncologist. 2021;26(Suppl 1):S10. doi: 10.1002/ onco.13652.
27. Wang ES, Montesinos P, Minden MD, et al. Phase 3 Trial of Gilteritinib Plus Azacitidine Vs Azacitidine for Newly Diagnosed FLT3mut+ AML Ineligible for Intensive Chemotherapy. Blood. 2022;27;140(17):1845-57. doi: 10.1182/ blood.2021014586.
28. Short NJ, DiNardo CD, Daver N, et al. A Triplet Combination of Azacitidine, Venetoclax and Gilteritinib for Patients with FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Results from a Phase I/II Study. Blood; 2021:138(Suppl 1):696. doi: 10.1182/ blood-2021-153571.
