CC BY
92
ЛЕКЦИИ
12. Notamicola C., Didelot M.N., Seguret F. et al. Enchanced cytokine mRNA levels in attack-free patients with familial Mediterrnean fever. Genes Immun 2002;3:43-5.
13. Kuijk L.M., Hoffman H.L., Neven B., Frenkel J. Episodic Autoinflammatory Disorders in Children. In: Handbook of Systemic Autoimmune Disease.V.6. Pediatrcs in Systemic Autoimmune Disease. R. Cimas, T. Lehman (eds). Elselvier, 2008; 119-35.
14. Drenth G., van der Meer G.W.
Hereditary Periodic fever. N Engl J Med 2001;345(24):1748—57.
15. Арутюнян В.М, Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М.: МИА, 2000.
16. Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван: Айа-стан, 1989.
17. Айвазян А.А. Периодическая болезнь. Ереван: Айастан, 1982.
18. Оганесян Л.С. Клиническая характеристика суставного синдрома при ПБ. Во-
просы диагностики и лечения ПБ. Сб. науч. трудов МЗ Арм. ССР. Ереван: ЕрМИ, 1987;67-72.
19. Diri E., Korkmaz C., Kasapcopur O. еt al. Joint involvement as Ше presenting signs in FMF. Familial mediterranean fever (Abstracts). 1st international conference. Jerusalem, 1997;7—11, 21.
20. Galeazzi M., Gasbarrini G., Ghirandello A. et al. Autoinflammatory syndromes. Clin Exp Rheum 2006;24(Suppl 40):79—85.
21. Langevitz P., Livnech A., Zemer D. et al. Protracted febrile mysalgia in patients with FMF. J Rheum 1994;21:1708-9.
22. Eliakim M., Ehrenfeld E.N. Electocardiographic changes in recurrent polyserositis (Periodic disease). Am J Cardiol 1961;7:517-21.
23. Livneh A., Langevitz P., Zemer D. et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthr Rheum 1997;40:1879-85.
24. Kalinich T., Haffer D., Niehues T. et al. Colchicine Use in Children and Adolescents
With Familial Mediterranean Fever. Literature Review and Consensus Statement. Pediatr 2007;119:474-83.
25. Ureten K., Calguneri M, Mesut Onat A. et al. Iterferon alfa in protracted arthritis of familial Mediterranean fever: a robust alternative for synovectomy. Ann Rheum Dis 2004;64:1527.
26. Frenkel J., Kuijk L., Hofhuis W. et al. Anakinra in colchicin resistant Familial Mediterranean Fever in 14th European Paediatric Rheumatology Congress. Sept. 5-9, 2007. Istanbul/Turkey. Abstr book:252.
27. Metyas S., Arkfeld D.G.,
Forrester D.M., Ehresmann G.R. Infliximab treatment of Familial Mediterranean Fever and its effect to secondary AA amyloidosis.
J Clin Rheum 2004;10:134-7.
28. Yuksel S., Yalcinskaya F., Acar B. et al. Clinical improvement with infliximab in a child with amyloidosis secondary to familial Mediterranean fever. Rheumatology 2006;45:1307-8.
Гигантоклеточный артериит. Часть III.
Новые тенденции в лечении (роль генно-инженерных биологических
препаратов)
А.М. Сатыбалдыев
ФГБУ «НИИР» РЛМН, Москва
Гигантоклеточный артериит (ГКА) хорошо известен как васкулит, чувствительный к иммуносупрессии глюкокортикоидами (ГК). Однако в процессе длительного лечения могут возникать многочисленные нежелательные реакции, которые до настоящего времени остаются серьезной проблемой. Поскольку ГКА охватывает широкий спектр клинических субтипов — от тяжелой потери зрения и неврологического дефицита до изолированных системных признаков, лечение необходимо подбирать специально для каждого случая. В литературе содержатся противоречивые рекомендации относительно терапии ГКА. Рассматриваются различные варианты лечения ГКА, в том числе с нейроглазными и неврологическими осложнениями, а также доказательность возможных дополнительных методов их терапии. Хотя рандомизированные контролируемые клинические исследования при ГКА с глазными и/или неврологическими осложнениями не проводились, данные литературы свидетельствуют о том, что таким пациентам рекомендуется госпитализация для внутривенного введения мегадоз метилпреднизолона, контроля и предупреждения осложнений, вызываемых ГК. В этих случаях целесообразно назначение аспирина. Обсуждаются доказательства применения метотрексата, а также генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП, инфликсимаб, этанерцепт) как стероид-сберегающих средств. Описаны случаи использования отдельных ГИБП (адалимумаб, тоцилизумаб и ритуксимаб) в качестве альтернативы монотерапии ГК. Сделан вывод
о необходимости расширенных клинических испытаний для оценки наиболее эффективных и безопасных ГК-сберегающих средств.
Ключевые слова: гигантоклеточный артериит, глюкокортикоиды, метилпреднизолон, генно-инженерные биологические препараты, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб, тоцилизумаб.
Контакты: Азамат Махмудович Сатыбалдыев [email protected]
Giant cell arteritis. Part III. New trends in its treatment (role of genetically engineered drugs)
A.M. Satybaldyev
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Giant cell arteritis (GCA) is a well-known vasculitis sensitive to glucocorticoid (GC) immuno-suppression. However, during long-term treatment there may be many adverse reactions that remain a serious problem so far. Since GCA encompasses a broad spectrum of clinical subtypes, ranging
ЛЕКЦИИ
from severe visual loss and neurological deficits to isolated systemic signs, its treatment must be adjusted specially to each case. The literature contains contradicting recommendations for the therapy for GCA. The paper considers different treatment options for GCA, including that with neuro-ophthalmic and neurological complications, as well as the evidence for their possible adjuvant therapies. Although there is no randomized controlled clinical trial in GCA with ocular and neurological complications, the data available in the literature suggest that these patients are recommended to be admitted for high-dose intravenous methylprednisolone, monitoring, and prevention of GC-induced complications. It is expedient to use aspirin in these cases. The evidence supporting the use of methotrexate, as well as genetically engineered agents (GEAs), infliximab, etanercept) as steroid-sparing agents is discussed. Cases of using individual GEAs (adalimumab, tocilizumab and rituximab) as an alternative to GC monotherapy are described. It is concluded that there is a need for extended clinical trials evaluating the most effective and safe GC-sparing drugs.
Key words: giant cell arteritis, glucocorticosteroids, methylprednisolone, genetically engineered biological agents, infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab, tocilizumab.
Contact: Azamat Makhmudovich Satybaldyev [email protected]
В настоящее время имеются неоспоримые доказательства эффективности длительного применения глюкокорти-коидов (ГК) при лечении гигантоклеточного артериита (ГКА) [1—3]. Однако многочисленные нежелательные явления (НЯ), связанные с длительным приемом ГК, явились основанием для изучения других препаратов. Понятно стремление врачей иметь альтернативные ГК-препараты первой линии, но пока, по этическим соображениям, препараты, которые могли бы претендовать на эту роль (иммуносупрес-сивные препараты других классов), не могут непосредственно сравниваться с ГК в проспективных двойных слепых испытаниях из-за медленного (по сравнению с ГК) развития их клинического эффекта. На сегодня мы не располагаем лекарственными средствами, предупреждающими слепоту и инсульт у больных ГКА и действующими так же быстро и эффективно, как ГК. Для предупреждения осложнений ГКА или даже обратного их развития изучаются возможность использования этих агентов совместно с ГК и результаты подобной терапии по сравнению с лечением только ГК. Из многих иммуносупрессивных средств, применявшихся в качестве ГК-сберегающих агентов, наиболее изученным, обладающим мягким ГК-сберегающим эффектом и способствующим предотвращению первого и второго рецидива является метотрексат (МТ) [4]. Помимо МТ к ГК-сберегающим агентам при ГКА были отнесены некоторые цитотоксические и иммуномодулирующие препараты, которые, по совокупной оценке (безопасность и эффективность), уступали МТ
Двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное проспективное клиническое испытание показало, что наиболее выраженным ГК-сберегающим эффектом обладают сами ГК. Так, 3-дневное внутривенное введение ме-тилпреднизолона в дозе 15 мг/кг/сут (около 1000 мг/сут) позволяет сократить кумулятивную дозу ГК (на 78-й неделе) и в более ранние сроки отменять преднизон, чем в группе принимающих плацебо [5].
Бурный прогресс биологии и медицины в конце ХХ в. привел к созданию с помощью методов биотехнологии принципиально новых противовоспалительных препаратов, объединенных общим термином «генно-инженерные биологические препараты» (ГИБП). Они влияют на ключевые механизмы иммунопатогенеза и существенно повышают эффективность фармакотерапии ревматоидного артрита (РА) и других воспалительных ревматических заболеваний [6]. Это позволило проводить поиск эффективных и безопасных ГК-сберегающих агентов среди ГИБП.
Иммуногистохимическое исследование поврежденных сосудистых стенок при ГКА, позитивном по данным био-
псии височных артерий (БВА), подтверждает обилие цито-кина ФНОа внутри гигантских клеток, макрофагов и Т-клеток [7]. Это согласуется с материалами публикаций, в которых описаны случаи успешного лечения инфликсима-бом (ИНФ) ГКА, резистентного к ГК [8, 9].
На основании этих данных была изучена способность ИНФ поддерживать ГК-индуцированную ремиссию у пациентов с впервые выявленным ГКА. Проведены проспективные рандомизированные двойные слепые испытания [10]. Промежуточный анализ на 22-й неделе не выявил проблем безопасности, однако показал отсутствие терапевтического эффекта в группе получавших ИНФ по сравнению с группой плацебо. Исследование было закончено досрочно. По-видимому, недостаточная терапевтическая эффективность блокаторов ФНОа обусловлена тем, что этот фактор лишь в минимальной степени продуцируется при васкулит-ном поражении у больных ГКА [11].
Другие испытания [12] предусматривали применение ИНФ при ревматической полимиалгии (РП). При этом была использована та же модель исследования, что и при ГКА [10]. И вновь не удалось продемонстрировать эффект ИНФ. После получения результатов этих двух рандомизированных контролируемых испытаний внимание исследователей переключилось с блокады ФНОа на блокаду других цитокинов, задействованных в патогенезе ГКА, особенно ИЛ1, ИЛ6, интерферона а и хемокинового лиганда 2 (ССЬ2) [13]. Слабость доказательства эффективности других цитотоксиче-ских или иммуномодулирующих агентов при ГКА объясняется ограниченным количеством испытаний и сообщений. Так, первое проспективное двойное слепое плацебоконтро-лируемое исследование этанерцепта (ЭТЦ) при ГКА включало лишь 17 пациентов (только 8 из них получали ЭТЦ по 25 мг 2 раза в неделю в течение 12 мес, остальные — плацебо) [14] (см. таблицу). Несмотря на обнадеживающие результаты в отношении снижения кумулятивной дозы преднизолона, применение ЭТЦ при ГКА требует более широкого изучения. Было также опубликовано противоречивое сообщение, в котором описано развитие ГКА у пациента, получающего ЭТЦ по поводу РА [15]. Также представлены данные об успешном использовании ЭТЦ [16] у пациента с ГКА, резистентным к ГК. Однако у него наблюдалась диффузная боль в плечах, руках и ногах при отрицательном результате БВА, что на самом деле могло указывать на РП, а не на ГКА [17, 18].
Имеется единственное описание эффективного использования адалимумаба (АДА), человеческого рекомбинантного моноклонального антитела к ФНОа, при ГКА [19], но описан и другой случай РА у пациента, у которого после 2 лет лечения АДА развился доказанный биопсией
ЛЕКЦИИ
Рандомизированные плацебоконтролируемые испытания ГИБП как ГК-сберегающих лекарственных средств при лечении ГКА
Исследование Препараты Число Эффективность
больных
G.S. Hoffman, M.C. Cid, ГК внутрь (преднизон или преднизолон) 44 Промежуточный анализ на 22-й неделе:
K.E. Rendt-Zagar et al. при сниженной дозе (клиническая ремиссия проблем безопасности нет; отсутствует
(2007) [10] не менее 1 нед)+ 1) ИНФ 5 мг/кг; 2) плацебо терапевтический эффект в группе ИНФ.
Исследование закончено досрочно
V.M. Martinez-Taboada, ГК внутрь (преднизолон или преднизон) 17 В группе ЭТЦ — более низкая кумулятивная
V. Rodriguez-Valverde, при сниженной дозе + 1) ЭТЦ 25мг 2 раза доза преднизона в течение 12 мес (р=0,03).
L. Carreno et al. 2008 [14] в неделю; 2) плацебо По частоте НЯ различия отсутствуют
ГКА [20]. Рандомизированное двойное слепое плацебокон-тролируемое испытание (HECTHOR), в рамках которого изучаются эффективность и безопасность АДА как стероид-сберегающего агента в качестве дополнения к ГК при ГКА, пока не закончено.
Другие ГИБП, используемые в лечении ГКА (отдельные случаи)
Ритуксимаб (РТМ) — химерные моноклональные антитела к СВ20-антигену В-клеток, которые истощают ранние и зрелые В-клетки (но не их предшественники) и часто используются при лечении неходжкинской лимфомы и B-клеточной лейкемии. Описана пациентка с РП и ГКА [21], которой была назначена «терапия B-клеточного истощения» (внутривенно метилпреднизолон, циклофосфамид и РТМ). Через 4 дня после начала лечения у пациентки развилась дыхательная недостаточность, и она была переведена в отделение интенсивной терапии на неопределенное время. Симптомы ГКА исчезли, а СОЭ и уровень СРБ нормализовались. Через 4,5 мес после инфузии РТМ позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) с флюородезоксиглюкозой (ФДГ) показала отсутствие ранее выявленного накопления ФДГ в подвздошной артерии и ветвях восходящей аорты (см. рисунок).
В другом случае лечение РТМ проведено пациенту через
6 мес после начала ГКА (подтвержденного БВА) с нейтропе-нией при рецидиве симптомов заболевания, которые купировались введением 25 мг/сут преднизона. Было невозможно снизить его суточную дозу до <18 мг, назначен РТМ (по 1000 мг в 1-й и 15-й дни). К сожалению, мы не обаружили в англоязычной литературе статьи на эту тему [22]. Если учесть высокий уровень ИЛ6 у больных РП, представляется перспективным назначение тоцилизумаба (ТЦЗ — ингибитора ИЛ6). M. Seitz и соавт. [23] описали 5 больных ГКА и 2 больных артериитом Такаясу, у которых удалось получить быстрый и выраженный ГК-сберегающий эффектом: в 1-й месяц ТЦЗ назначали в дозе 8 мг/кг каждую неделю, затем
1 раз в месяц. Контролировали клинические симптомы воспалительной активности, СОЭ, уровень СРБ, проводили проспективную оценку дозы ГК, необходимой для поддержания ремиссии. Для мониторинга локального воспаления выполняли магнитно-резонансную ангиографию. Трое из
7 пациентов ранее ГК не получали (диагноз установлен недавно), а у 4 развилась резистентность к ГК, т. е. суточная доза ГК не могла быть снижена до <7,5 мг/сут. Средний период наблюдения составил 4,3 мес (3—7 мес). У всех пациентов зарегистрированы быстрый и полный клинический ответ и нормализация белков острой фазы. Доза преднизона была
снижена в течение 12 нед до средней 2,5 мг/сут (диапазон 0—10 мг/сут). При этом не отмечены ни рецидивы, ни НЯ. Авторы делают вывод о возможности использования блокады ИЛ6 ТЦЗ для стимуляции более быстрого развития ремиссии при васкулите крупных сосудов. В последующем появились статьи [24] с описанием отдельных случаев успешного лечения ТЦЗ ГКА. В частности описан случай эффективной терапии ТЦЗ пациента с резистентностью к ГК и МТ (в течение 2 лет) [25], имеются и другие сообщения [26, 27].
Поиск безопасных и эффективных ГК-сберегающих препаратов продолжается. Пока имеется очень мало убедительных доказательств того, что какой-либо из этих агентов является действительно полезным, вместе с тем в ряде случаев отсутствуют доказательства обратного (в частности, это касается применения РТМ и ТЦЗ). Их использование при ГКА обсуждается. На сегодняшний день лучшим стероид-сберегающим агентом оказывается пульс-терапия мегадозами метилпреднизолона, которая позволяет быстрее снизить дозу принимаемых внутрь ГК [5].
Несмотря на утверждение об отсутствии возможности исследований альтернативного ГК терапевтического агента, уже сейчас определенную «нишу» в качестве кандидатов на эту роль могут занимать некоторые ГИБП.
Главной мишенью биологических агентов являются провоспалительные молекулы, в связи с этим данные
ПЭТ с ФДГ: а — до инфузии РТМ: определяется значительное поглощение ФДГ брюшной аортой, наружными сонными, подключичными, подвздошными, бедренными артериями; б — через 4,5 мес после инфузии РТМ: снижение поглощения ФДГ бедренными артериями и отсутствие поглощения подвздошными артериями и ветвями восходящей аорты [21]
ЛЕКЦИИ
препараты изначально разрабатывались для лечения рефрактерных артритов. Наряду с успешным их применением в клинике при рефрактерных артритах постепенно накопились доказательства в пользу их использования при васкулитах. Так, при васкулитах крупных сосудов — ГКА и артериите Такаясу — ингибиторы ФНОа оказались эффективными при рецидивах заболевания (даже в качестве альтернативы ГК [9]), в то время как при вновь выявленных случаях ГКА их применение в качестве дополнения к ГК не давало более выраженного эффекта, чем монотерапия ГК. В связи с поздним развитием ГК-сберегающего эффекта (в случаях положительного эффекта) ингибиторы ФНОа рассматриваются не как альтернатива ГК в терапии ГКА, а только как дополнительное ГК-сберегающее средство для предупреждения рецидивов. В то же время желательно проведение клинических двойных слепых рандомизированных испытаний с хорошо разработанным дизайном, в которых бы учитывалось более позднее появление ГК-сберегающего эффекта (в частности, ИНФ).
В единственном опубликованном наблюдении применения РТМ при ГКА отмечено выраженное влияние препарата на регресс васкулита. Этот позитивный результат требует дальнейшего изучения и рассмотрения вопроса о возможном проведении клинических испытаний у данной ка-
тегории больных, поскольку PTM является столь же эффективным, как и циклофосфамид (стандарт лечения AНЦA-позитивных васкулитов), в достижении ремиссии и оказывается эффективнее последнего в индукции ремиссии у больных с рецидивами заболевания [28].
Taким образом, поиск эффективных и безопасных ГК-сберегающих средств является сложным и продолжительным процессом. Хотя до настоящего времени наиболее выраженным ГК-сберегающим эффектом по-прежнему обладают сами ГК (мегадозы метилпреднизолона внутривенно) [5, 29] и мягкий ГК-сберегающим эффект дает MT [4], продолжается поиск альтернативы ГК (ИНФ в качестве монотерапии [9]) и ГК-сберегающих агентов среди ГИБП. Этот поиск связан с частыми НЯ при длительной терапии ГК. Положительные результаты проспективного двойного слепого плацебоконтро-лируемого исследования ЭХЦ или применения в отдельных случаях других ГИБП позволяют только некоторые из них (ХЦЗ, ЭХЦ, РІЖ) включить в список кандидатов на роль ГК-сберегающих средств. ИНФ также можно внести в этот список, но только как ГК-сберегающее средство при наличии резистентности к терапии ГК для предупреждения первого или второго рецидива. Это требует проведения расширенных клинических испытаний для решения вопроса о включении в данный перечень препаратов, эффективных (альтернативных ГК или ГК-сберегающих) при лечении ГКА
1. Salvarani C., Cantini F., Bolardi L., Hunder G.G. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med 2002;347:261-71.
2. Rahman W., Rahman F.Z. Major review — giant cell (temporal) arteritis: an overview and update. Surv Ophthalmol 2005;50:415-28.
3. Hayreh S.S., Zimmerman B. Management of giant cell arteritis. Our 27-year clinical study: new light on old controversies. Ophthalmologica 2003;217:239-59.
4. Mahr A.D., Jover J.A., Spiera R.D. et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthr Rheum 2007;56:2789-97.
5. Mazlumzadeh M., Hunder G.G.,
Easley K.A. et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with highdose corticosteroids: a double-blind, placebocontrolled, randomized prospective clinical trial. Arthr Rheum 2006;54:3310-8.
6. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин мед 2005;6:8-12.
7. Field M., Cook A., Gallagher G. Immunolocalization of tumour necrosis factor and its receptors in temporal arteritis. Rheum Int 1997;17:113-8.
8. Cantini F., Niccoli L., Savarani C. et al. Treatment of longstanding active giant cell arteritis with infliximab: report of four cases. Arthr Rheum 2001;44:2933-5.
9. Uthman I., Kanj N., Atweh S. Infliximab as monotherapy in giant cell arteritis. Clin Rheum 2006;25:109-10.
10. Hoffman G.S., Cid M.C., Rendt-Zagar K.E. et al. Infliximab for maintenance of glucocorticoid-induced remission of giant cell arteri-
ЛИТЕРАТУРА
tis. Ann Int Med 2007;146:621-30.
11. Weyand C.M., Hicok K.C., Hunder G.G. Goronzy J.J. Tissue cytokine patterns in patients with polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Ann Int Med 1994;121:484-91.
12. Salvarani C., Macchioni P.L., Manzini C. et al. Infliximab plus prednisone or placebo plus prednisone for the initial treatment of polymyalgia rheumatica: a randomized trial. Ann Int Med 2007;146:631-9.
13. Luqmani R. Treatment of polymyalgia rheumatic and giant cell arteritis: are we any further ahead? Ann Int Med 2007;146:674-6.
14. Martinez-Taboada V.M., Rodriguez-Valverde V., Carreno L. et al. A double-blind placebo controlled trial of etanercept in patients with giant cell arteritis and corticosteroid side effects. Ann Rheum Dis 2008;67:625-30.
15. Seton M. Giant cell arteritis in a patient taking etanercept and methotrexate.
J Rheum 2004;31:1467-8.
16. Tan A.L., Holdsworth J., Pease C. et al. Successful treatment of resistant giant cell arteritis with etanercept. Ann Rheum Dis 2003;62:373-4.
17. Pipitone N., Boiardi L., Salvarini C.
Are steroids alone sufficient for the treatment of giant cell arteritis? Best Pract Res Clin Rheum 2005;19:277-92.
18. Docken W.P. Treatment of resistant giant cell arteritis with etanercept. Ann Rheum Dis 2004;63:469.
19. Ahmed M.M., Mubashir E., Hayat S. et al. Treatment of refractory temporal arteritis with adalimumab. Clin Rheum 2007;26:1353-5.
20. Leydet-Quilici H., Luc M., Armingeat T. et al. Giant cell arteritis during adalimumab treatment for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2007;74:299-305.
21. Bhatia A., Ell PJ., Edwards J.C.W. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) as an adjunct in the treatment of giant cell arteritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1099-100.
22. Mayrbacurt B., Hinterreiter M., Burgstaller S. et al. The first case of a patient with neutropenia and giant-cell arteritis treated with rituximab. Letter to edit. Clin Rheum 2007;26:1597-8.
23. Seitz M., Reichenbach S., Bonel H.M. et al. Rapid induction of remission in large vessel vasculitis by IL-6 blockade. A case series. Swiss Med Wkly 2011;141:13156.
24. SchKfer V.S., Zwerina J. Biologic treatment of large-vessel vaculitis. Curr Opin Rheum 2012;24(1):31 —7.
25. Vinit J., Bielefeld P., Muller G., Besancenot J.F. Efficacy of tocilizumab in refractory giant cell arteritis. Joint Bone Spine 2012 Jan 25. Epub ahead of print
26. Fernandez-Fernandez FJ., Ameneiros-Lago E., Sesma P. Might tocilizumab be useful in patients with giantcell arteritis and normal ESR? Letter to the editor. Swiss Med Wkly 2012;142:w13503.
27. Beyer C., Axmann R., Sahinbegovic E. et al. Anti-interleukin 6 receptor therapy as rescue treatment for giant cell arteritis.
Ann Rheum Dis 2011;70(10):1874-5.
28. Chan C.C.K., Paine M., O’Day J.
Steroid management in giant cell arteritis.
Br J Ophthalmol 2001;85:1061-4.
29. Catanoso M., Pipitone N., Magnani L.
et al. New indications for biological therapies. Intern Emerg Med 2011;6(Suppl 1):1-9.
