CC BY
24
© А.В. Панов, Э.Ю. Миндубаев, М.Н. Насруллаев, Р.Ш. Хасанов, М.В. Бурмистров, 2013
УДК 618.146-006.61-08
гибридная радиомодификация в лечении местно-распространенного рака шейки матки
А.В. Панов1, Э.Ю. Миндубаев1, М.Н. Насруллаев2, Р.Ш. Хасанов1, М.В. Бурмистров1
1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ, г. Казань
2 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань
HYBRID RADioMoDiFicATioN IN THE LoCAL CERViCAL
cancertreatment
A.V. Panov1, E.Y. Mindubaev1, M.N. Nasrullaev2, R.Sh. Khasanov1, M.V. Burmistrov1
1 Tatarstan Cancer Center, Kazan
2 Kazan State Medical Academy
Бурмистров Михаил Владимирович — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской ака-демии; врач-онколог Республиканского клинического онкологического диспансера 420029, г. Казань, ул. Сибирский тракт, д. 29, тел. (843) 525-73-97, e-mail: [email protected]
Burmistrov M.V. — D. Med. Sc., Professor of the Oncology and Surgery Department of Kazan State Medical Academy; Oncologist of the Tatarstan Cancer Center
29 Sibirskiy trakt St., Kazan, Russian Federation, 420029, tel. (843) 525-73-97, e-mail: [email protected]
Реферат. Представлены результаты комплексного лечения 63 больных плоско-клеточным раком шейки матки IIb стадии. Все пациентки в предоперационном периоде получили комбинацию сочетанной лучевой терапии (дистанционная + вну-триполостная) и внутривенного введения цисплатина с последующей операцией Вертгейма. На этапе предоперационной химиолучевой терапии 36 больной из 63 выполнялась трансректальная инсуфляция озон-кислородной смеси как радимо-дификатора. В послеоперационном периоде произведен сравнительный анализ лечебного патоморфоза опухоли, количества побочных эффектов химиолучевой терапии и послеоперационных осложнений в обеих группах больных. Предложенная схема предоперационной химиолучевой терапии рака шейки матки в условиях радиомодификации озон-кислородной смесью позволила достичь лечебного патоморфоза IV степени у 47,2% больных. А также увеличить одногодичную и трехлетнюю выживаемость пациенток до 92,3 и 70,8% соответственно.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак шейки матки, химиолучевая терапия, радиомодификация, озон, лечебный пато-морфоз, осложнения.
Abstract. This study demonstrates the results of the complex treatment of 63 patients with squamous cell uterine cervix cancer stage IIB. In the preoperative period all patients received a combination of the combined radiotherapy (distant + intracavitary) and intravenous administration of the cysplatin with Wertheim surgery. On the stage of the preoperative chemoradiotherapy 36 patients (among 63 patients) were treated with transrectal insufflation of the ozone-oxygen mixture as a radiomodificator. Besides, the original technique, and hardware and software implementation of the pulsoximetric assessment of the oxygenated tumor were used. During postoperative period a comparative analysis of the medical tumor pathmorphism, the number of the side effects of the chemoradiotherapy and postoperative complications was conducted. The undoubted benefits of the usage of the ozone-oxygen mixture in the complex treatment of the patients suffering from squamous cell cervix cancer were proved. Key words: squamous cell cervical cancer, chemoradiotherapy, radiomodifications, ozone, therapeutic pathomorphism, complications.
Введение
Рак шейки матки (РШМ) на сегодняшний день остается одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований (ЗНО). В структуре заболеваемости РШМ занимает 7-е место в общей
популяции и 3-е место среди ЗНО у женщин, конкурируя с такими опухолевыми заболеваниями, как рак мо-лочной железы и рак толстой кишки. По данным литературы, в мире ежегодно выявляется более 450 тысяч новых случаев РШМ и регистрируется около 300 тысяч умерших от этого заболевания (Parkin D.M.
et al., 2002). В России ежегодно регистрируется около 14000 вновь заболевших РШМ и умирает около 6000 женщин.
Прогноз заболевания в значительной мере определяется распространенностью опухолевого процесса. Для больных РШМ I стадии показатель 5-летней: выживаемости составляет 78-99%, и только 43-68% больных I-II стадии переживают 5-летний срок. К сожалению, у значительной части пациенток опухоль шейки матки диагностируется уже на поздних стадиях (Чиссов В.И. и др., 2004). Так, в 2011 году в РФ РШМ I-II стадии выявлялся в 62% случаев, а III стадии — в 27,3%.
Известно, что лучевая терапия (ЛТ) признана основным методом лечения больных РШМ, причем у 75% пациенток она являлась самостоятельным, а порой и единственным методом лечения (Бохман Я.В., 2002; Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., 2008; Gaffhey D.K. et al., 2007). Приведенные результаты за последние 25 лет свидетельствовали о том, что ЛТ является не только эффективным, но и перспективным методом лечения РШМ. Однако 30-40% больных умирали в ближайшие годы после завершения ЛТ, в большинстве случаев от прогрессирования основного заболевания. В первые годы после лечения в зоне облучения рецидивы возникали у 10-40% пациенток, а у 35% больных обнаруживались отдаленные метастазы (Бохман Я.В., 2002; Ries L.G. et al., 2003). Поэтому данная неблагоприятная ситуация продиктовала необходимость смены традиционных подходов ЛТ в лечении РШМ.
Одним из наиболее перспективных направлений повышения эффективности ЛТ стало использование способов и средств, которые позволили бы расширить радиотерапевтический потенциал с помощью радиомодифицирующих агентов (РА), т.е. избирательно усилить повреждение опухоли ионизирующей радиацией и одновременно снизить радиопоражаемость окружающих здоровых тканей (Григоренко С.В. и др., 2012; Добродеев А.Ю. и др., 2006; Ярмоненко С.П., Вайсон А.А., 2004).
В качестве РА в клинической онкогинекологии активно использовались электроноакцепторные соединения (метронидазол), ингибиторы постлучевой репарации ДНК (8-хлоркофеин), гипербарическая оксигенация, искусственная гипергликемия, локальная гипертермия и химиотерапия (Григоренко С.В. и др., 2012; Дарьялова С.Л. и др., 1999; Илларионова Н.А. и др., 2011; Крутилина Н.И., 2008; Максимов С.Я. и др., 2008; Некласова Н.Ю., 2009; Azria D. et al., 2004;
Blackstock A.W. et al., 1999). Применение радиомодификаторов позволило увеличить безрецидивный период у больных РШМ, продолжительность жизни и снизить количество постлучевых осложнений (Максимов С.Я. и др., 2008; Некласова Н.Ю., 2009; Шевченко Л.Н., 2009; Stehman F.B. et al., 2003).
Однако побочные эффекты радиомодификаторов; техническая сложность проведения радиомодификации; невозможность определения кислородного статуса опухоли в процессе вдыхания кислорода; топографо-анатомические ограничения и небезопасность использования самого метода крайне ограничивало применение РА в комплексной терапии местно-распространенного РШМ (Барсуков Ю.А. и др., 2005; Добродеев А.Ю. и др., 2006; Ярмоненко С.П., Вайсон А.А., 2004; Urtasun R. et al., 1984).
Материалы и методы
В период с 2008 по 2013 год на базе отделения радиогинекологии и онко-гинекологии Республиканского клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан комплексное лечение проходили 63 пациентки с местно-распространенным плоскоклеточным РШМ. Возраст больных варьировал от 24 до 63 лет (средний возраст 43,3±1,2 года). Во всех случаях был диагностирована экзофитная форма роста опухоли. Согласно международной клинической классификации РШМ FIGO (2002) в исследование были включены женщины только со IIb стадией (Т2ЬЫхМ0).
Основную группу составили 36 пациенток (57,1%), которым на первом предоперационном этапе была проведена химиолучевая терапия (ХЛТ) по схеме, принятой с 1997 года в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Выполнялась комбинированная ЛТ: дистанционная ЛТ (ДЛТ) на опухоль и зоны регионарного метастазирования в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 30 Гр в сочетании с внутриполостной Со60 в РОД 10 Гр до СОД 20 Гр. Один раз в неделю в течение трех недель, на фоне проводимой ЛТ, внутривенно капельно вводился цисплатин в суммарной дозе 120 мг (по 40 мг в неделю). Кроме того, в данной группе больных проводили трансректальную инсуфляцию озон-кислородной смеси (ОКС) в качестве дополнительного радиомодификатора перед каждым сеансом облучения. Контрольную группу составили 27 пациенток (42,9%), которым провели предоперационную ХЛТ по вышеописанной схеме без применения ОКС.
Рис. 1. Датчики фотоплетизмографа при исследовании кровотока пораженной ткани
Для получения ОКС использовали аппарат МеСогопБ-ВМ с максимальной подачей озона на выходе 10 ^/т!. Суть самого метода трансректальной инсуфляции ОКС заключалась в следующем: в стерильный контейнер для приема мочи аппаратом нагнеталась ОКС в объеме 1500 мл. Далее после очистительной клизмы перед каждым сеансом ЛТ пациентке трансректально медленно, в течение 5-10 минут, из контейнера вводилась смесь. Применяя данный метод радиомодификации, мы отталкивались от той концепции, что чем больше оксигенация опухоли при диффузии кислорода из прямой кишки в кровь и далее в саму опухоль, тем выше ее чувствительность к воздействию ионизирующей радиации. Как следствие этого, усиливался повреждающий эффект ЛТ на опухоль. В процессе введения ОКС, как и в ходе проведения сеанса ЛТ не было отмечено дискомфортных ощущений либо болевого синдрома ни у одной больной.
При трансректальной инсуфляции ОКС для контроля уровня кислорода в опухоли была использована оригинальная методика пульсоксиметрической оценки оксигенации опухоли. Методика пульсокси-метрии основана на использовании принципа фотоплетизмографии, позволяющего выделить артериаль-
ную составляющую абсорбции света для определения оксигенации артериальной крови. В соответствии с методикой фотоплетизмографии участок опухолевой ткани, в котором исследовался кровоток, располагался на пути луча света между источником излучения и фотоприемником (рис. 1).
Особенностью предложенного варианта пульсок-симетра является то, что источник и приемник излучения вписаны в конструкцию бранш медицинского зажима, что позволило при введении инструмента во влагалище располагать датчики непосредственно на шейке матки, захватывая ее браншами зажима. В регистрирующем электронном блоке пульсооксиметра производилась обработка сигналов фотоприемника, выделение пульсовой составляющей сигналов для красной и инфракрасной части спектра, по соотношению сигналов и определялся показатель оксигенации крови пораженного участка ткани (рис. 2). Помещая между браншами зажима шейку матки, пораженную опухолью, и определяли сатурацию кислорода в ней (Патент РФ №121721 от 10.12.2012).
В качестве интерпретирующего устройства был использован обычный электронный блок монитора прикроватного реаниматолога МПР5-02 (рис. 3).
На втором этапе лечения, через три недели после ХЛТ, всем 63 (100%) пациенткам выполнили радикальную гистерэктомию по методу Вертгейма - Мейгса.
Для определения степени лечебного патоморфоза после проведенного лечения использовался метод количественной морфологический оценки, предложенный Г.А. Лавниковой — З.В. Гольберт (1979).
Статистическая обработка количества осложнений ХЛТ и подбора оптимальной дозы озона проводилась с применением пакета программ SPSS v.13.0. Использовался парный критерий Стьюдента. Различия полагались статистически значимыми при P<0,05.
Рис. 2. Модифицированный зажим с датчиками пульсооксиметра
Рис. 3. Монитор прикроватный реаниматолога МПР5-02
Данные представлены в виде M±m, где M — среднее арифметическое, m — стандартная ошибка среднего. Результаты одно- и трехлетней выживаемости пациенток рассчитывались по методу Kaplan - Meier.
результаты исследования
Исходные показатели сатурации кислорода в шейке матки до введения в прямую кишку ОКС у больных РШМ колебались от 72 до 88% (в среднем 81,3+1,5%), что прямо свидетельствовало о значительном гипок-сическом статусе опухоли. В качестве сравнения мы провели измерение оксигенации в группе пациенток из 24 человек с интактными шейками матки, то есть не пораженных опухолевым процессом. В этой группе больных показатели сатурации варьировали от 82 до 98% (в среднем 91,2±3%).
В ходе дальнейшего клинического исследования необходимо было подобрать оптимальную дозу ОКС для максимального насыщения опухоли кислородом. После инсуфляции ОКС показатели оксигенации опухоли достигали своего максимума, т.е. 98,8% в среднем к 20-й минуте (интервал от 16 до 30 минут), после чего сразу начинали сеанс ЛТ. Однако нами была обнаружена принципиальная разница между объемом введения ОКС и степенью насыщения опухоли кислородом. Анализ представленных данных позволил сделать следующее заключение. При введении 500, 1000 и 1500 мл ОКС было выявлено статистически значимое повышение уровня кислорода в опухоли по сравнению с исходными показателями (во всех случаях P<0,001) (рис. 4).
Как видно из представленного графика, максимальный оксигенирующий эффект был получен при
Таблица 1. Распределение больных по степени лечебного патоморфоза
Степень патоморфоза Распределение больных
Основная группа (n=36) Контрольная группа (n=27)
I степень 1 (2,8%) 1 (3,7%)
II степень 6 (16,7%) 4 (14,8%)
III степень 12 (33,3%) 13 (48,2%)
IV степень 17 (47,2%) 9 (33,3%)
% 100 п-
>98,8
*
*
95----
/ Я93'3
/
90--
85--
81,3
80--
До введения озона Через 20-30 мин.
—*—500 мп —■- 1000 мп - - 1500 мп
рис. 4. Динамика насыщения кислородом опухоли в зависимости от объема введенной озон-кислородной смеси
введении ОКС в объеме 1500 мл — 98,8+0,2%. При введении 1000 мл — 93,3+0,8%, а при инсуфляции 500 мл — 88,9+1,1%. Следовательно, оптимальный объем трансректальной инсуфляции ОКС, при котором пациентки не отмечали клинических побочных симптомов и была достигнута максимальная оксиге-нация опухоли, составил 1500 мл (суммарная доза озона 15 мг). Таким образом, мы на практике реализовали принцип системной гибридной (ОКС+химиотерапия) в комплексном лечении больных плоскоклеточным местно-распространенным РШМ IIb стадии.
По показателям степени химиолучевого патоморфоза опухоли, который был оценен в послеоперационном периоде все больные распределились следующим образом (табл. 1).
Как было продемонстрировано, в нашем исследовании отмечено значительное и статистически достоверное увеличение числа пациенток РШМ с лечебным патоморфозом IV степени. Данное обстоятельство являлось благоприятным прогностическим показателем в отношении увеличения безрецидивного периода и выживаемости больных.
Для оценки переносимости предоперационной ХЛТ был проведен анализ частоты осложнений в ходе лечения по критериям NCI-CTC. Характер и частота осложнений в основной и контрольной группах пациенток представлены в табл. 2.
Как видно из представленной таблицы, нами выявлено статистически достоверное отличие показателей основной группы от показателей контроль-
Таблица 2. Характер и частота осложнений предоперационной химиолучевой терапии
Осложнение Частота осложнений
Основная группа (n=36) Контрольная группа (n=27) Р
Постлучевой цистит 2 (5,5%) 8 (30,0%) 0,014
Постлучевой ректит 7 (19,4%) 7 (26,0%) 0,557
Лейкопения 1-111 степени 15 (41,7%) 18 (67,0%) 0,074
Гриппоподобный синдром 2 (5,6%) 5 (19,0%) 0,128
Анемия I степени 3 (8,3%) 3 (11,1%) 0,709
ной по количеству постлучевого цистита (Р=0,014). В остальных же случаях отчетливо просматривается тенденция к снижению других постлучевых и химио-терапевтических осложнений. Однако ввиду малого количества наблюдений на данном этапе исследования достоверную разницу между сравниваемыми группами по количеству осложнений нам пока получить не удалось.
Все осложнения носили транзиторный характер и хорошо поддавались симптоматическому лечению. Кроме того, в основной группе лейкопении III степени не отмечалось ни в одном случае. Нередко у одной и той же пациентки наблюдалось сочетание 2-3 и даже 4 осложнений. В целом же в нашем исследовании не было проявлений токсичности ХЛТ III и IV степени в обеих группах больных.
Рис. 5. Одногодичная выживаемость больных раком шейки матки IIb стадии в основной и контрольной группах
В послеоперационном периоде показаниями для ДЛТ являлись: метастазы в подвздошных лимфатических узлах, I-II степень лечебного патоморфоза, глубокая инвазия опухоли, низкая степень диффе-ренцировки опухоли, наличие раковых эмболов в лимфатических сосудах. ДЛТ проводилась до индивидуально запланированных терапевтических доз. При гистологическом исследовании удаленного препарата метастазы в подвздошные лимфатические узлы были обнаружены у 9 (25%) пациенток основной и у 3 (11,1%) контрольной группы. В целом индивидуальная тактика послеоперационного лечения была представлена следующим образом:
1. При инвазии опухоли от 5 до 10 мм, отсутствии метастазов в подвздошных лимфатических узлах проводилась ДЛТ малого таза с открытых полей в РОД 2 Гр до СОД 10-14 Гр. Суммарно на точку В 42-44 Гр, с учетом предоперационного курса.
2. При инвазии опухоли более 1 см и наличии метастазов в подвздошных лимфатических узлах проводилась ДЛТ малого таза с открытых полей в РОД 2 Гр до СОД 20-25 Гр. Суммарно на точку В 50-55 Гр, с учетом предоперационного курса. Кроме того, в данной группе больных через 4-5 недель проводилась адъю-вантная химиотерапия цисплатином в дозе 20 мг/м2.
Ввиду наличия послеоперационной атонии мочевого пузыря и астении фактор «время-доза-фракционирование» не учитывался. В целом в основной группе послеоперационная ДЛТ была проведена 20 (55,6%) пациенткам, а в контрольной — 12 (44,4%).
Отдаленные результаты лечения по группам установлены на основании статистического анализа расчета одногодичной и трехгодичной выживаемости методом Kaplan - Meier. За первый год наблюдения в основной группе погибла одна больная и в контрольной группе — две пациентки от прогрессирования основного заболевания. Одногодичная выживаемость
больных РШМ IIb стадии в основной и контрольной группах представлена на рис. 5.
Как видно на представленном графике, одногодичная выживаемость больных местно-распростра-ненным плоскоклеточным РШМ IIb стадии в основной группе составила 92,3±0,4% и в контрольной — 70,8±0,6%. При проверке равенства распределения дожития х2=1,150. Следовательно, одногодичная выживаемость женщин в основной группе достоверно выше, чем у пациенток контрольной группы.
К концу третьего года наблюдения в основной и контрольной группах от прогрессирования основного заболевания погибли по пять больных. Кроме того, в основной группе выбыли из наблюдения 3 пациентки и в контрольной группе — 4.
Трехлетняя выживаемость больных РШМ IIb стадии в основной и контрольной группах представлена на рис. 6.
Исходя из выше изложенного, трехлетняя выживаемость больных РШМ в основной и контрольной группах составила 70,3±1,9% и 58,8±2,9% соответственно. При проверке равенства распределения дожития Х2=1,612. Таким образом, трехлетняя выживаемость больных в основной группе была также достоверно выше, чем у пациенток контрольной группы.
Выводы
1. Предложенная нами схема предоперационной химиолучевой терапии местно-распространен-ного плоскоклеточного рака шейки матки IIb стадии в условиях радиомодификации озон-кислородной смесью характеризуется высокими показателями лечебного патоморфоза IV степени опухолевой ткани, достигающего 47,2%.
2. Разработанный и внедренный нами в клиническую практику способ контроля оксигенации опухоли имеет ряд принципиальных преимуществ: неинвазив-ный подход, простота применения, высокая точность и дешевизна метода.
3. Использование трансректальной инсуфляции озон-кислородной смеси в комплексном лечении у больных местно-распространенным раком шейки матки позволило достоверно снизить количество постлучевых циститов. Также проявилась тенденция к снижению количества других осложнений после предоперационной химиолучевой терапии.
4. Сравнительный анализ одно- и трехлетней выживаемости в зависимости от метода лечения показал преимущества применения озон-кислородной сме-
Рис. 6. Трехлетняя выживаемость больных раком шейки матки IIb стадии в основной и контрольной группах
си в комплексном лечении больных местно-распро-страненным плоскоклеточным раком шейки матки IIb стадии. Одногодичная и трехлетняя выживаемость у больных основной группы оказалась достоверно выше, чем у пациенток контрольной группы: 92,3 и 70,3% к 70,8 и 58,8% соответственно.
Литература
1. Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Олтаржевская Н.Д. и др. // Радиобиологические основы лучевой терапии: Всероссийская конференция. Тезисы докладов. — М., 2005. — С. 14.
2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — Санкт-Петербург: Медицина, 2002. — 544 с.
3. Григоренко С.В., Лукьяненко Е.А., Витюк Н.В., Гри-горенко А.Н. Эффективность модифицирующего действия фторафура в лучевом лечении рака шейки матки II-III стадии // Клиническая онкология. — 2012. — № 5 (1). — С. 144—146.
4. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Борисов В.И. и др. 5-фторурацил и препараты платины как радиосенсибилизаторы при лучевом лечении больных местно-распространенным дифференцированном раком легкого // Российский онкологический журнал. — 1999. — № 1. — С. 20—24.
5. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И. Радиомодификация при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого // Сибирский онкологический журнал. — 2006. — № 4. — С. 63—67.
6. Илларионова Н.А., Денисенко А.Н., Кузнецов С.С. и др. Предоперационная химиолучевая терапия рака шейки матки с включением тегафура (предварительные данные) // Российский медицинский журнал. — 2011. — № 2. — С. 50—56.
7. Крутилина Н.И. Общие принципы и методы лучевой терапии злокачественных опухолей. Методические рекомендации. — Минск: БелМАПО, 2008. — 35 с.
8. Максимов С.Я., Гусейнов Л.Д., Баранов С.Б., Бахидзе Е.В. Комплексное лечение рака шейки матки. Методические рекомендации. — Н-Л: Санкт-Петербург, 2008. — 20 с.
9. Некласова Н.Ю. Оптимизация локальной и системной модификации лучевой терапии больных раком шейки матки: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Росмедтехнологий». — Санкт-Петербург, 2009. — 224 с.
10. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году. — Москва: Медицина, 2005. — 230 с.
11. Шевченко Л.Н. Лучевая терапия местно-распро-страненного рака шейки матки в условиях локальной лазериндуцированной гипертермии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Рос-медтехнологий». — Москва, 2009. — 25 с.
12. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Руководство по онкологии. — Москва: МАИ, 2008. — 840 с.
13. Ярмоненко С.П., Вайсон А.А. Клиническая радиобиология. — Москва: Медицина, 2004. — 317 с.
14. Azria D., Coelho M., Larbouret C. et al. Concomitant use of radiotherapy and gemcitabine: preclinical findings and clinical practice // Cancer Radiother. — 2004. — Vol. 8, Suppl. 1. — S.106—113.
15. Blackstock A.W., Richards F., White D., Lesser G. // Twice-weekly gemcitabine and concurrent thoracic radiation for advanced non small-cell lung cancer // Clin. Lung. Cancer. — 1999. — Vol. 1. — № 2. — S.153—154.
16. Gaffhey D.K., Du Bois A., Narayan K. et al. Practice patterns of radiotherapy in cervical cancer among groups of the gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) // Int. J. Raddiat. Biol. Phys. — 2007. — Vol. 68. — Р. 485—490.
17. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global Cancer Statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. — 2005. — Vol. 55. — P. 74—108.
18. Ries L.G., Reichman M.E., Lewis D.R. et al. Cancer Survival and Incidence from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program // The Oncologist. — 2003. — Vol. 8. — Р. 541—552.
19. Stehman F.B., Rose P.G., Greer B.E. et al. Innovations in the treatment of invasive cervical cancer // Cancer. — 2003. — Vol. 98. — P. 2052—2061.
20. Urtasun R., Coleman C., Wasserman Т., Philips T. Clinical trials with hypoxic cell sensitizers time to retrench or time to push forvard? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1984. — Vol. 10. — № 9. — Р. 1691 — 1696.
