CC BY
34
УДК 547.831
Кунавина Е.А.1, Дюсенов А.И.1, Жданова А.В.1, Козьминых В.О.2
1Оренбургский государственный университет, г Оренбург, Россия 2Пермский государственный гуманитарно-педагогический университет, г Пермь, Россия
Е-mail: [email protected]
ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ АЛКИЛ(АРИЛ)МЕТИЛКЕТОНОВ, ДИЭТИЛОКСАЛАТА И МЕТА-ЗАМЕЩЕНЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ В СИНТЕЗЕ ХИНОЛИН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Известно достаточно большое количество разнообразных лекарственных препаратов, в молекулах которых присутствует гетероциклическая система хинолина. Важный практический интерес представляет расширение рядов азагетероциклических соединений с широким спектром биологической активности при низкой острой токсичности и минимальным побочным действием.
Конденсацией метилкетонов (ацетона и лара-бромацетофенона) с диэтилоксалатом в присутствии метилата натрия с последующим действием мета-фенилендиамина или мета-аминофенола в среде уксусной кислоты нами синтезированы 7-амино- и 7-гидрокси-4-метилхинолин-2-карбоновые кислоты, 7-амино-4-(4'-бромфенил)- и 4-(4-бромфенил)-7-гидроксихинолин-2-карбоновые кислоты. Установлено, что осуществленная гетероциклизация протекает легче при использовании в качестве метилкетона лара-бромацетофенона. В случае ацетона реакция сопровождается значительным осмолением. Отмечено, что более удобным нуклеофильным реагентом в синтетическом плане является мета-аминофенол. Строение синтезированных соединений подтверждалось методами ИК-, ЯМР 1Н-спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения. В ИК спектрах твердых образцов соединений присутствуют полосы поглощения, отвечающие колебаниям связей СДг-Н, СДг-СДг, О-Н, N-Н, С=О. Спектры ЯМР 1Н характеризуются набором сигналов, соответствующих ароматическим и метильным протонам, а также протонам N^, ОН и СООН групп. В масс-спектрах высокого разрешения, записанных в растворе ДМСО и ацетонитрила в режиме электрораспыления, наблюдаются сигналы молекулярных ионов [М]+ и протонированных молекул [M+H]+.
Исходя из общности структур известных биологически активных соединений хинолинового ряда и синтезированных нами представителей предположено, что данные вещества будут обладать потенциальной биологической активностью и найдут применение в медицинской практике в качестве лекарственных средств.
Ключевые слова: гетероциклизация, метилкетоны, диэтилоксалат, мета-аминофенол, мета-фенилендиамин, 4,7-дизамещенные хинолин-2-карбоновые кислоты.
Ключевой задачей современной органической химии является синтез веществ с различными видами биологической активности, среди которых особое место принадлежит соединениям, содержащим гетероциклическое хинолино-вое ядро [1]—[14].
Конденсацией метилкетонов (ацетона и napa-бромацетофенона) с диэтилок- дЩАг) салатом в присутствии метилата натрия с последующим действием л/еота-фенилендиамина или. i iema-ам и нофс нола в среде уксусной кислоты синтезированы 4,7-дизамещенные хинолин-2-карбоновые кислоты (1) (Схема 1).
Alk = СН3 (1а,б), Ar = п-ВгС6Н4 (1в,г);
X = NH0 (1а,в), ОН (16,г)
В таблице 1 приведены физико-химические свойства синтезированных 4,7-дизамещенных хинолин-2-карбоновых кислот (1).
Следует отметить, что осуществленная гетероциклизация протекает легче при ис-
о
у.
+ X ~ОС2Н5 + СН,0\а
О
Alk(Ar)
СН5СООН 1:1:1:1 -C:H?OiI
Alk(Ai)
О - С,Н<ОН
OH
Схема 1
Кунавина Е.А. и др._
пользовании в качестве метилкетона пара-бромацетофенона. В случае ацетона реакция сопровождается значительным осмолением.
Строение синтезированных соединений подтверждалось методами ИК-, ЯМР :Н -спектроскопии и масс-спектрометрии.
ИК спектры твердых образцов соединений (1) характеризуются присутствием в высокочастотной области полос поглощения валентных колебаний СДг-Н бензольного кольца с частотой 3100-3050 см-1, 3280-3270 см-1 - ОН-группы в составе СООН, а также валентных колебаний С-Н связей алкильных фрагментов в диапазоне частот 2970-2880 см-1, К-И в области частот 3450-3350 см-1. Интенсивные полосы поглощения при 1660-1630 см-1 соответствуют валентным колебаниям карбонильной группы. Колебания С-С связей ароматического кольца зарегистрированы при 1610-1590, 1540-1500 и 1460-1440 см-1. Область менее 1500 см-1 («отпечатков пальцев») содержит наибольшее количество полос, различающихся по интенсивности и информативности. Полосы деформационных колебаний связей СДг-Н отражаются в спектре в области 869-775 см-1, а полосы деформационных колебаний связей О-Н наблюдаются при 1401 см-1.
В спектрах ЯМР 1Н, зарегистрированных в растворе диметилсульфоксида присутствуют группы сигналов в области 6,3-8,5 м.д., соответствующие ароматическим протонам хино-линового ядра, а также пара-бромфенильного
Гэтероциклизация алкил(арил)метилкетонов...
фрагмента. В области 1,1-1,2 м.д. отмечаются химические сдвиги метильных групп. В сла-бопольной части спектров зарегистрированы сигналы протонов карбоксильных групп при 5 9,8-10,0 м.д., что исключает предположение о возможном образовании сложных эфиров.
В масс-спектрах высокого разрешения, записанных в растворе ДМСО и ацетонитрила в режиме электрораспыления, наблюдаются сигналы молекулярных ионов [М]+ и протони-рованных молекул [M+H]+.
В настоящий момент ведутся исследования на предмет выявления различных видов изначально прогнозируемой биологической активности синтезированных соединений.
Экспериментальная часть
ИК спектры соединений (1) записаны на ИК-Фурье спектрометре Bruker Alpha (приставка НПВО, ZnSe). Спектры ЯМР 1H соединений (1) в ДМ-СО-ё6 получены на ЯМР Фурье-спектрометре Bruker AVANCE II (400 МГц), внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры соединений (1) записаны на квадрупольно-времяпролётном масс-спектрометре сверхвысокого разрешения maXis impact HD, Bruker Daltonik GmbH (ЦКП «САОС», ИОС УрО РАН). Регистрировали положительные ионы в режиме электрораспылительной ионизации (ESI) в диапазоне масс 50-1300 Da. Образцы, растворенные в ДМСО, и разбавленные ацетонитри-лом (соотношение ДМСО/MeCN = 1 : 90), вво-
Соединение Заместители Т. пл. (разл.), C Брутто-формула (мол. Выход, %
Alk(Ar) X масса)
Alk(Ar) _________
О ^
OH
1а СН3 NH2 157-159 C11H10N202 (202,2093) 43
1б СН3 ОН 120-122 C11H9NO3 (203,1941) 37
1в n-BrC6H4 NH2 >300 C16H11BrN2O2 (343,1747) 45
1г n-BrC6H4 OH >300 C16H10BrN03 (344,1595) 48
Таблица 1 - Характеристики 7-амино-, 7-гидроксихинолин-2-карбоновых кислот (1)
Биологические науки
дили шприцевым насосом при скорости потока 240 мкл/ч.
Синтез 7-амино-, 7-гидроксихинолин-2-карбоновых кислот. Общая методика [15].
К метилату натрия, предварительно полученному взаимодействием 25 ммоль метилового спирта и гидрида натрия в диоксане, добавляли смесь 25 ммоль ацетона (длясоединений 1а,б) или пара-бромацетофенона (для соединений 1в,г) и 3,4 мл (25 ммоль) диэтилокса-лата. Реакционную смесь кипятяли 1-2 часа, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли 20 мл ледяной уксусной кислоты и 25 ммоль мета-фенилендиамина (длясоединений 1а,в) или мета-аминофенола (для соединений 1б,г). Содержимое колбы вновь кипятли 10-12 часов. Выпавший осадок отфильтровывали или растворитель испаряли, промывали 100 мл растворителя, сушили и отмывали горячим 95% этанолом от растворимых цветных примесей.
7-амино-4-метилхинолин-2-карбоновая кислота
O
OH
Выход: 2,16 г, 43%. Т. пл. 157-159 °C. ИК спектр, v, см-1: 3431 v (NH2); 2975 v (CH3); 1632 v (C=O); 1602, 1530, 1486 v (C^-CJ; 776, 685, 642 5 (CAr-H). Спектр ЯМР Щ (ДМCO-d6), 5, м.д.: 1,2 с (3Н, СН3); 3,8 c (2H, NH2); 6,2-6,7 группа сигналов (4HapoM); 9,8 c (1H, COOH). Масс-спектр, m/z: 203,0815 [M+H]+.
7-гидрокси-4-метилхинолин-2-карбоновая кислота
HO
O
OH
Выход: 1,89 г, 37%. Т. пл. 120-122 °C. ИК спектр, v, см-1: 3298-3247 v (OH); 1674 v (C=O); 1505, 1494, 1455 v (CAr-CAr); 854, 809, 776 5 (CAr-H). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d^, 5, м.д.: 1,1 с (3Н, СН3); 6,0 - 7,4 группа сигналов (4H ); 10,04 с (1H, COOH). Масс-спектр, m/z: 204,0651 [M+H]+.
7-амино-4-(4'-бромфенил)хинолин-2-карбоновая кислота
Br
OH
Выход: 3,89 г, 45 %. Т. пл. >300°C. ИК-спектр, v, см-1: 3354 vs(NH2); 3050-3100 v(CAr-H); 2500-2700 v(OН в МВС); 1668 v(C=O); 1633, 1532, 1488 v(C[r-C[r); 1488, 1412 v(CA^-CA. пиридинового кольца); 1328 v(C-O); 1071, 1009 5ш(CAr-H); 778 v(C-Br); 513 5^^). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-dg), 5, м.д.: 3,75 с (2Н, NH2);
6,80 д (1Hapoм, С5Н); 7,25 с (1Hapoм, С8Н); 7,47 д (2Hapoм, С2'Н и С6'Н); 7,53 д (1Hapoм, С6Н); 7,62
с (1H , С3Н); 7,75 д (2H , С3'Н и С5'Н); 9,83
4 аром' '' ' 4 аром' '' '
с (1H, COOH). Масс-спектр, m/z: 343,0075 [М+Н]+.
4-(4 '-бромфенил)-7-гидроксихинолин-2-карбоновая кислота
Br
HO
O
OH
Выход: 4,11 г, 48 %. Т. пл. >300 °C . ИК спектр, v, см-1: 3330 v(OH, МВС); 3279 v(OH в СООН); 3024 v(CAr-H); 1632 v(C=O); 1600, 1539, 1456 v(CAг-CAr);Г 1081, 1008 v(1,4-замещ.
h2N
h2n
Кунавина Е.А. и др._Гетероциклизация алкил(арил)метилкетонов...
бензол); 1401 5(OH); 1231 (5шоские (CAr-H); 869, (8Наром); 10,04 с (1H, СООН). Масс-спектр, m/z: 832, 5 (С. -Н); 775 v (C-BrpT (С. -Н). 343,^18 [M]+.
' неплоские v Ar v неплоские v Ar ' ' L J
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-Л), 5, м.д.: 6,3-8,5 м 13.09.2017
Список литературы:
I. Бояршинов В. Д., Михалев А.И., Юшкова Т.А., Коньшина Т.М., Ухов С.В. Синтез и биологическая активность хинолин-2-карбоксамидов // Фундаментальные исследования. - 2015. № 2-8. С. 1715-1719.
2 Бражко Е.А.. Биологическая активность диалкоксизамещенных (хинолин-4-илсульфанил)карбоновых кислот // Вестник БГУ Серия 2, Химия. Биология. География. - 2015. № 3. С. 26-29.
3. Земцова М.Н. Синтез и противовирусная активность некоторых производных хинолинового ряда // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 5. - С. 9-11.
4. Андреенко Ю.А., Дорогов М.В., Кравченко Д.В., Иващенко А.В. Синтез и биологическая активность 8-сульфамоил-1,3-диоксо-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-С]хинолинов // Известия высших учебных заведений. Серия: Химия и химическая технология. 2006. Т. 49. № 6. С. 53-59.
5. Татаринов Д.А., Осипова В.И., Богданов А.В., Криволапов Д.Б., Волошина А.Д., Миронов В.Ф. Синтез новых 2-[2-(диалкил(диарил)фосфорил)-2-метилпропил]хинолин-4-карбоновых кислот // Химия гетероциклических соединений. -2015. - Т. 51, № 8. - С. 717-722.
6. Дубровин А.Н., Михалёв А.И., Данилов Ю.Л. Поиск биологически активных веществ среди 2-замещенных хинолин-4-карбоновых кислот // Теоретические и прикладные аспекты современной науки. -2014. - № 5-2. - С. 37-39.
7. Струнин Б.П., Фассахова Л.Ф., Сапожников Ю.Е., Гармонов С.Ю., Мусин Р.З., Гуревич П.А. Политрил - новое антибактериальное средство / // Вестник Казанского технологического университета. - 2006. - № 5. - С. 27-31.
8. Vaitilingam B., Nayyar A., Palde P.B., Monga V., Jain R. Synthesis and antimycobacterial activities of ring-substituted quinolinecarboxylic acid/ester analogues. Part 1 // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2004. - Vol. 1. - № 12 - P. 4179-4188.
9. Monga V., Nayyar A., Vaitilingam B., Palde P.B. Ring-substituted quinolines. Part 2: Synthesis and antimycobacterial activities of ring-substituted quinolinecarbohydrazide and ring-substituted quinolinecarboxamide analogues. - 2004. - Том 12. - № 24. - P. 6465-6472
10. Dalya Al-Saad, Misal Giuseppe Memeo, Quadrelli Р. Nitrosocarbonyls 1: Antiviral Activity of N-(4-Hydroxycyclohex-2-en-1-yl) quinoline-2-carboxamide against the Influenza A Virus H1N1 // ScientificWorldJournal. - 2014. - №18. - P. 516-526.
II. Edwards T.C., Lomonosova Е., Patel J.A., Li Q., Villa J.A. Inhibition of hepatitis B virus replication by N-hydroxyisoquinolinediones and related polyoxygenated heterocycles // Antiviral Research. - 2017. - № 143. - P. 205-217.
12. Badoglu С., Yurdakul §. FT-IR spectroscopic and dft computational study on solvent effects on 8-hydroxy-2-quinolinecarboxylic acid // Optics and spectroscopy. - 2015. - Vol. 118. - № 3. - P. 385-409.
13. Li W., Zhang Z.-W., Wang S.-Y., Ren S. M., Jiang T. Synthesis and analysis of potential DNA intercalators containing quinoline-glucose hybrids // Chemical Biology & Drug Design. - 2009 - № 74 - P. 80-85.
14. Byler K. G., Wang C., Setzer W. N. Quinoline alkaloids as intercalative topoisomerase inhibitors // Journal of Molecular Modeling. -2009. - № 15 - P. 1417-1426.
15. Кунавина Е.А., Козьминых В.О. Синтез и особенности строения 7-гидрокси-4-фенилхинолин-2-карбоновой кислоты // Вестник ВГУ Серия: Химия. Биология. Фармация - 2017. - № 2. С. 22-24.
Сведения об авторах:
Кунавина Елена Александровна, доцент кафедры химии химико-биологического факультета Оренбургского государственного университета, кандидат химических наук E-mail: [email protected] Дюсенов Арстан Исаевич, студент химико-биологического факультета Оренбургского государственного университета E-mail: [email protected] Жданова Анна Владимировна, студентка химико-биологического факультета Оренбургского государственного университета E-mail: [email protected] 460018, г. Оренбург, пр. Победы, 13, тел.: (3532) 372485 Козьминых Владислав Олегович, профессор кафедры химии естественнонаучного факультета Пермского государственного гуманитарно-педагогического университета, доктор химических наук
E-mail: [email protected] 614990, г. Пермь, ул. Сибирская, 24, тел.: (342) 2386378
