CC BY
107
Обзор литературы
/Literature Review/
БУРУМКУЛОВА Ф.Ф.
ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»
ГЕСТАЦИОННЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ (ЭНДОКРИНОЛОГИЧEСКИЕ, АКУШЕРСКИЕ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ)
Введение
Гестационный сахарный диабет (ГСД) является наиболее частым нарушением обмена веществ у беременных, с которым встречаются эндокринологи и акушеры-гинекологи, и, следовательно, важной междисциплинарной проблемой. Это обусловлено как увеличением числа беременных с данной патологией, связанным с резким ростом заболеваемости СД в популяции, так и улучшением качества диагностики ГСД [1]. Несмотря на достижения акушерской диабетоло-гии, общая частота осложнений беременности и заболеваемость новорожденных при ГСД не снижаются ниже 80 %. Течение беременности при ГСД осложняется развитием гестоза в 25—65 % случаев [2], а тяжелые его формы отмечаются в 2,9—3,7 % наблюдений. Дистоция плечиков при ГСД достигает 6,3 %, перелом ключицы у новорожденного — 19 %, паралич Эрба — 7,8 %, тяжелая асфиксия — 5,3 %. Нарушение мозгового кровообращения травматического генеза имеет место у 20—70 % новорожденных [3]. Минимальная мозговая дисфункция диагностируется в последующем у 1/3—1/4 детей, функциональные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы — у каждого второго [4]. Показатели смертности плодов и новорожденных с массой тела 4 кг и более в 1,5—3 раза выше, чем при рождении детей со средними показателями массы и роста [5].
Распространенность ГСД в различных странах мира составляет 1,5—13 % от общего числа беременностей и в значительной степени зависит от изучаемой популяции и используемых критериев диагностики. Основную роль в прогнозировании вероятности развития ГСД играет, по-видимому, этническая принадлежность, так как наиболее высокая частота ГСД отмечается в тех странах, где наиболее распространен СД 2-го типа.
По данным литературы, у 20—50 % женщин, перенесших ГСД, он возникает при последующей беременности, а у 25—50 % женщин через 16—20 лет после родов развивается манифестный СД.
В связи с тем, что у большинства беременных заболевание протекает с невыраженной гипергликемией и отсутствием явных клинических симптомов, одними из
особенностей ГСД являются трудности его диагностики и поздняя выявляемость. В ряде случаев диагноз ГСД устанавливается ретроспективно после родов по фено-типическим признакам диабетической фетопатии (ДФ) или вообще пропускается. Именно поэтому во многих странах (особенно с высокой частотой СД 2-го типа в популяции) проводится активный сплошной скрининг на выявление этого серьезного осложнения беременности.
В отечественной литературе имеются единичные работы, посвященные распространенности ГСД, в которых указывается на 2—4% частоту этого осложнения гестации. Кроме того, в нашей стране до сегодняшнего дня отсутствует налаженная система скрининга ГСД и не решены проблемы раннего его выявления и прогнозирования диабетического поражения плода.
В то же время грамотное обследование, лечение и ведение женщин с ГСД, а также выработка оптимальной тактики родоразрешения позволили бы улучшить перинатальные исходы, снизить процент детей с макро-сомией и ДФ и, как следствие, привести к снижению количества оперативных родов, а также родового травматизма у матери и плода в отечественной популяции.
Цель исследования: снижение частоты осложнений беременности и улучшение перинатального исхода у пациенток с ГСД путем оптимизации тактики его выявления и повышения эффективности лечения.
Материалы и методы исследования
В процессе выполнения работы была обследована 1201 беременная. На первом этапе работы изучено течение беременности у 453 пациенток с ГСД, поступивших под наблюдение в МОНИИАГ в период с 1998 по 2009 гг., а также оценено состояние 450 их новорожденных (два случая прерывания беременности по медицинским показаниям в сроки 23—24 недели по поводу врожденных пороков развития плода (ВПР) и неразвивающейся беременности и один случай антенатальной гибели плода) на момент рождения и в течение раннего неонатального периода. Возраст беременных находился в диапазоне от 17 до 48 лет — 30 (26—35) лет. Среди гинекологических заболеваний ведущее место занимали псевдоэрозия и
эрозия шейки матки — 171 (37,8 %), воспалительные заболевания матки и придатков — 98 (21,6 %) наблюдений. Первичное бесплодие в анамнезе встречалось в 31 (6,8%), вторичное бесплодие — в 24 (5,3 %) случаях.
В зависимости от выраженности признаков ДФ у новорожденных беременные были ретроспективно разделены на группы: 1-я группа — 305 (67,6 %) пациенток, у которых дети не имели признаков ДФ, 2-я группа — 108 (23,9 %) беременных, у которых дети имели только фе-нотипические признаки ДФ, и 3-я группа — 38 (8,4 %) пациенток, родивших детей с тяжелой ДФ, которая, в свою очередь, была разделена на подгруппу 3А — 29 (6,4 %) детей с гепатомегалией и подгруппу 3Б — 9 (2 %) детей с гепато-, спленомегалией и кардиопатией. Наиболее частыми фенотипическими признаками у обследованных нами новорожденных были пастозность мягких тканей (100 %), кушингоидное телосложение (56,4 %), гипертрихоз (20,5 %), ярко-розовые кожные покровы (20,5 %).
Диагностика прегравидарного ожирения проводилась по критериям ВОЗ (1997) на основании расчета индекса массы тела (ИМТ). Также проводился динамический контроль прибавки массы тела в течение беременности, всего было произведено 3172 измерения веса. Оценка тяжести гестоза проводилась по шкале Geeks в модификации Г.М. Савельевой (Г.М. Савельева и др., 2000).
Гормональная функция фетоплацентарного комплекса (ФПК) оценивалась по содержанию в сыворотке плацентарного лактогена (ПЛ), прогестерона (Пр), эстриола (Э3), кортизола (К) и эмбрионального белка — альфа-фетопротеина (АФП); исследования проводились с помощью иммуноферментных методов наборами фирмы DRG (Швейцария) и Siemens (Германия) на аппаратах SUNRISE и IMMULITE 2000. Всего проведено 4077 исследований. Для оценки гормональных показателей ФПК проводилось построение норматива на перцентильной основе с учетом гестационного срока по данным обследования 7512 беременных, не страдавших ГСД.
Ультразвуковые исследования (УЗИ) проводили на аппарате Voluson 730 (Kretz, Австрия). Определяли основные фетометрические параметры (бипариетальный размер головки (БПР), диаметр груди (ДГ), диаметр живота (ДЖ) плода, толщина подкожно-жирового слоя в области животика, размеры печени, селезенки, толщина межпредсердной и межжелудочковой перегородки сердца), а также локализацию, толщину, стадию структурности плаценты и проводили оценку количества околоплодных вод. Число УЗИ (фетометрия и плацен-тометрия) у одной пациентки колебалось от 2 до 8, всего проведено 1467 исследований.
Оценка состояния новорожденных проводилась сразу после рождения с целью установления доношен-
ности, зрелости, наличия ДФ и степени ее выраженности. Для оценки показателей их физического развития использовались перцентильные таблицы (Г.М. Дементьева, 1999).
Для статистической обработки использованы методы непараметрической статистики (Уилкоксо-на — Манна — Уитни, Смирнова, точный критерий Фишера, Хи-квадрат) и пакет оригинальных программ, разработанных ведущим научным сотрудником ИПМ им. М.В. Келдыша РАН д.м.н. Ю.Б. Ко-товым (2004).
Результаты исследования и их обсуждение
Согласно современным рекомендациям диагностика ГСД должна базироваться на определении факторов риска его развития и применении перорального глюко-зотолерантного теста (ПГТТ) либо у всех беременных, либо в группах среднего и высокого рисков. При этом роль отдельных предикторов развития ГСД неоднозначна и зависит от этнических, экономических, социальных и ряда других показателей. В своей работе мы проанализировали распространенность и значимость наиболее известных и доказанных факторов риска ГСД у обследованных беременных. В возрасте старше 30 лет была 251 (55,4 %) пациентка. Наиболее часто этот фактор риска встречался у беременных 2-й группы (60,2 %) по сравнению с 1-й (54,4 %) и 3-й (52,6 %) группами (р = 0,001). Отягощенная по СД наследственность имела место у 211 (46,6 %) беременных, при этом в 2,5 раза чаще болели родственники по женской линии, чем по мужской. Этот фактор риска встречался с практически одинаковой частотой во всех группах (46,6, 47,2 и 47,4 %). По мнению большинства авторов, ожирение является одним из ключевых факторов риска развития ГСД. В целом ожирением страдали 135 (29,8 %) пациенток, причем наиболее часто встречалось ожирение 1-й степени (18,5 %). ИМТ > 27 кг/м2 установлен у 223 (49,2 %) беременных, при этом во 2-й и 3-й группе пациенток с таким ИМТ было достоверно больше (р < 0,05), чем в 1-й группе (52,6 и 53,7 % против 47,5 %). Самый низкий ИМТ был у женщин 1-й группы — 27,2 (22,9— 32,1) кг/м2, а самый высокий — у женщин подгруппы 3Б — 35,1 (27,0-37,9) кг/м2 (р = 0,03).
Повышенный уровень глюкозы крови натощак (как фактор риска) был выявлен у 238 (52,5 %) беременных, при этом в 1-й группе — у 45,2 %, что было достоверно реже (р < 0,001), чем у беременных 2-й и 3-й групп (66,7 и 73,7 % соответственно). Наиболее низкий уровень глюкозы крови — 7,5 (6,1-8,7) ммоль/л — имел место в 1-й группе по сравнению со 2-й — 7,6 (6,4-9,8) ммоль/л (р < 0,05), а максимальных значений он достигал в подгруппе 3Б — 8,8 (7,2-10,9) ммоль/л (р = 0,02). Наиболее часто тощаковая гипергликемия выявлялась в III три-
местре беременности (47,1 %), однако у 15,9 % пациенток гипергликемия была выявлена уже в I триместре. Отсутствие диабетической настороженности у врачей женских консультаций привело к тому, что у беременных с гипергликемией, выявленной в I триместре, от момента ее выявления до установки диагноза проходило в среднем 21,5 нед., а максимальный промежуток составил 30,4 нед. У 5,5 % пациенток, исходно относящихся к группе высокого риска развития ГСД, гипергликемия впервые была выявлена после 36 недель гестации при обследовании по поводу крупного плода и/или УЗ признаков ДФ, что свидетельствует о запоздалой диагностике ГСД.
Определение глюкозы в утренней порции мочи относится к рутинным методам обследования беременных в женской консультации и не требует никаких дополнительных финансовых затрат. Глюкозурия как фактор риска установлена у 134 (29,6 %) пациенток, при этом она достоверно чаще выявлялась у беременных 3-й группы (68,4 %) по сравнению с 1-й (24,3 %) и 2-й группами (31,5 %) (р = 0,001). Достоверно чаще этот патологический лабораторный тест отмечался в III триместре беременности (53,7 %), однако у 7,5 % пациенток он был выявлен уже в I триместре. Наиболее рано глюкозурия была зафиксирована в подгруппе 3Б — 14,3 (12,7—19,7) нед. — по сравнению с 1-й — 26,8 (20,1-30,8) нед. (p = 0,01), 2-й — 26,8 (19,930,9) нед. — группами (p = 0,01) и подгруппой 3А — 26,8 (19,9-30,9) нед. (р = 0,001). Появление глюкозурии автоматически относит беременную к группе высокого риска по развитию ГСД, однако от момента ее выявления до установки диагноза проходило в среднем 2,3 нед., а максимальный промежуток составил 22 нед.
Клинические симптомы, ассоциированные с гипергликемией, отмечались у 57 (12,6 %) пациенток, при этом они значительно чаще (р < 0,001) встречались у беременных 3-й группы (26,3 %) по сравнению с пациентками 1-й и 2-й групп (10,2 и 14,8 % соответственно). Артериальной гипертензией (АГ) до беременности страдали 114 (25,2 %) пациенток, причем практически с одинаковой частотой в 1-й и 3-й группах (26,6 и 26,3 %), а во 2-й группе — в 21,3 % случаев. У беременных с АГ ИМТ был значительно выше (р < 0,0001), чем у пациенток с нормальным АД — 34 (28,1-37,8) кг/м2 по сравнению с 25,8 (22,4-30,4) кг/м2. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) в анамнезе отмечался у 69 (15,2 %) беременных с ГСД, причем частота этого фактора риска практически не отличалась во всех группах (15,1, 15,7 и 15,1 %). ИМТ у беременных с СПКЯ также был значительно выше (p < 0,0001), чем у остальных женщин — 32,0 (26,6-37,3) кг/м2 по сравнению с 26,6 (22,6-31,2) кг/м2.
Роды крупным плодом в анамнезе были у 84 (18,5 %) беременных. Среди данного контингента пациенток отмечался высокий процент патологических родов
(10,7 %) и родового травматизма (6 %). Частота перинатальных потерь у женщин с крупными плодами в анамнезе составила 10,8 %, причем в структуре перинатальной смертности преобладала антенатальная гибель плода, что в принципе характерно для беременных со всеми типами СД. Крупный плод в предыдущие беременности наиболее часто встречался у беременных 3-й группы (34,2 %), тогда как в 1-й группе этот фактор риска был только у 14,1 %, а во 2-й — у 26,9 % пациенток (р < 0,005). ГСД в предыдущую беременность был выявлен только у 35 (7,7 %) пациенток, что почти в 2,5 раза меньше, чем количество пациенток с крупными плодами в анамнезе (18,5 %). Таким образом, более чем у половины пациенток с крупными плодами в анамнезе ГСД остался невыявленным в связи с несовершенством его диагностики и отсутствием диабетологической настороженности у врачей разных специальностей. ГСД в предыдущую беременность практически в 2 раза чаще встречался у пациенток 2-й и 3-й групп (11,1 и 13,2 % соответственно) по сравнению с пациентками 1-й группы — 5,9 % (р < 0,005). Привычное невынашивание в анамнезе отмечалось у 22 (13,1 %) пациенток. В целом же отягощенный акушерский анамнез (ВПР, ранние репродуктивные потери и перинатальная смертность) отмечался у 72 (15,9 %) беременных с ГСД. Этот фактор риска примерно в 1,5 раза чаще имел место у пациенток 3-й группы (23,7 %) по сравнению с пациентками
1-й и 2-й групп (15,1 и 15,7 % соответственно). Тяжелый гестоз (ТГ) в предыдущие беременности отмечался у 16 (3,5 %) пациенток, причем во 2-й и 3-й группах практически с одинаковой частотой — в 2,8 и 2,6 % случаев соответственно, тогда как в 1-й группе — в 3,8 % случаев (р < 0,05). Многоводие и макросомия плода (как фактор риска) в данную беременность встречались в 47 (10,4 %) и 38 (8,4 %) случаях соответственно. Наиболее часто (р < 0,05) они отмечались во 2-й группе (13 и 17,6 %), а наименее редко — в 1-й группе (9,5 и 5,2 % соответственно). Все остальные факторы (рецидивирующие кольпиты, повторная инфекция мочевыводящих путей) встречались в равной степени — в 7 (1,5 %) случаях и, по-видимому, не имеют важного практического значения для диагностики ГСД.
Из обследованных нами беременных только у 3 (0,7 %) не было ни одного фактора риска и, наоборот, > 3 фактора риска имели подавляющее число пациенток — 398 (87,8 %), что связано с тем, что под наше наблюдение поступали пациентки с наиболее выраженными вариантами течения ГСД. У 52 (11,5 %) беременных имелись 1—2 фактора риска. Наибольшее количество факторов риска в сумме имели беременные подгруппы 3Б — 6,5 (5,5—7), тогда как в 1-й группе их было меньше всего — 4 (3—5). При этом по количеству факторов риска женщины 1-й группы достоверно отличались как от
2-й группы — 5 (3,5—5) (р = 0,001), так и от подгруппы
ЗА — 5 (4-6) (p = 0,02) и подгруппы 3Б — 6,5 (5,5-7) (p < 0,001). Аналогичные различия по сумме факторов риска отмечались также между 2-й группой и подгруппами ЗА (p = 0,04) и ЗБ (p = 0,006).
Учитывая отсутствие системного подхода к выявлению ГСД в нашей стране и различные рекомендации по проведению ПГТТ, в нашей работе мы использовали данные теста с 75 или 100 г глюкозы с оценкой результатов согласно разработанным для них критериям (M. Hod и соавт., 2004). У 325 (71,7 %) беременных диагноз ГСД был установлен на основании ПГТТ, у 128 (28,3 %) — на основании явной гипергликемии натощак и/или УЗ признаков макросомии или ДФ плода. Основное количество ПГТТ (96,6 %) было проведено во II-III триместрах гестации.
Среди обследованных нами беременных к группе высокого риска по развитию ГСД относились 276 (60,9 %) пациенток. Было выявлено, что ПГТТ в этой группе проводился со значительным опозданием и несвоевременно — 28,7 (24-32,9) нед. При этом только у 37,9 % беременных высокого риска показанием к проведению теста послужили прегравидарные факторы риска (однако сроки проведения теста не всегда соответствовали рекомендуемым), а в остальных случаях тестирование проводилось уже после выявления макросомии или появления патологических лабораторных показателей (например, глюкозурии).
ГСД в I триместре был диагностирован у 16 (3,5 %) обследованных женщин, во II триместре — у 127 (28,1 %) и в III триместре — у 310 (68,4 %) беременных. В целом раннее выявление заболевания (< 24 недель) имело место в 106 (23,4 %) наблюдениях. При этом у этих пациенток значительно чаще (р < 0,05) встречаются такие факторы риска, как отягощенный семейный анамнез (46,2 и 3,3 %), ожирение (57,5 и 46,7 %), гипергликемия натощак (65,1 и 48,7 %), симптомы диабета (20,8 и 10,1 %), репродуктивные потери (20,8 и 9,2 %) и ГСД в анамнезе (11,3 и 6,6 %), в сравнении с пациентками с более поздним выявлением ГСД. В дальнейшем было установлено, что у 28 % пациенток с ранним дебютом ГСД после родов диагностировали манифестные формы СД.
Коррекция нарушений углеводного обмена у наших пациенток начиналась с момента выявления ГСД. Однако необоснованно длительное наблюдение пациенток 3-й группы по месту жительства, поступление под наблюдением в МОНИИАГ после 28-35 нед. гестации и отсроченное начало инсулинотерапии в конечном итоге привели к более неблагоприятным исходам беременности. Лечение ГСД начиналось с подбора индивидуальной диетотерапии и режима умеренных физических нагрузок. Показаниями к переводу на инсулинотера-пию считались уровень глюкозы цельной капиллярной крови натощак > 5,0 ммоль/л, через 1 час после еды > 7,8 ммоль/л и через 2 часа после еды > 6,7 ммоль/л,
а также выявленная при УЗИ макросомия плода (ДЖ > 75 П) и/или признаки ДФ (утолщение и отек подкожно-жирового слоя, гепато-, спленомегалия) и впервые выявленное или нарастающее многоводие при подтвержденном диагнозе ГСД независимо от показателей материнской гликемии. Для уточнения необходимости в инсулинотерапии также проводилось суточное мони-торирование глюкозы (CGMS).
У 256 (56,5 %) пациенток ГСД был компенсирован только диетой, 197 (43,5 %) получали инсулинотерапию, при этом 107 (23,6 %) — инсулином короткого или ультракороткого действия (12 (12-18) ЕД), максимальная суточная доза инсулина составила 32 ЕД, а 90 (19,9 %) пациенток находились на базис-болюсной инсулино-терапии (30 (24-40) ЕД), максимальная суточная доза инсулина — 136 ЕД. Мы не выявили связи вида терапии с прегравидарным ИМТ женщины, темпами прибавки в весе во время беременности и показателями глюкозы крови при проведении ПГТТ В то же время обращает на себя внимание тот факт, что у пациенток, получавших инсулинотерапию, суммарное количество факторов риска было достоверно больше, чем у пациенток только на диете — 4 (3-5) против 5 (4-6) (р = 0,00001).
Также было установлено, что уровень впервые выявленной гипергликемии натощак был достоверно выше (р < 0,0001) у беременных, которым в дальнейшем была назначена инсулинотерапия, — 9,3 (7,211,9) ммоль/л — по сравнению с беременными только на диете — 7,5 (6,1-8,4) ммоль/л. Кроме того, инсулинотерапию получали 64,2 % беременных с ранним (< 24 недель гестации) выявлением ГСД по сравнению с 37,1 % женщин с более поздним выявлением ГСД (р < 0,005). В базис-болюсной инсулинотерапии нуждались 40,6 % пациенток с ранним выявлением ГСД по сравнению с 13,5 % с поздним выявлением заболевания (р < 0,005).
Самый низкий уровень глюкозы крови в течение беременности отмечался у пациенток на диете — 5,2 (4,56) ммоль/л, а самый высокий — у женщин на базис-болюсной инсулинотерапии — 5,8 (4,5-7,1) ммоль/л (р < 0,0001).
Для профилактики тяжелых форм ДФ необходимы «жесткие» критерии контроля гликемии во время беременности. Так, в целом наиболее высокие показатели глюкозы крови были в 3-й группе беременных — 6,2 (5-7,4) ммоль/л, что достоверно отличало их от пациенток 2-й группы — 5,7 (4,7-6,9) ммоль/л (р < 0,001), а самые низкие показатели отмечены в 1-й группе — 5,4 (4,5-6,2) ммоль (в сравнении со 2-й группой р < 0,001).
В настоящее время большинство авторов считают, что постпрандиальный уровень глюкозы крови оказывает более сильное влияние на формирование макросомии при ГСД, нежели препрандиальный. Медиана глюкозы крови натощак у беременных 1-й группы была равна 5,3 (4,5-6,2) ммоль/л, что достоверно (р < 0,000001) отлича-
ло их от пациенток 2-й группы — 5,6 (4,7—6,5) ммоль/л, а самый высокий уровень гликемии был в 3-й группе — 6,2 (5,1—7,4) ммоль/л (р < 0,001 по сравнению со 2-й группой). Уровень глюкозы через час после еды у пациенток 1-й группы составлял 5,3 (4,3—5,9) ммоль/л, у пациенток 2-й группы — 5,8 (4,8—7,9) ммоль/л (р < 0,005 по сравнению с 1-й группой). В 3-й группе у беременных также был самый высокий уровень гликемии — 7,5 (6,5—9,3) ммоль/л, что достоверно отличало их от пациенток 2-й и 3-й групп (р < 0,001). Через 2 часа после еды достоверно более низкий уровень глюкозы отмечался у беременных 1-й группы — 5,5 (4,7—6,2) ммоль/л, а наиболее высокий — в 3-й группе — 6,3 (4,9—8,2) ммоль/л (р = 0,0001). Уровень глюкозы у беременных 2-й группы достоверно не отличался от показателей у беременных 1-й группы — 5,7 (4,8—6,9) ммоль/л, но был достоверно ниже, чем в 3-й группе (р = 0,005).
Для выявления более тонких различий между группами на основании 9507 измерений была создана суточная почасовая перцентильная шкала гликемии.
Течение диабета у пациенток на диете в основном было компенсированное, гликемия в течение всей беременности не превышала 59 П уровень. У пациенток, которые получали инсулин только короткого или ультракороткого действия, гликемия находилась уже в более высоком диапазоне, при этом максимальный уровень 81 П отмечался в начале беременности (эффект рано выявленного ГСД). Далее на фоне начала инсулинотерапии гликемия снижалась до 56 П уровня, однако отмечались два небольших ее подъема — в 22 и 28 нед. (76 и 69 П соответственно), а с 30-й нед. беременности данный показатель находился в диапазоне 41—44 П. У пациенток на базис-болюсной инсулинотерапии гликемия в течение всей беременности находилась в гораздо более высоком диапазоне — стабильно > 75 П уровня (максимальные значения в I триместре достигали 90—99 П), при этом только с 30-й нед. беременности уровень гликемии начинал снижаться (эффект госпитализации в стационар для инсулинотерапии), однако не ниже 60—67 П.
При анализе динамики гликемии у беременных с ГСД было выявлено, что в 1-й группе кривая концентрации глюкозы в крови была практически параллельна оси абсцисс, слабо нарастая с 5 (3,5—6,5) ммоль/л в начале беременности до 5,4 (4,5—6,4) ммоль/л к моменту родов. Во 2-й группе уровень глюкозы крови прогрессивно повышался до 22-й нед. беременности — с 4,8 (3,8—5,7) ммоль/л до 6,0 (4,8—7,1) ммоль/л и на этом уровне сохранялся до 28-й нед. беременности, далее понижаясь до 5,5 (4,2—6,8) ммоль/л к 38-й нед. Довольно быстрое снижение гликемии в этой группе связано с установлением диагноза и началом интенсивного лечения (инсулинотерапия). Активная терапия (хотя и проведенная с опозданием) не позволила развиться выраженным признакам ДФ у новорожденных этой группы.
Напротив, в 3-й группе уровень глюкозы крови постоянно нарастал (без периодов снижения) и был на протяжении всего срока гестации значительно выше, чем в других группах (р < 0,0001). При этом наиболее низкие значения медианы глюкозы соответствовали 5,5 (4,1— 6,9) ммоль/л (в начале беременности), а максимальные — 6,4 (5,1—7,6) ммоль/л (к концу беременности).
Наиболее наглядно влияние уровня глюкозы в крови беременной при ГСД на тяжесть ДФ можно увидеть при анализе динамики перцентильных значений глюкозы в течение беременности. В группе пациенток, у которых новорожденные не имели признаков ДФ (1-я группа), течение ГСД на протяжении всего срока беременности можно охарактеризовать как компенсированное (50 П). При этом у 64,9 % беременных 1-й группы компенсация нарушений углеводного обмена была достигнута диетой, в 35,1 % случаев назначалась инсулинотерапия. Во 2-й группе максимальных значений гликемия достигала дважды: на 14-й и 24-й нед. — до 99 П, а начиная с 25-26-й нед. гестации на фоне лечения отмечалось довольно быстрое снижение гликемии, которая к 38-й нед. беременности достигла 44 П уровня. В этой группе 41,7 % беременных находились на диете, а 58,3 % — получали инсулинотерапию. В 3-й группе с 16-й до 31-й недели ге-стации гликемия находилась на самом высоком уровне — 88-99 П, при этом максимальный ее уровень определялся дважды: в 20 (96 П) и в 26 (99 П) нед. После 31-й нед. гликемия плавно снижалась, но тем не менее не достигала 50 П уровня даже к моменту родоразрешения. В 3-й группе наибольшее количество беременных (65,8 %) требовали назначения инсулинотерапии. Снижение гликемии в 3-й группе до 62-70 П уровня после 32-33-й недели беременности связано с началом интенсивного лечения. Аналогичное снижение гликемии во 2-й группе (но до более низких уровней — 44-51 П) начиналось гораздо раньше, со срока 25-26 нед. беременности, что и привело к более благоприятному перинатальному исходу.
Таким образом, это позволило нам прийти к выводу, что прогностически неблагоприятным признаком для рождения ребенка с ДФ является среднесуточный уровень гликемии > 50 П (4,7-6,3 ммоль/л), а выраженные признаки ДФ развиваются при среднесуточном уровне гликемии > 75 П уровня (5,6-7,4 ммоль/л) (p = 0,001) и в начале коррекции гипергликемии после 26-й нед. беременности в группах высокого риска по развитию ГСД. Аналогичные данные были получены при анализе CGMS у здоровых беременных, который продемонстрировал, что пик постпрандиальной гликемии у них не превышает 6,1 ± 0,9 ммоль/л (M. Hod и соавт., 2006). Преимущество строгой компенсации было также установлено в исследовании HAPO-study, в котором частота макросомии при проведении интенсивного лечения снизилась с 21 до 10 %, а частота преэклампсии — с 48 до 12 % (B. Metzger и соавт., 2009).
Акушерские осложнения были отмечены у 93 % беременных, страдающих ГСД, причем во всех случаях они были сочетанными. Наиболее часто встречалась угроза прерывания беременности — 53,9 % женщин, что было несколько больше, чем по данным отечественных авторов — от 30 до 48 % (С.А. Павлюкова 2007; В.А. Новикова и др., 2010). Наиболее характерна она была для беременных 3-й группы — 60,5 % по сравнению с 52,1 и 57,4 % случаев в 1-й и 2-й группах соответственно (р < 0,005).
Нами многоводие было выявлено в 33,6 % наблюдений, при этом самый низкий его процент (27,5 %) был отмечен в 1-й группе, а самый высокий (52,6 %) — в 3-й группе (р < 0,005). У обследованных нами пациенток ге-стоз осложнил течение беременности в 59,2 % наблюдений. Водянка беременных встречалась в 42,5 % случаев, при этом наиболее часто во 2-й группе (34,3 %). Гестоз легкой степени (ЛГ) отмечен в 38,4 % наблюдений, при этом он достоверно чаще встречался в 3-й группе по сравнению с 1-й и 2-й группами (р < 0,005). Гестоз средней тяжести (СГ) развился в 16,4 % наблюдений, при этом он был более характерен (р = 0,01) для беременных, у которых дети родились с умеренными (2-я группа) и тяжелыми признаками ДФ (3-я группа) — 15,8 и 12 % соответственно. ТГ не был характерен для пациенток с ГСД и осложнил течение беременности только в 2,6 % случаев, при этом в 3-й группе он встречался в 2 раза чаще по сравнению с 1-й группой (р < 0,05). Пре-эклампсии и эклампсии у беременных с ГСД не было.
СГ (12,2 %) и ТГ (2,2 %) более часто имели место у беременных, находящихся на базис-болюсной инсули-нотерапии, по сравнению с 9,8 и 1,6 % у беременных на диете и 7,5 и 0,9 % у беременных, получавших инсулин короткого/ультракороткого действия, соответственно (р < 0,001). Аналогичная тенденция была выявлена и при анализе частоты многоводия — 45,6 % по сравнению с 31,5 и 29 % соответственно (р < 0,01).
В настоящее время прегестационное ожирение рассматривается в качестве независимого фактора риска возникновения гестационной АГ и сочетанных форм гестозов с ранним их проявлением и упорным, длительным течением, что также подтвердили полученные нами данные. Так, пациентки с неосложненным течением беременности и водянкой беременных имели наиболее низкие показатели исходного ИМТ, причем между ними не было статистически достоверного различия — 25,8 (22,1-30,1) кг/м2 и 26,6 (23-31,1) кг/м2 (р = 0,1). У беременных с ЛГ ИМТ составил 29,9 (25,2-35) кг/м2 и был достоверно выше, чем у женщин без гестоза или только с водянкой беременных (р < 0,001). Наиболее высокий ИМТ — 34 (29,4-37,5) кг/м2 — отмечался у беременных с СГ, что достоверно отличало их как от женщин без гестоза, так и от беременных с водянкой и ЛГ (р < 0,001). В то же время ИМТ у беременных с ТГ (28,8
(26,7-29,7) кг/м2) достоверно не отличался от аналогичных показателей у беременных без гестоза, с водянкой или ЛГ (р = 0,2), что свидетельствует о том, что при этой форме гестоза ведущими факторами являются не прегравидарные нарушения, а изменения, связанные с самим процессом гестации (аутоиммунные нарушения, первичная фетоплацентарная недостаточность (ФПН), нарушения в системе гемостаза и т.д.).
Патологическая прибавка веса в период гестации может являться как весомым фактором риска развития ГСД, так и фоном для развития гестоза, что, в свою очередь, окажет существенное влияние на перинатальный исход. Самая маленькая прибавка в массе тела за беременность — 8 (4-12) кг — отмечалась у женщин с не-отягощенным гестозом течением беременности, что достоверно отличало их от женщин с гестозами (р = 0,007). Максимальная прибавка в весе отмечалась при водянке беременных — 10 (6-14) кг (р = 0,003). Между женщинами с ЛГ (8 (5-13) кг) и СГ (9 (4-14) кг) прибавка в весе не имела достоверных различий. Относительно небольшая прибавка в весе у женщин с ТГ — 8 (3-11) кг, — сравнимая с таковой у женщин без гестоза, связана как с тем, что у этих пациенток не было выраженных отеков, а преобладал гипертензионный синдром, так и с досрочным прерыванием беременности.
Для оценки динамики веса у пациенток с ГСД нами была разработана перцентильная гестационная шкала, основанная на 3172 измерениях веса и расчете соответствующих им показателей ИМТ. Обращает на себя внимание тот факт, что 50 П прегестационного ИМТ наших пациенток соответствовал 26,8 кг/м2 (предожи-рение по классификации ВОЗ). Было установлено, что патологическая прибавка массы тела во время беременности обусловливает развитие более тяжелых форм ДФ у новорожденных. Так, у женщин 1-й группы ИМТ в течение всей беременности находился в диапазоне от 46 до 49 П с одним небольшим подъемом в 28 нед. до 59 П, т.е. набор веса у этих пациенток был плавным и небольшим. Во 2-й группе динамика ИМТ также имела довольно ровный характер, но уже на более высоком уровне — от 58 П до 65 П со снижением до 42 П в сроки с 36-38 нед. гестации (эффект дородовой госпитализации в стационар).
В 3-й группе до 28-й нед. гестации ИМТ имел достоверно более высокие показатели, чем в 1-й и 2-й группах (р = 0,001), при этом его максимальные значения в 20 нед. гестации соответствовали 82 П. С 28-й нед. беременности в 3-й группе ИМТ начинал постепенно снижаться до 41 П. Резкий подъем ИМТ в этой группе до 73 П в интервале с 36-й по 38-ю нед. гестации связан с присоединением гестоза и нарастанием отечного синдрома.
У пациенток с неосложненным течением беременности ИМТ до 32-й нед. находился в популяционном диапазоне — 38-41 П, с небольшим снижением до 29 П
к концу беременности, что являлось результатом соблюдения диеты.
В то же время пациентки с СГ не только отличались наиболее высоким исходным ИМТ, но и сохраняли его (без значительного снижения, несмотря на диету) до конца беременности, так что к родам он соответствовал 81 П. Снижение ИМТ после 36-й нед. беременности, независимо от тяжести гестоза, являлось результатом дородовой госпитализации и проведения активного лечения и контроля веса.
Наши исследования выявили ведущую роль нарушений углеводного обмена при ГСД в развитии более тяжелых форм гестоза. Так, самая низкая медиана гликемии отмечалась у пациенток с неосложненным течением беременности, что достоверно отличало их как от пациенток с водянкой (р < 0,001), так и от пациенток с ЛГ (р < 0,001) и СГ (р < 0,001).
Аналогичная тенденция прослеживалась и внутри структуры гестозов. Так, медиана гликемии была достоверно выше у пациенток с ЛГ (р = 0,0006) и СГ (р < 0,0001) по сравнению с водянкой беременных. Также более высокий уровень гликемии отличал пациенток с СГ от пациенток с ЛГ (р = 0,0001). При ТГ гликемия была достоверно ниже (р = 0,0003), чем у пациенток с водянкой, ЛГ и СГ и не отличалась от таковой у пациенток с неотягощенным течением беременности. Это может быть объяснено крайне сложным патогенезом ТГ, в котором гипергликемия не играет ведущей роли, но при этом значительно отягощает его течение.
Также было выявлено, что гликемия у беременных без гестоза в течение беременности практически все время находилась на уровне 50 П, достигая самого высокого уровня (67 П) в 16 нед. беременности, после чего снижалась, достигая 42 П к 38-й нед. беременности.
У беременных с водянкой только однажды (в 28 нед. беременности) уровень глюкозы крови достигал 90 П, далее гликемия довольно быстро снижалась и находилась в диапазоне от 70 П до 53 П. У беременных с ЛГ самый высокий уровень гликемии отмечался в интервале с 23-й по 25-ю неделю гестации — до 99 П, далее гликемия находилась на уровне 51—66 П. У беременных с СГ гликемия дважды превышала 75 П уровень: с 20-й по 22-ю нед. беременности — 84 и 76 П, и в 28 недель — 80 П, после чего гликемия постепенно понижалась, но продолжала находиться на более высоком по сравнению с водянкой беременных и ЛГ (р < 0,001) уровне. При ТГ гликемия однократно повышалась до 91 П (в 20 недель), далее — не превышая 50 П уровня и не отличаясь достоверно от уровня гликемии у беременных с неотягощен-ным течением беременности.
При изучении динамики изменения уровня ПЛ у беременных с ГСД нами было выявлено, что начиная с 29-й нед. беременности происходило заметное повышение его уровня, который до 31-й нед. гестации до-
стоверно (р = 0,05) превышал показатели, характерные для популяции. Именно в этом сроке риск ГСД велик, так как ПЛ, являющемуся активным контринсулярным гормоном, отводится важная роль в развитии данного заболевания. При этом медиана ПЛ колебалась в узких пределах от 72 до 78 П уровня. Такое значительное увеличение продукции ПЛ сочеталось с нарастанием степени выраженности ДФ по данным УЗ фетометрии (ускоренным ростом ДГ и ДЖ плодов и превышением 75 П) (р = 0,005). На фоне коррекции нарушений углеводного обмена и терапии, направленной на улучшение функции ФПК, до 37-недельного срока беременности медианы уровня ПЛ соответствовали 52—53 П уровню. В 38 нед. гестации отмечалось достоверное (р < 0,05) снижение содержания ПЛ ниже 25 П уровня.
Новорожденные от пациенток с ГСД, родоразре-шенные в 39—40 нед., даже при отсутствии признаков ДФ были переведены в дальнейшем на второй этап выхаживания. Это позволяет сделать заключение, что оптимальным сроком родоразрешения у пациенток с ГСД, даже при отсутствии признаков ДФ, является 37— 38 нед., когда гормональная функция плаценты еще не истощена. Пролонгирование беременности после этого срока беременности у пациенток с ГСД, по мнению большинства авторов, увеличивает частоту макросомий и оперативного родоразрешения без улучшения качества перинатального исхода.
Медиана продукции ПЛ в группе беременных, где состояние новорожденного в раннем неонатальном периоде было удовлетворительным, соответствовала 36,9 (19—62,2) П уровню. Во 2-й группе медиана концентрации ПЛ составляла 57,9 (27—87,5) П уровня, что достоверно отличало их от беременных 1-й группы (р < 0,001). Достоверных различий между 2-й и 3-й группами выявлено не было. При сравнении уровня содержания ПЛ в плазме крови у женщин 3-й группы его медиана соответствовала 75,8 (19,7—89,6) П уровню и достоверно (р = 0,005) превышала аналогичные показатели в остальных группах. Высокая концентрация ПЛ коррелировала с выраженностью признаков ДФ у новорожденных, что, по-видимому, связано с формированием так называемой «диабетической плаценты» при декомпенсированном течении ГСД.
При изучении динамики изменения уровня Пр в плазме крови беременных с ГСД было выявлено снижение продукции данного гормона до 35 П уровня в сроке 27 нед. беременности, что связано с высокой частотой угрозы прерывания беременности. В дальнейшем с 33-й по 37-ю нед. гестации его содержание с небольшими недостоверными колебаниями было незначительно ниже медианы популяционного норматива и составляло 46— 49 П. Присоединение гестоза не приводило к значимым изменениям концентраций Пр в плазме беременных с ГСД по сравнению с группой больных, у которых дан-
ное осложнение отсутствовало. Продукция Пр в 1-й группе на протяжении всего срока гестации существенно не отличалась от показателей, характерных для популяции, и соответствовала 48,6 (20,7-49) П уровня. Для беременных 2-й и 3-й групп характерным было значительное (р = 0,005) повышение продукции Пр, и медиана составляла 71,4 (25,3-85,9) и 75,2 (49-85,9) П уровня соответственно.
При анализе концентрации Э3 было выявлено, что в 21-23 нед. беременности она была значительно ниже по сравнению с популяцией (р = 0,02).
В дальнейшем продукция Э3 у беременных при ГСД резко нарастала и на 25-й нед. беременности соответствовала 96 П уровню, снижаясь к 31-й нед. до 33 П уровня и незначительно повышаясь до 68 П уровня к 35-й нед. гестации, однако ни повышение, ни снижение уровня Э3 в эти сроки в дальнейшем не носило достоверного характера. К доношенному сроку беременности содержание Э3 в плазме крови приближалось к популяцион-ному уровню, и в 37 и 39 нед. гестации составляло 53 и 48 П соответственно. Обращало на себя внимание, что в 3-й группе беременных концентрация Э3 составляла 81,4 П уровня, что достоверно (р < 0,001) отличало их от беременных 1-й и 2-й групп и свидетельствовало о значительном напряжении функции ФПК.
Полученные нами данные о содержании К в плазме крови пациенток с ГСД показали, что на сроке 2325 нед. беременности уровень данного гормона существенно (р < 0,05) превышал аналогичные показатели в популяции и медиана колебалась от 89 до 99 П уровня. В дальнейшем происходило снижение его концентрации ниже популяционного уровня и при доношенном сроке беременности медианы соответствовали 31 и 44 П уровню.
Следует отметить, что продукция кортизола в 3-й группе беременных находилась гораздо выше популя-ционных нормативов, что свидетельствовало о значительном напряжении компенсаторных механизмов у матери и плода и достоверно (р < 0,001) отличало их от пациенток 2-й и 3-й групп.
Содержание АФП у беременных с ГСД до 25-й нед. беременности имело тенденцию к снижению по сравнению с популяционными показателями. Медиана его концентрации в сроки 21-23 нед. соответствовала 25 П уровню. В дальнейшем на сроке беременности 25 нед. отмечалась тенденция к повышению его концентрации до 96 П уровня, а с 29-й нед. беременности происходило значительное (р = 0,03) снижение продукции АФП по сравнению с популяцией до 21 П уровня. С 33-й нед. беременности и до родоразрешения уровень АФП соответствовал популяционным нормативам. Достоверных различий между исследуемыми группами по содержанию АФП не наблюдалось, однако в 3-й группе отмечалась тенденция к нарастанию его уровня по сравнению
с популяцией до 58,1 (31,1-82,65) П уровня, что может свидетельствовать об отсутствии зрелости плода.
Учитывая, что одним из показаний для назначения инсулинотерапии при ГСД являются УЗ признаки ДФ или макросомии плода, представляет большой интерес более углубленное изучение закономерностей его внутриутробного роста и формирования ДФ. Медиана БПР головки плода у детей 1-й группы на протяжении практически всей беременности была достоверно ниже (р < 0,01) популяционного уровня, и если в сроке геста-ции 29 нед. это снижение было незначительным — до 49,6 П уровня, то в 35 и 39 недель БПР соответствовал 39,1 и 28,5 П уровням. Во 2-й группе данный показатель в сроки с 21-й по 27-ю нед. находился ниже популяционного уровня и соответствовал 32,2 и 38,1 П, к 29-й нед. отмечалась тенденция к росту БПР до 59,9 П уровня. На сроке беременности 37 и 39 нед. он был достоверно ниже (р < 0,05), чем в популяции, и соответствовал 38,7 и 46,3 П уровням соответственно. По динамике изменения БПР беременные данной группы достоверно отличались от 1-й группы (р < 0,001). В 3-й группе БПР был достоверно выше популяционного уровня до 31-й нед. гестации (р < 0,01), с максимумом в 27 нед. — 74,6 П, далее с 31-й нед. начиналось его снижение, достигая 37,8 и 44,5 П к 37-39-й нед. гестации. Беременные 1-й и 2-й групп достоверно (р < 0,001) по динамике изменения БПР отличались от пациенток 3-й группы. Обращает на себя внимание тот факт, что снижение БПР < 25 П уровня во всех группах приводило к рождению детей, у которых в дальнейшем преобладала неврологическая симптоматика, что потребовало их перевода на 2-й этап выхаживания.
ДГ у беременных 1-й группы в течение всего срока гестации приближался к популяционному уровню и не превышал 75 П. По динамике роста ДГ пациентки 2-й группы достоверно (р < 0,001) отличались от женщин 1-й группы, у них отмечался ускоренный рост ДГ, достигавшего к 29-й нед. 77,2 П. В дальнейшем эта тенденция сохранялась, однако с 33-й нед. рост начинал замедляться, что было связано с началом активного лечения ГСД. В 3-й группе размеры ДГ до 26-й нед. беременности были достоверно выше популяционного уровня (максимум в 25 нед. — 82,3 П) и достоверно отличались от плодов 2-й и 3-й групп (р < 0,001). До конца беременности ДГ в 3-й группе превышали популяционный уровень и на сроке 35 нед. гестации соответствовали 79,3 П.
Показатели ДЖ плодов в 1-й группе в течение всего процесса гестации не превышали популяционной нормы. Во 2-й группе беременных медиана ДЖ была выше попу-ляционного уровня на протяжении всего времени наблюдения, с быстрым ростом в интервале с 25-й до 29-й нед. беременности, что достоверно (р < 0,001) отличало их от пациенток 1-й группы, и к 38-й нед. гестации составляла 83 П. Однако следует отметить, что во 2-й группе начиная
с 29-й нед. беременности рост ДЖ замедлялся, что связано с началом активного лечения в этой группе.
Плоды 3-й группы достоверно (р < 0,001) отличались от плодов 1-й и 2-й групп. У них с ранних сроков беременности ДЖ превышал 50 П уровень, а начиная с 28-й нед. — 75 П, достигая на сроке 38 нед. 96,6 П. Ускоренный рост ДГ и ДЖ в исследуемых группах напрямую зависел от степени компенсации углеводного обмена.
Большинство пациенток с ГСД (411 (91,1 %) пациенток) были родоразрешены в доношенном сроке, преждевременные роды были у 40 (8,9 %) беременных. Компенсированное течение ГСД, отсутствие выраженных акушерских осложнений и удовлетворительное состояние плода позволили родоразрешить при доношенном сроке беременности 291 (95,4 %) пациентку 1-й группы, 94 (87 %) беременных 2-й группы и 26 (68,4 %) беременных 3-й группы. Преждевременные роды в 1-й группе произошли у 14 (4,6 %) женщин, что достоверно отличало их от 2-й и 3-й групп, в которых преждевременные роды произошли в 14 (13 %) и 12 (31,6 %) случаях соответственно (р < 0,005). При этом наибольшее количество недоношенных детей было в подгруппе 3Б — 6 (66,7 %).
Несмотря на то что исходный ИМТ достоверно не отличался у пациенток со срочными и преждевременными родами (или родоразрешенных досрочно по медицинским показаниям), динамика набора веса у этих пациенток значительно отличалась.
У пациенток, которые были родоразрешены после 37-й нед., кривая набора веса имела плавный характер, практически постоянно находясь в диапазоне 50 П. И напротив, у пациенток, родоразрешенных досрочно, с ранних сроков беременности отмечался скачкообразный набор массы тела, с двумя пиками патологической прибавки в весе в сроки 22 и 28 нед. беременности (82 и 81 П соответственно). При этом с 22-й до 32-й нед. беременности различия в динамике набора веса имели высокую степень достоверности (р < 0,0001). Аналогичные данные о связи преждевременных родов и патологического набора веса были получены в работе Ь.М. Боёпаг и соавт. (2010).
Медиана гликемии у женщин со срочными родами — 5,5 (4,6—6,4) ммоль/л — была достоверно ниже, чем у женщин с преждевременными родами — 5,5 (4,5— 7) ммоль/л (р = 0,001), или 51,8 (30,7-80,2) П и 57,7 (28,2-91,4) П соответственно (р = 0,0009).
При анализе динамики гликемии было выявлено, что у беременных со срочными родами уровень глюкозы крови в течение всей беременности колебался в диапазоне от 5,6 (5-6,6) до 5,2 (4,3-6,3) ммоль/л. Напротив, у пациенток с преждевременными родами показатели глюкозы крови с 20-й до 26-й нед. беременности были выше — от 6,6 (5,2-8,6) до 8 (7,1-8,9) ммоль/л, только к 36-й нед. гестации снижаясь до 5,3 (4,3-6,6) ммоль/л. Следует отметить, что достоверные различия по уровню гликемии (в зависимости от срока родоразрешения) от-
мечались в сроки 6-13 нед. беременности (р < 0,0001), 19-23 нед. (р < 0,0001), 29-31 нед. (р < 0,02) и 33-35 нед. (р < 0,002). Аналогичные данные о связи неудовлетворительного гликемического контроля и частоте преждевременных родов при ГСД были получены в работах ¥ Yogev и соавт. (2007), в которых говорилось, что при средней гликемии 6,3 ± 0,9 ммоль/л частота преждевременных родов составила 65 %, а при гликемии 5,9 ± 0,3 ммоль/л — 46%, и в работах М.М. Неёёегеоп и соавт. (2003), в которых также была выявлена ассоциация между умеренной гипергликемией и повышенным риском преждевременных родов при ГСД.
При анализе динамики гликемии по перцентильной шкале было определено, что у пациенток со срочными родами уровень глюкозы крови практически в течение всей беременности находился в диапазоне от 57 до 45 П. И напротив, у пациенток с преждевременными родами дважды за беременность отмечался крайне высокий уровень гликемии — в 6-13 нед. и 20-24 нед. беременности, после чего он снижался, достигая уровня, аналогичного показателям гликемии у женщин со срочными родами, только к 36-й нед. гестации.
Удовлетворительное состояние матери и плода способствовало тому, что при доношенном сроке 203 (66,6 %) беременных 1-й группы и 53 (49,1 %) пациентки 2-й группы были родоразрешены через естественные родовые пути (СР), что было достоверно больше (р < 0,005) в сравнении с 3-й группой, в которой таких больных было только 11 (29 %). Частота ЭКС при доношенной беременности была практически одинакова во всех группах, но частота планового кесарева сечения (ПКС) была значительно выше во 2-й и 3-й группе по сравнению с 1-й группой (р < 0,05).
При сроке беременности < 37 недель во всех группах преобладало оперативное родоразрешение, при этом частота ЭКС была наибольшей в 3-й группе, достигая 21,1 %.
При анализе факторов, влияющих на метод родоразре-шения, мы не выявили корреляции между способом родо-разрешения и сроком беременности на момент первого выявления глюкозурии или гипергликемии натощак, а также сроком беременности, при котором был выявлен ГСД.
В то же время самый низкий ИМТ был у пациенток, родивших через естественные родовые пути, — 26,6 (22,3-30,5) кг/м2, что достоверно отличало этих беременных от родоразрешенных оперативным путем: ПКС — 29,1 (23,5-35,2) кг/м2 (р = 0,02) и ЭКС — 29,7 (24,7-36,2) кг/м2 (р = 0,0003). Между беременными, ро-доразрешенными путем ЭКС или ПКС, по этому показателю не было достоверных отличий.
У женщин, родивших через естественные родовые пути, ИМТ в течение всей беременности находился ниже 50 П уровня, что достоверно отличало их от родоразре-шенных оперативным путем (р = 0,007). У женщин, ро-доразрешенных путем ПКС, ИМТ также практически
все время находился в пределах популяционной нормы, достигая максимального значения в сроке 28 недель ге-стации — 77 П. У женщин, родоразрешенных путем ЭКС, отмечался резкий подъем ИМТ в сроки с 18 до 20 нед. беременности — до 79 П, далее динамика ИМТ имела характер, сходный с женщинами с ПКС, отличия по набору веса между ними были статически недостоверными.
При анализе динамики глюкозы крови в зависимости от метода родоразрешения было выяснено, что у беременных с СР уровень глюкозы крови до 28-й нед. беременности находился в диапазоне от 53 П до 55 П уровня и только в 28 нед. отмечался небольшой подъем до 69 П с последующим снижением к 38-й нед. до 50 П.
У беременных, родоразрешенных путем ПКС, динамика глюкозы крови имела также довольно плавный характер с одним пиком гликемии в 24 нед., когда она была достоверно выше, чем у беременных 1-й группы (р < 0,005). В то же время динамика глюкозы крови у беременных, родоразрешенных в экстренном порядке, имела совершенно другой характер. До 30-й нед. геста-ции гликемия находилась на очень высоком уровне — от 93 до 85 П, после чего плавно начинала снижаться (эффект активного лечения и госпитализации в стационар), достигая 45 П только к 38-й нед. гестации. До 3031-й нед. гестации различия по уровню глюкозы крови имели высокий уровень достоверности (р < 0,001).
При анализе структуры родового травматизма было определено, что наиболее часто он выявлялся у детей 3-й группы, где отмечались выраженные признаки ДФ (45,5 % по сравнению с 2,5 и 1,7 % в 1-й и 2-й группах соответственно (р < 0,0001). Обращает на себя внимание тот факт, что затруднение выведения плечиков достоверно чаще встречалось во 2-й и 3-й группах (3 и 27,3 % соответственно) в сравнении с 1-й группой (0,5 %) (р < 0,05).
По данным литературы, основной причиной повышенной частоты индукции родов, родового травматизма и ЭКС при ГСД является макросомия, под которой подразумевается рождение ребенка с весом > 4000 г или > 90 П по перцентильной шкале, разработанной для конкретной популяции (Г.М. Дементьева, 1999). Роды крупным плодом произошли у 48 (10,6 %) беременных, при этом СР произошли в 43,8 %, ПКС — в 35,4 %, ЭКС — в 20,8 % наблюдений. Наибольшее количество крупных плодов было в 3-й группе — 34,2 %, что в 8,8 раза больше, чем в 1-й группе — 3,9 %, и в 1,6 раза по сравнению со 2-й группой — 21,3 % (р < 0,05). С весом > 90 П родилось 160 (35,6 %) детей. Среди женщин, родивших детей с макросомией, срочные роды произошли в 138 (86,3 %), преждевременные — в 22 (13,7 %) случаях. При этом у 90 (56,2 %) женщин, родивших детей с макросомией, произошли СР, у 44 (27,5 %) было произведено ПКС и у 26 (16,3 %) — ЭКС. Дети с явлениями макросомии также встречались во всех сравниваемых группах, однако наименьшее их число отмечалось в 1-й
группе — 49 (16,1 %) (р < 0,005). Во 2-й группе она была выявлена у 75 (69,4 %) новорожденных, а в 3-й группе макросомия имела место у абсолютного большинства детей — 36 (94,7 %).
Было установлено, что у беременных на монотерапии диетой родилось 78 (30,5 %) детей с макросомией, а у пациенток на инсулинотерапии — 82 (41,6 %). Мы не выявили связи между исходным ИМТ пациентки и рождением ребенка с макросомией как у беременных на диете, так и у беременных на инсулинотерапии, хотя в литературе имеются данные о наличии положительной корреляции между этими параметрами. В то же время, несмотря на более раннее выявление гипергликемии натощак у женщин на диете, родивших детей с макросомией (27 (15,4-32,7) нед.), по сравнению с женщинами на диете, родившими детей без макросомии (31,4 (27,1-35,8) нед.) (р = 0,0007), диагноз у них был установлен значительно позже (33,2 (28,6-35,6) нед.) по сравнению с 29,9 (25,434,7) нед. (р = 0,01). Таким образом, поздняя постановка диагноза и ограниченные сроки для начала активного лечения не позволили обеспечить пациенткам своевременное начало инсулинотерапии в полном объеме.
При динамическом исследовании было выявлено, что уже с 15—16-й нед. беременности гликемия в группе женщин, родивших детей с макросомией, значительно превышала аналогичный уровень в группе женщин, родивших детей с нормальным весом — 5,6 (5-6,4) и 6,0 (5,1-7,6) ммоль/л соответственно (р = 0,02). В 24 нед. беременности это различие становится еще более значимым — 5,7 (4,8-7,1) и 7,2 (5,4-10) ммоль/л соответственно (р = 0,005). Кроме того, у женщин, родивших детей с весом < 90 П, кривая гликемия с 16-18-й нед. имеет практически ровный монотонный характер без выраженных пиков гипергликемии, не превышая 5,1 ммоль/л (4,3-6,1) к доношенному сроку гестации. У женщин, родивших детей с макросомией, отмечались два выраженных пика гипергликемии (в 24 нед. — 7,2 (5,4-10) ммоль/л и в 28 нед. — 6,5 (5,8-7,4) ммоль/л), причем даже после достижения достаточно стабильного течения диабета медиана гликемии до конца беременности не опускалась ниже 5,7 (4,7-7,2) ммоль/л.
Аналогичные различия были получены при анализе динамики перцентильных показателей глюкозы крови в течение беременности.
Так, если у женщин, родивших детей с весом < 90 П, примерно с 14-16-й нед. беременности гликемия находилась в пределах от 44 до 50 П уровня с небольшим подъемом в 24 и 28 нед. до 55 и 58 П, то в группе женщин, родивших детей с макросомией, гликемия в течение беременности стабильно превышала 50 П уровень, с тремя пиками подъема гликемии (16, 24 и 28-я нед.) > 75 П уровня. С 30-й нед. беременности в группе женщин, родивших детей с макро-сомией, наблюдалось снижение уровня гликемии, однако он по-прежнему стабильно превышал 50 П уровень.
Было установлено, что наибольший интерес при диагностике макросомии представляет перцентильная оценка фетометрических данных. Так, БПР головки плода независимо от наличия или отсутствия макросо-мии в течение всего периода гестации практически не превышал 75 П уровень, однако с 32-й нед. у беременных с макросомией плода данный показатель начинал достоверно превышать аналогичный показатель в группе без макросомии — 67 (45,8-84,1) П и 44,1 (31,8-57,1) П соответственно (р = 0,0008).
ДГ плодов без макросомии в течение всей беременности не превышал 75 П, находясь в диапазоне от 70 (45-73) П в 22 нед. до 44 (31-64) П в 38 нед. гестации. В то же время у плодов с макросомией уже в 22-23 нед. беременности ДГ впервые достигал 75 П, а с 28-й нед. стойко его превышал, находясь в диапазоне от 80 (6393) П в 28 нед. до 77 (61-90) П в 34 нед., далее незначительно снижаясь до 72 П (45-81) к 38-й нед. При этом начиная с 31-й нед. эти различия носили статистически достоверный характер (р = 0,002).
ДЖ плодов без макросомии в течение всей беременности находился в диапазоне от 47 (34-59) П до 58 (41-70) П, а с макросомией плода прогрессивно увеличивался с 22-й до 38-й нед.
Также установлено, что уже с 31-й нед. гестации появлялись статистически достоверные различия в коэффициенте «длина бедренной кости/ДЖ» между беременными с макросомией плода и всеми остальными беременными (р = 0,0004), что свидетельствует о формировании у них асимметричной формы макросомии. Однако наиболее ранним и информативным в отношении прогноза развития ма-кросомии оказался расчет отношения БПР/ДЖ, при этом достоверные различия по данному показателю в зависимости от наличия или отсутствия макросомии появлялись уже начиная с 25-26-й нед. беременности (р = 0,002).
Нами было применено условное разделение новорожденных и их матерей на пять групп с выраженными различиями в клиническом состоянии и проявлениями поражения ЦНС, а также разными исходами раннего неонатального периода.
Группа А — 252 (56 %) новорожденных, родившихся в удовлетворительном состоянии, с неосложненным течением раннего неонатального периода. В этой группе детей, родившихся без фенотипических признаков ДФ (1-я группа), было достоверно больше в сравнении с новорожденными 2-й и 3-й групп (р = 0,002).
Группа В — 102 (22,7 %) новорожденных с легким и среднетяжелым поражением ЦНС при рождении. В течение раннего неонатального периода у этих детей была положительная динамика состояния, и все они были выписаны домой. В этой группе преобладали дети 2-й группы (р < 0,001).
Группа С — 37 (8,2 %) новорожденных со среднетя-желым поражением ЦНС, в состоянии которых в ран-
нем постнатальном периоде не было отмечено положительной динамики (несмотря на проводимую терапию). Клинические проявления перинатального повреждения ЦНС сохранялись до 5-6-х суток жизни, что потребовало их перевода на этапное выхаживание. В этой группе достоверно (в 4-6 раз) преобладали новорожденные 2-й и 3-й групп по сравнению с детьми 1-й группы (р < 0,001).
Группа Б — 56 (12,4 %) новорожденных с тяжелым или очень тяжелым состоянием в течение раннего не-онатального периода за счет перинатального поражения ЦНС различного генеза, которым проводилась интенсивная терапия и в дальнейшем переведенных на этапное выхаживание, из них 51 % в отделения реанимации. Распределение новорожденных 1-й и 2-й групп было практически однородным, и достоверных различий между ними выявлено не было. Однако детей 3-й группы (55,3 %) было достоверно больше в сравнении с новорожденными, у которых отсутствовали фенотипи-ческие признаки ДФ (1-я группа), либо они были умеренными (2-я группа) (р = 0,005).
Группа Е — 3 (0,7 %) постнатально погибших ребенка. У них отмечались признаки тяжелого перинатального повреждения ЦНС в виде угнетения безусловно-рефлекторной деятельности, общей мышечной гипотонии, гипо- и адинамии или гипервозбудимости, вплоть до судорожного синдрома, выраженных глазодвигательных расстройств. Клинические проявления поражения ЦНС сопровождались тяжелыми общесоматическими нарушениями — дыхательными и сердечно-сосудистыми.
Самые низкие показатели исходного ИМТ отмечались у женщин, родивших детей в удовлетворительном состоянии — 26,8 (22,9-30,8) кг/м2 (группа А, р = 0,002), и у женщин, родивших детей с легким поражением ЦНС (группа В, р = 0,03) — 27,9 (23,0-32,2) кг/м2, что достоверно отличало их от группы С — 31,0 (25,6-36,2) кг/м2 (р = 0,02), группы Б — 30,1 (24,6-37) кг/м2 (р = 0,006), а наиболее высокий ИМТ имели пациентки с постнаталь-но погибшими детьми (группа Е) — 34,5 (25,5-37) кг/м2 (р < 0,0001).
Тяжесть перинатального поражения ЦНС у детей от матерей с ГСД достоверно зависела от уровня глюкозы крови в течение беременности. Так, наиболее низкий уровень гликемии — 5,4 (4,6-6,3) ммоль/л (44 П) — был отмечен у матерей, родивших детей в удовлетворительном состоянии, а наиболее высокий — 6,7 (5,97,9) ммоль/л (99,7 П) — у матерей, чьи дети погибли (р < 0,0001). Следует отметить, что у всех детей 3-й группы отмечалась неонатальная гипогликемия, потребовавшая внутривенного или перорального введения раствора глюкозы. Во 2-й группе у 20 % детей отмечалась неонатальная гипогликемия длительностью не более 3 часов, купированная пероральным приемом раствора глюкозы и ранним и частым кормлением. В 1-й группе
неонатальной гипогликемии не было. Патологическая гипербилирубинемия отмечалась у 90 (20 %) новорожденных, причем она практически в 2 раза чаще встречалась в 3-й группе — 17 (44,7 %), тогда как в 1-й и 2-й группах она развивалась соответственно у 52 (17,1 %) и 21 (19,4 %) новорожденного (р = 0,0001).
Перинатальный исход оценивался у 451 (99,6 %) ребенка. Домой в удовлетворительном состоянии были выписаны 86 % детей из 1-й группы, тогда как во 2-й группе их было 68,5 % (р < 0,05), а в 3-й — только 26,3 % новорожденных (р < 0,005). На этапное выхаживание также было значительно больше переведено детей 2-й и 3-й групп (24,1 и 31,6 % соответственно) по сравнению с 1-й группой (8,6 %) (р = 0,005). В то же время именно в 3-й группе 39,5 % детей по тяжести состояния потребовали лечения в палате интенсивной терапии неонатоло-гического отделения МОНИИАГ и затем были переведены в реанимационные отделения детских больниц. В 1-й и 2-й группах таких детей было значительно меньше (р < 0,005) — 3,6 и 5,6 % соответственно. Среди детей с макросомией 31,2 % родились с тяжелым и среднетя-желым поражением ЦНС, у 21,9 % было легкое поражение ЦНС, и только 46,9 % детей родились в удовлетворительном состоянии. На этапное выхаживание были переведены 18,8 % детей с макросомией, а 13,1 % детей по тяжести состояния находились в реанимационном отделении.
ВПР наблюдались в 8 % случаев, что почти в 3,5 раза превышает общепопуляционную по МО (2,4 %) (Л.А. Жу-ченко, 2009). Перинатальные потери составили 0,9 %.
Было выявлено, что пациенток, у которых после родов развился СД 1-го типа, отличали более молодой возраст (р < 0,001), низкий ИМТ (р = 0,00001), наличие СД 1-го типа у ближайших родственников (р < 0,05), выраженные клинические симптомы диабета (р < 0,05), которые сопровождались снижением массы тела, раннее появление и высокая частота гипергликемии натощак и глюкозурии (р < 0,001), высокий уровень гликемии в течение беременности (р < 0,05) и неэффективность монотерапии диетой (все беременные получали инсули-нотерапию).
При анализе динамики глюкозы крови было выявлено, что у пациенток с развившимся после родов СД 1-го типа гликемия в течение всего периода гестации находилась на самом высоком среди всех беременных с ГСД уровне. Она неоднократно достигала крайне высоких значений — в 16, 26 и 32 нед. Снижение гликемии < 75 П было достигнуто только после 36 нед. гестации (эффект дородовой госпитализации).
У беременных с развившимся после родов СД 2-го типа гликемия находилась в диапазоне от 63 до 78 П с максимумом в 24 нед. По динамике суточной гликемии беременные этой группы достоверно отличаются от «условно здоровых» пациенток, у которых гликемия
находилась в диапазоне от 43 (24-78) П до 66 (42-93) П (р < 0,05).
Рано возникшая и длительно текущая гипергликемия у беременных, в дальнейшем заболевших СД 1-го типа, привела к тому, что частота тяжелой формы ДФ у их новорожденных составила 25,7 %, что значительно больше, чем у остальных беременных — 16,2 и 6,1 % (р < 0,0001).
У пациенток с выявленным в разные сроки после родов СД 2-го типа глюкозурия и гипергликемия натощак также появлялись достаточно рано (но не было выявлено достоверных различий по сравнению с пациентками с СД 1-го типа), однако этих беременных отличали наиболее высокая встречаемость таких факторов риска, как старший возраст (р < 0,005), ИМТ > 27 кг/м2 (р < 0,001), СД 2-го типа у ближайших родственников (р < 0,005), ГСД, роды крупным плодом (р < 0,005), отягощенный акушерский анамнез (р < 0,005), тяжелые формы гесто-за в анамнезе (р < 0,05), АГ и СПКЯ (р < 0,05). Течение беременности у них наиболее часто по сравнению со всеми другими пациентками с ГСД осложнялось развитием различных форм гестоза — у 47,4 % (р < 0,001), что, по-видимому, обусловлено не только выраженным прегестационным ожирением, но и наличием АГ и в более старшем возрасте у беременных. Эти факторы в сочетании с декомпенсированной ФПН привели у этой категории пациенток к наиболее высокой по сравнению с другими женщинами частоте преждевременных родов (18,4 %; р < 0,001) и родоразрешения путем ЭКС (23,7 %; р < 0,05). Перинатальная смертность также наиболее часто отмечалась среди детей от матерей, заболевших в дальнейшем СД 2-го типа — 5,3 %, что было в 1,9 раза больше, чем у женщин, заболевших СД 1-го типа (р < 0,05), и в 17,7 раза больше, чем у не болеющих СД пациенток (р < 0,0001).
Своевременное выявление ГСД, проведение самоконтроля гликемии, адекватная инсулинотерапия привели к снижению макросомии новорожденных в этой группе с 35,5 до 12,5 %, гестоза — с 59,2 до 26,7 %, а ЭКС — с 15,9 до 6,7 % по сравнению с пациентками, обследованными на первом этапе работы.
Выводы
1. Распространенность ГСД в Московской области составляет 4 %. Ведущими факторами риска развития ГСД являются: возраст > 30 лет — 55,4 %, гипергликемия натощак — 52,5 %, ИМТ > 27 кг/м2 — 49,2 %, СД у ближайших родственников — 46,6 %, глюкозурия — 43 %. Инсулинотерапия при ГСД проводилась в 43,5 % наблюдений. В инсулинотерапии нуждались беременные, имевшие > 3 фактора риска ГСД (р < 0,005), с впервые выявленной гликемией натощак > 7,5 ммоль/л (р < 0,0001) и ГСД, выявленным до 24-й недели гестации (р < 0,005).
2. При ГСД акушерские осложнения развиваются в 93 % наблюдений, при этом угроза прерывания наблюдается у 53,9 % и гестоз — у 59,2 % беременных. Тяжелая ДФ у плода наиболее часто сочеталась с многоводием (52,6 %), гестозом средней тяжести (15,8 %) и тяжелым гестозом (2,6 %) (р < 0,005). На тяжесть гестоза и способ родоразрешения при ГСД наиболее значимое влияние оказывали прегравидарный ИМТ пациентки > 26,6 кг/м2 (р < 0,001), патологическая прибавка массы тела в течение беременности (ИМ > 50 П) (р < 0,001) и длительная гипергликемия, превышающая 75 П (р < 0,0001). Содержание плацентарного лактогена у беременных с ГСД достоверно (р < 0,05) превышало показатели, характерные для популяции, достигая максимума в сроке 29-31 неделя. Его снижение < 25 П с 38-й недели гестации (р < 0,05) свидетельствовало об истощении гормональной функции плаценты.
3. При доношенном сроке гестации были родоразре-шены 91,1 % беременных с ГСД, через естественные родовые пути — 61,6 % пациенток. Риск преждевременных родов повышался при патологической прибавке массы тела с 22-й по 32-ю неделю гестации, превышающей 75 П уровень (р < 0,0001), уровне глюкозы крови на протяжении 10 недель беременности > 75 П (р < 0,0001), присоединении гестоза средней тяжести (р = 0,002) и наличии выраженной ДФ у плода по данным УЗИ (р < 0,005).
4. ДФ была выявлена у 32,4 % новорожденных, при этом у 8,4 % детей в тяжелой форме. Прогностически неблагоприятными признаками развития ДФ являлись: количество факторов риска ГСД > 4 (р = 0,006), впервые выявленная гипергликемия натощак > 7,5 ммоль/л (р = 0,02), медиана гликемии натощак более 5,3 (4,56,2) ммоль/л (р < 0,000001) и через час после еды более 5,3 (4,3-5,9) ммоль/л (р < 0,001), гликемия > 50 П уровня почасового суточного норматива (р < 0,001), а также прибавка в массе тела > 50 П в течение беременности. Выраженные признаки ДФ развиваются при систематическом превышении гликемии > 75 П уровня почасового суточного норматива (р = 0,001), начале лечения ГСД в группе высокого риска после 26-й недели беременности (р < 0,05) и концентрации ПЛ, превышающей 75 П уровень (р = 0,005).
5. Частота макросомии у пациенток с ГСД составила 35,6 %. Наиболее значимыми предикторами ее развития являются: гипергликемия натощак, выявленная до 27 недель беременности (р = 0,0007), отсроченная постановка диагноза (> 5 недель от момента появления гипергликемии) (р = 0,01), а также гликемия > 75 П уровня почасового суточного норматива, начиная с 16 недель беременности (р = 0,02). Наиболее ранними УЗ маркерами прогноза развития макросомии плода являются ДЖ > 75 П с 27-28-й недели беременности (р = 0,001) и снижение коэффициента пропорциональности телосложения БПР/ДЖ < 0,92 с 25-26-й недели (р = 0,002).
На тяжесть поражения ЦНС плода наиболее значимое негативное влияние оказывают прегравидарный ИМТ матери > 27,9 кг/м2 (р < 0,002), гликемия в течение беременности > 75 П уровня (р < 0,0001) и выраженность признаков ДФ у новорожденного (р = 0,005).
6. Частота развития манифестных форм СД у пациенток с ГСД при наблюдении в течение 12 лет составила 14,6 %. Для пациенток, у которых после родов развился СД 1-го типа, были характерны: низкий прегравидарный ИМТ — 26 кг/м2 (р = 0,00001), возраст < 30 лет (р < 0,001), СД 1-го типа у ближайших родственников (р < 0,05), выраженные клинические симптомы диабета, которые сопровождались снижением массы тела (р < 0,05), появление гипергликемии и глюкозурии до 24-й недели гестации (р < 0,001), гликемия в течение беременности > 75 П уровня, необходимость инсулино-терапии для коррекции нарушений углеводного обмена (р < 0,05), появление УЗ признаков макросомии плода с 26-й недели беременности и выраженные признаки ДФ у новорожденных.
7. Для пациенток с выявленным после родов СД 2-го типа были характерны такие факторы риска, как возраст > 30 лет (р < 0,005), выраженное ожирение (ИМТ = = 34,2 кг/м2) (р < 0,001), СД 2-го типа у ближайших родственников (р < 0,005), ГСД, роды крупным плодом (р < 0,005), репродуктивные потери(р < 0,005) и тяжелые формы гестоза (р < 0,05) в анамнезе, артериальная гипертензия и СПКЯ (р < 0,05). В данную беременность для них были характерны наиболее высокая частота гестоза легкой степени тяжести и гестоза средней тяжести — в 47,4 % (р < 0,001), а также преждевременных родов — в 18,4 % (р < 0,001) и родоразрешения путем ЭКС — в 23,7 % случаев (р < 0,05).
Список литературы
1. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопа-тия. — М.: Медицина, 2001. — 288 с.
2. Акушерство (национальное руководство) / Под ред. Э.К. Айламазяна. — Москва: Гэотар-медиа, 2007. — 1197с.
3. Лечение артериальной гипертензии у беременных: Пособие для врачей / Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Петрухин В.А., Гурьева В.М., Мравян С.Р., Бурумкуло-ва Ф.Ф., Капустина М.В., Реброва Т.В., Коваленко Т.С., Котов Ю.Б. — М, 2009. — 26 с.
4. Краснопольский В.И., Петрухин В.А., Бурумкуло-ва Ф.Ф. Гестационный диабет: новый взгляд на старую проблему //Акушерство и гинекология. — 2010. — № 2. — С. 3-7.
5. Проценко А.А., Будыкина Т.С., Морозов С.Г. и др. Особенности течения сахарного диабета 1 типа у беременных в зависимости от уровней аутоантител к инсулину // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2010. — № 4. — С. 27-33.
Получено 01.06.11 □
