ГЕРМИНАЛЬНАЯ МУТАЦИЯ ГЕНА CALR У ПАЦИЕНТА С МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМ НОВООБРАЗОВАНИЕМ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

I ГЕМАТОЛОГИЯ ИТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2024; TOM69; №2 |

6,6 мес.), 25 — в отложенную алло-ТГСК. Всем 17 больным МОБ-позитивным после 1-го курса и 10 — у кого ПР была достигнута после 2-го курса запланирована алло-ТГСК, выполнено — 44% с Ме 4,8 мес. 90,5% больным гр. С выполнена алло-ТГСК с Ме 3,4 мес.

2-летняя ОВ для всей когорты составила 62%, БРВ — 59%. 2-летняя ОВ для гр. А - 100%, гр. В - 59%, гр. С - 59%. 2-летняя БРВ для гр. А — 75%, гр. В — 59%, гр. С — 46% (рис. 1). На данных сроках наблюдения среди рандомизированных мы не видим значимых отличий в результатах БРВ (рис. 2).

Заключение. Первые результаты показали, что от достижения ПР до алло-ТГСКу большинства больных проходит достаточно длительное время — 4,8—6,6 мес. Пациентам из гр. С удавалось выполнять алло-ТГСК несколько раньше — 3,4 мес., с 2-летней БРВ 46%. Небольшие сроки наблюдения и недостаточная выборка больных в настоящее время не позволяет нам делать выводы о роли алло-ТГСК исследуемой когорты, набор больных в исследование продолжается.

V Ветвь В МОБ-1К, п-57, БРВ 65%

Уу . Ветвь В МОБf 1к,п=17, БРВ 45%

Алло-ТГСД 30/57 Ме4,7 -11)

Алло-ТГСК 6/17 Ме 6.0 мес <4.в - 9)

МОБ-1КТКМ+, п=30, БРВ 85% МОБ-1кХТ, п=25Р БРВ 63%

Алло-ТГСК 9/30 (30%), М* 6,6 м*с (2,46 -11)

Рисунок 2. (А) Безрецидивмая выживаемость беленых rpvnnw в 0 ремиссии поел* 1 курса в зависимости от МОБ ciaryca, (Б) безрецидивнач выживаетоств рандомизированной ко гор ici МОБ-nei агивншх Бол&нпи, проживших 6 мсслце* (Ламдмарн)

Макарик Т. В.1, Никулина Е. Е.1, Треглазова С. А.1, Бидерман Б. В.1, Анисимов М. К.2, Чернова Н. Г.2, Дризе Н. И.1, Судариков А. Б.1 ТЕРМИНАЛЬНАЯ МУТАЦИЯ ГЕНА СЛЬЯ У ПАЦИЕНТА С МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМ НОВООБРАЗОВАНИЕМ

1ФГБУ «НМИЦгематологии» Минздрава России, 2ГБУЗ ММКЦ «Коммунарка»

Введение. Мутации в генах JAK2\ MPL и CALR, имеют важное значение в диагностике, мониторинге и лечении пациентов с хроническими миелопролиферативными новообразованиями (МПН). Сообщается об обнаружении дополнительных мутаций в генах CALR и MPL в редких случаях JAK2 позитивных ЖПН, однако их диагностическая и прогностическая значимость не определена.

Цель работы. Исследование клинического случая с двойной мутацией в генах JAK2 и CALR.

Материалы и методы. ДНК для исследования выделяли из крови, костного мозга, буккального эпителия или волосяных фолликулов. Мутацию JAK2 V617F определяли с помощью набора реагентов «Синтол» (Россия). Делеции/вставки 9-го экзона гена CALR анализировали фрагментным анализом. Аллельную нагрузку (VAF) мутаций в ДНК из разных тканей определяли с помощью высокопроизводительного секвенирования (ВПС) наплатформе IlluminaMiSeq.

Результаты и обсуждение. Пациент К.А.Н. в возрасте 77 лет с диагнозом МПН/МДС РАИБ-2 с поражением плевры наблюдался в ММКЦ «Коммунарка». Иммунофенотип бластных клеток: CD13, СШ4, СБЩ CD33, CD4, СШ8, HLA-DR. Кариотип: 46, XY, del(ll) (ql4~22)[5]/46, idem, del(7)(q21). При иммуногистохимическом исследовании клетки гранулоцитарного ряда экспрессируют МРО, CD15, мегакариоциты декорированы CD31, миелобласты экспрессируют CD11Z В ДНК клеток периферической крови обнаружены мутация V617F гена JAK2 и делеция трёх нуклеотидов в 9-м экзоне гена CALR (p.K368del c.ll02_1104del). Больной получил терапию гидроксикарба-мидом, азацитидином (75 мг/м2 х 7 дней), 3 курса малых доз цитара-бина. Учитывая JAK2-позитивность предпринята попытка терапии руксолитинибом (15 мг в день) однако значимого эффекта не получено. Учитывая анемию 4 ст., тромбоцитопению 4 ст., нейтропению 4 ст., нарастание бластоза (24,6%) и отсутствие возможности проведения альтернативной противоопухолевой терапии пациенту присвоен паллиативный статус. Клинические данные пациента представлены в табл. 1. По данным ВПС аллельная нагрузка мутации JAK2 V617F составила 57%; а мутации CALR p.K368del — 55%. Молекулярно-генетическое исследование образцов буккального эпителия и волосяных фолликулов данного пациента показало, что в отличие от мутации JAK2 V617F, мутация CALRp.K368del является терминальной (табл. 2).

Заключение. Выявлена терминальная мутация CALR р.К368^е1 у больного МПН/МДС РАИБ-2 с поражением плевры. В литературе описаны делеции, кратные 3-м нуклеотидам (без сдвига рамки считывания) в 9-м экзоне гена CALR, определяемые при различных патологиях (в том числе МПН). Эти мутации, не приводящие к экспрессии укороченного белка CALR, тем не менее, согласно моделированию пространственной структуры мутантного белка, могут существенно менять его свойства. Терапия руксолитинибом в описанном случае не имелауспеха, что может косвенноуказывать на значимость мутации CALR р.К368с1е1 для патогенеза МПН. Однако для доказательства вероятной патогенности делеций гена CALR без сдвига рамки необходимы дальнейшие исследования. Следует признать, что обнаружение при МПН мутаций с УАЕ близкой к 50% является основанием для подозрения на терминальный статус мутаций и проведения подтверждающего исследования на образцах некроветворных тканей.

Таблица 1. Клиническиеданные пациента К.А.Н.

Показатель Результат Единицы измерения Референсные значения

Гемоглобин 66 г/л 130-160

Эритроциты 2,2 10|2/л 4,50-5,90

Тромбоциты 44 Ю'/л 180,0-320,0

Лейкоциты 262 Ю'/л 4,23-9,00

Бласты 28 % 0,0-0,0

Миелоциты 6 % 0,0-0,0

Метамиелоциты 2 % 0,0-0,0

Палочкоядерные (н) 5 % 1,0-6,0

Сегментоядерные (н) 44 % 4^0-72,0

Лимфоциты 7 % 19,0-37:0

Эозинофилы 2 % 0,5-5,0

Моноциты 6 % 3,0-11,0

Таблица 2. Аллельная нагрузка мутаций JAK2 V617F и CALR p.K368del.

Мутация Кровь Костный мозг Буккальный эпителий Фолликулы волос

JAK2V617F 57% 57% Не определяется Не определяется

CÂLR p.K368del 51% 55% 55% 61%