CC BY
34
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
ГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ У ПАЦИЕНТА С ДИФФУЗНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ФОРМОЙ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
А.Н. Шапиева, О.В. Дымова, Ю.В. Фролова, Е.Ю. Ван, Л.И. Ризун, М.С. Маликова, С.Л. Дземешкевич
ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Шапиева Альбина Нуруллаевна -аспирант отделения дисфункции миокарда ФГБНУ «Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского» (Москва)
E-mail: [email protected]
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) - достаточно редкое осложнение, которое встречается в основном после кардиохирургических или ортопедических операций не более чем в 5% случаев от общего числа пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ). Из-за недостаточной информированности и отсутствия необходимых лабораторных тестов ГИТ редко диагностируется на госпитальном этапе, что влияет на правильность лечения и прогноз. В настоящей работе представляем пациента 38 лет, у которого на фоне диф-фузно-генерализованной формы гипертрофической кардиомиопатии в сочетании с синдромом соединительнотканной дисплазии в послеоперационном периоде развилось серьезное осложнение в виде ГИТ. В статье отражен опыт диагностического подхода и важные элементы клинической и лабораторной оценки ГИТ у пациента после расширенной миоэктомии с протезированием митрального клапана.
Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2015. № 2. С. 77-82.
Ключевые слова:
диффузно-
генерализованная
гипертрофическая
кардиомиопатия,
гепарин-индуцированная
тромбоцитопения,
генетическое
тестирование
Heparin-induced thrombocytopenia in patients with diffuse-generalized form of hypertrophic cardiomyopathy after bypass surgery
A.N. Shapieva, O.V. Dymova, U.V. Frolova, E.J. Van, L.I. Rizun, M.S. Malikova, S.L. Dzemeshkevich
Petrovsky National Research Center for Surgery, Moscow
Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is a rare complication that occurs in no more than 5% of patients receiving unfractionated heparin (UFH), mainly after cardiac or orthopedic surgery. In this article we presented a 38 years observation of the patient, which in the presence of a diffuse background - a generalized form of hypertrophic cardiomyopathy (HCM) in conjunction with the syndrome of connective - tissue dysplasia in the post operative period, developed a serious complication of heparin-induced thrombocytopenia. Due to lack of awareness, lack of laboratory
CORRESPONDENCE
Shapieva Albina N. - Post-Graduate in Department of Myocardial Dysfunction, Petrovsky National Research Center for Surgery (Moscow)
E-mail: [email protected]
Keywords:
diffusely-generalized HCM, heparin-induced trobotsitopeniya, genetic testing
tests HIT rarely diagnosed at the hospital stage, which affects the accuracy of treatment and prognosis. The article reflects the experience of the diagnostic approach and the important elements of the clinical and laboratory evaluation of HIT patient after an extended myectomy with mitral valve replacement.
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2015. N 2. Р. 77-82.
Нефракционированный гепарин (НФГ) является наиболее широко используемым антикоагулянтом для предупреждения и лечения артериальных и венозных тромбозов, несмотря на наличие эффективных альтернативных агентов, таких как низкомолекулярные гепарины (НМГ) и прямые ингибиторы тромбина. Сфера использования НФГ в кардиологии достаточно распространена, включая профилактику тромботических осложнений, как у пациентов с нарушением ритма сердца, муль-тифокальным атеросклерозом, инфарктом миокарда с элевацией сегмента 5Г, так и у пациентов после кардиохирургических вмешательств, особенно при замене клапанов сердца механическими протезами. Применение НФГ ограничивает ряд побочных действий: риск геморрагических осложнений, непредсказуемость антикоагулянтного ответа и гепа-рин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) [1, 2].
Частота ГИТ варьирует от 0,2 до 5% у пациентов, которые подвергаются инъекциям гепарина в течение 4 дней или более [3]. На сегодняшний день выделяют 2 типа ГИТ: тип I и тип II. ГИТ I типа наблюдается у 10-20% пациентов в первые несколько дней (первые 1-4 дня) гепаринотерапии. При этом происходит незначительное снижение количества тромбоцитов - до уровня не менее 100х109/л. Уменьшение количества тромбоцитов является результатом их гепарин-индуцированной агрегации, которая носит транзиторный характер [4]. ГИТ II типа (истинная) наблюдается у 0,3-3% пациентов, получающих НФГ более 4 дней. При этом отмечается значительное снижение числа тромбоцитов -до 30-60х109/л, или более 50% от исходного уровня, развивается тромбоцитопения, вызванная антителами, которая ассоциируется с парадоксальными тромбозами. В этом случае гепарин-индуцирован-ные антитела направлены против комплекса гепа-рин-тромбоцитарный фактор 4 (ГТФ 4). Эти комплексы образуются на рецепторах тромбоцитов, вызывая агрегацию и тромбоэмболизацию. Имму-нообусловленная ГИТ может быть отмечена ранее чем через 5-10 дней от начала гепаринотерапии. Быстрое снижение числа тромбоцитов в таких случаях может наступать вследствие наличия циркулирующих антигепарин-ТФ4-антител. Циркуляция таких антител может продолжаться до 100 дней (медиана продолжительности - 50-85 дней) [5].
Особую сложность представляет постановка диагноза у кардиохирургических больных из-за естественного возникновения послеоперационной тромбоцитопении. Частота ГИТ у пациентов после операций в условиях искусственного кровообращения составляет 2-5% [6].
В настоящем сообщении приводим редкое наблюдение сочетания ГИТ, гипертрофической кар-диомиопатии (ГКМП) и дисплазии митрального клапана (МК) у одного пациента, которому была проведена операция расширенной миоэктомии в условиях искусственного кровообращения [7].
Клиническое наблюдение
Пациент К., 38 лет, поступил в отделение хирургического лечения дисфункций миокарда ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» с жалобами на приступы учащенного неритмичного сердцебиения, одышку при физической нагрузке (подъем на 3-й этаж), давящие боли в области сердца при физической нагрузке, общую слабость.
Из анамнеза: в 2012 г. при плановом обращении в поликлинику по месту жительства в связи с острой респираторной вирусной инфекцией впервые выявлен шум в области сердца. По данным ЭхоКГ выявлены дополнительные движущиеся эхоструктуры на концах створок МК (вегетации?), митральная регургитация 2-й степени, умеренное расширение левого предсердия (ЛП), утолщение межжелудочковой перегородки (МЖП) до 2,0 см с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (ВТЛЖ). В связи с этим пациент был госпитализирован в кардиологическое отделение ГКБ по месту жительства с подозрением на инфекционный эндокардит. По данным проведенного обследования впервые выявлена асимметричная форма ГКМП с обструкцией ВТЛЖ, данные за инфекционный эндокардит не подтверждены, пациент выписан с рекомендацией постоянного приема препаратов беталок ЗОК (12,5 мг/сут) и тромбо АСС (50 мг/сут). В январе 2015 г. консультирован в ФЦССХ г. Пензы, выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с внутривенным контрастированием, по результатам которой была подтверждена асимметричная форма ГКМП с обструкцией ВТЛЖ, толщина МЖП -до 2,5 см, митральная регургитация 2-й степени,
А.Н. Шапиева, О.В. Дымова, Ю.В. Фролова, Е.Ю. Ван, Л.И. Ризун, М.С. Маликова, С.Л. Дземешкевич ■ ГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ У ПАЦИЕНТА С ДИФФУЗНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ФОРМОЙ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ _КАРДИОМИОПАТИИ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
ЛП - 128 мл, жидкость в полости перикарда до 0,8 см. Учитывая полученные результаты, пациенту было рекомендовано оперативное лечение. В апреле 2015 г. находился на стационарном лечении в ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, рекомендовано проведение двухэтапного оперативного лечения: первый этап - имплантация кардиовер-тера-дефибриллятора; второй этап - расширенная миоэктомия ЛЖ с хирургической коррекцией порока МК.
При поступлении у пациента отмечалось незначительное повышение активности креатин-фосфокиназы (КФК) - до 180 Е/л (референсные значения - до 170 Е/л) при нормальной активности МБ-фракции КФК 11 Е/л (референсные значения - до 24 Е/л), повышение концентрации сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), - до 10,76 нг/мл (референсные значения - до 6,32 нг/мл), а также снижение количества тромбоцитов до 113х109/л (референсные значения - 180-320х109/л) и снижение скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов - до 6,8 мм/мин (референсные значения -12-16 мм/мин).
Также пациенту при поступлении в стационар проводилось исследование антител к структурам миокарда. Оценка уровня антимиокардиальных антител проводилась при микроскопии методом непрямой иммунофлюоресценции с применением антител против иммуноглобулинов класса G человека, меченных ФИТЦ, на субстрате миокарда крысы наборами фирмы Immco Diagnostics, США. Данный метод позволяет определять антитела к антигенам ткани миокарда (ядра кардиомиоцитов, фибриллярные и сарколемные белки), эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов, волокон проводящей системы сердца. При исследовании у пациента выявлены отсутствие или незначимое повышение антител к структурам кардиомиоцитов и сосудов и крайне высокий титр антител к волокнам проводящей системы сердца (табл. 1).
В начале апреля 2015 г. пациенту имплантирован двухкамерный частотно-адаптивный кардио-вертер-дефибриллятор в связи с высоким риском
внезапной сердечной смерти (ВСС) по основному заболеванию. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии, принято решение о повторной госпитализации в стационар для полного клинического обследования и хирургического лечения в условиях искусственного кровообращения.
При поступлении состояние пациента средней тяжести, кожные покровы бледно-розовой окраски. В левой подключичной области послеоперационный рубец в месте имплантации кардиовертера-дефибриллятора. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД - 17 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, систолический шум по левому краю грудины с максимумом на верхушке сердца проводится в левую подмышечную область. ЧСС -64 в минуту, АД - 120/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Физиологические отправления в норме.
На ЭКГ: синусовая брадикардия с ЧСС 55 в мин, горизонтальное положение ЭОС. Интервалы РО -0,16, ОRS - 0,09 Продолжительность систолы ОRST - 0,42. Гипертрофия левых отделов сердца. Высокие остроконечные зубцы Т в грудных отведениях (как признак гипертрофии межжелудочковой перегородки).
ЭхоКГ. Левый желудочек: КДР - 4,7 см, КСР -3,4 см, толщина МЖП - 2,0 см, ФИ - 61%. При ЦДК в ВТЛЖ определяется высокоскоростной систолический поток с Ушах - 4,8 м/с, PGr - 95/39 мм рт.ст. Локальная сократимость не нарушена. ЛП - 4,8 см. Краевые зоны обеих створок МК в систолу совершают переднесистолическое движение, в большей степени передней створки, которая соприкасается с базальным сегментом МЖП. Митральная регурги-тация III степени. Эксцентричная широкая струя, достигает верхней трети ЛП: Блп - 19 см2, Брег -9,1 см2, по соотношению площадей митральная регургитация составляет 47,89% - III степень. Заключение: гипертрофия миокарда ЛЖ, преимущественно в области МЖП с выраженной обструкцией ВТЛЖ. Глобальная и локальная систолические функции ЛЖ не нарушены. Дилатация полости ЛП. Диастолическая дисфункция ЛЖ 1-го типа. Митральная недостаточность III степени.
Таблица 1. Результаты исследования уровня антимиокардиальных антител
Антитела к кардиомицитам Результат Референсные значения
к ядрам Нет Нет
к фибриллярным структурам 1:40 1:10-1:20
к сарколемным структурам 1:40 1:10-1:20
Антитела к антигенам эндотелия 1:40 1:10-1:20
Антитела к антигенам гладкой мускулатуры 1:10 1:10-1:20
Антитела к волокнам проводящей системы сердца 1:320 1:10-1:20
Таблица 2. Лабораторные тесты, используемые для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении
Название теста Характеристики теста
Тест высвобождения серотонина Функциональный тест. Радиологический метод, количественное определение тромбоцитарной активации при помощи подсчета 14С серотонина, освобожденного из плотных гранул активированных тромбоцитов. «Золотой стандарт» диагностики ГИТ, высокая чувствительность и специфичность. Использование теста ограничено (сложность, длительность выполнения)
Гепарин-индуцированная агрегация тромбоцитов Функциональный тест. Оценка агрегации отмытых тромбоцитов донора в присутствии плазмы пациента с добавлением низких или высоких доз гепарина. Высокая чувствительность, низкая специфичность
Количественные иммунологические тесты для определения антител к комплексу гепарин-ТФ4 (ИФА, иммунохромото-графия, иммунохемилюминисценция) Идентификация наличия ГИТ-антител. Высокая чувствительность и низкая специфичность
Диффузно-генерализованная форма ГКМП с обструкцией ВТЛЖ, гемодинамически значимой недостаточностью МК 3-й степени и клиническими признаками НК, является жизненным показанием к хирургической коррекции ГКМП. В связи с этим 14.04.2015 были выполнены расширенная миоэктомия гипертрофированной МЖП и париетальная резекция папиллярных мышц ЛЖ; универсальное хордо-сохраняющее протезирование МК механическим протезом Carbomedics Optiphorm-29. Пластика ЛП по методике «мерседес». В связи с послеоперационным кровотечением выполнена рестернотомия, остановка кровотечения и санация средостения.
В первые послеоперационные сутки количество тромбоцитов в периферической крови составило 57х109/л. После суточного наблюдения в отделении реанимации и интенсивной терапии пациент в гемодинамически стабильном состоянии переведен в палату отделения. Учитывая наличие механического протеза МК, начата плановая двухком-понентная антикоагулянтная терапия: варфарин, 5 мг (2 табл.), 1 раз в сутки и подкожные инъекции гепарина, по 5 тыс. ед. 4 раза в сутки.
В раннем послеоперационном периоде, на 5-е сутки, пациент отметил эпизоды кратковременной потери памяти и дезориентации во времени и месте, по данным контрольных анализов крови отмечено снижение уровня тромбоцитов до 9х109/л, антитромбин III 98,6% (референсные значения - 80-120%), D-димер 6,84 мг/л (референсные значения - до 0,2 мг/л). В связи со снижением количества тромбоцитов проведен тест на ГИТ, по результатам которого обнаружены антитела к комплексу гепарин-ТФ4 в концентрации 3,22 ед/мл при референсном уровне менее 1,00 ед/мл. Антитела к комплексу гепарин-ТФ4 исследовали на автоматическом анализаторе гемостаза «ACL AcuStar» иммунохемилюминисцентным методом. На основании лабораторных данных (снижение количества тромбоцитов более чем на 50%, выявление антител к комплексу гепарин-ТФ4) диагностирована ГИТ.
После консультации пациента профессором Института гематологии С.А. Васильевым варфа-рин и гепарин были отменены, в последующем на протяжение 4 нед проводилась антикоагулянтная терапия прямым ингибитором фактора X (неге-паринсодержащим препаратом) фондапаринуксом (Арикстра) под контролем уровня тромбоцитов. Динамика уровня тромбоцитов после отмены гепарина в раннем и отдаленном послеоперационных периодах отражена на рисунке.
После восстановления уровня тромбоцитов до 108х109/л на 28-е сутки начата терапия оральными непрямыми антикоагулянтами (варфарин) в дозировке 5 мг (2 табл.) 1 раз в сутки. По достижении целевых значений уровня МНО=2,91 (от 18.05.2015) на 34-е сутки пациент был выписан домой под динамическое наблюдение кардиологом по месту жительства. При выписке: на ЭКГ ритм синусовый, рисунок ЭКГ и комплекс QRST без отрицательных изменений. По данным ЭхоКГ гемодинамические параметры и функция протеза митрального клапана СагЬошеСкБ 0рйрИогт-29 в пределах нормы. По данным рентгенографии органов грудной клетки очаговых или инфильтративных изменений в легких не выявлено. Уровень тромбоцитов при выписке - 117х109/л, уровень антител к комплексу гепарин-ТФ4 - 1,43 ед/мл, антитромбин III - 83,1%, 0-димер - 0,65 мг/л.
Обсуждение
В настоящем клиническом наблюдении представлена сочетанная патология у одного пациента: ГКМП с синдромом соединительнотканной дисплазии и развившимся в раннем послеоперационном периоде грозным осложнением на введение нефракционированного гепарина - ГИТ. Диагноз ГИТ должен основываться на симптомах, обязательно подтвержденных лабораторными тестами (табл. 2).
В отношении тактики лечения ГИТ I типа не требует прекращения гепаринотерапии, однако при
Автор ■ СТАТЬЯ
140
120
100
80
.2 60
40
20
117
113 \ 108
\ у 75 93/
V д /
V \ 38 48 5j/
\ 15 у 33.
\13 9 13 iy
Динамика уровня тромбоцитов у пациента в послеоперационном периоде
до 1 2 6 7 8 9 10 13 14 15 18 21 24 28 34 Сутки после операции
0
подозрении на ГИТ II типа введение НФГ должно быть прекращено, как в вышеописанном случае. ГИТ II типа лечится полным прекращением введения всех форм гепарина, включая использование покрытых гепарином центральных венозных катетеров. Однако полного прекращения введения гепарина недостаточно для пациентов с высоким риском тромбообразования. Для них рекомендовано назначение данапароида, лепирудина и аргатробана, в перспективе, после проведения дополнительных исследований, - бивалируди-на и фондапаринукса. Назначение варфарина не рекомендуется в связи с риском гангрены конечностей. Использование НМГ как альтернативных антикоагулянтов не рекомендуется, поскольку в 80-100% случаев in vitro они дают перекрестную реакцию. Фибринолизис может быть показан для пациентов с ГИТ [8]. Стрептокиназа, урокина-за или тканевой активатор плазминогена, назначенные локально или системно, могут дополнительно применяться у больных ГИТ. Внутривенное введение гамма-глобулина может быть успешным для лечения пациентов с тромбозом, угрожающим жизни или потерей конечности. Механизм его действия основан на блокировании Р£-рецепторов тромбоцитов.
Плазмаферез основывает свое действие на удалении ГИТ-антител и иммунных комплексов,
сохранении относительного дефицита одного или более естественных антикоагулянтных протеинов. Повторное применение гепарина при наличии позитивных лабораторных тестов на ГИТ-антитела ассоциируется с высоким риском тромбоцитопении и тромбозов. Однако повторное применение гепарина после исчезновения ГИТ-антител (100 дней после эпизода ГИТ) возможно в таких клинических ситуациях, как операции в условиях искусственного кровообращения или хронический гемодиализ.
Заключение
Учитывая, что гепарин часто используется в качестве антикоагулянта, необходимо всегда предполагать возможность развития наиболее тяжелых его осложнений в виде ГИТ, особенно у пациентов кардиохирургического профиля. В этом случае введение гепарина полностью прекращается с последующим назначением альтернативных антикоагулянтов. К сожалению, на сегодняшний день большими ограничениями являются недоступность альтернативных антикоагулянтов и низкая осведомленность врачей о методах диагностики данного осложнения и тактики последующего ведения пациентов. Постепенный переход на НМГ вместо НФГ позволит снизить частоту встречаемости ГИТ.
Литература
1. Jang I.K., Hursting M.J. When heparins promote thrombosis: review of heparin-induced thrombocytopenia // Circulation. 2011. Vol. 20. P. 2671-2683.
2. Yirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and low-molecular weight heparin: mechanism of action, pharmacokinet-
ics, dosing, monitoring, efficacy, and safety // Chest. 2001. Vol. 119. P. 64-94.
3. Morris T.A., Castrejon S., Devendra G., Gamst A.C. No difference in risk for thrombocytopenia during treatment of pulmonary embolism and deep venous thrombosis with either low-molecular-
weight heparin or unfractionated heparin: a meta-analysis // Chest. 2007. Vol. 132. P. 1131-1139.
4. Harenberg J., Jorg I., Fenyvess T. Heparin-induced thrombocytopenia: pathphysiology and new treatment options // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2002. Vol. 32. P. 289-294.
5. Warkentin T.E., Kelton J.G. Delayed-oncet heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 135. P. 502-506.
6. Gilorami B., Prandoni P., Stefani P.M. et al. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical
patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: a prospective cohort study // Blood. 2003. Vol. 101. P. 2955-2959.
7. Дземешкевич С.Л., Фролова Ю.В., Ким С.Ю., Федоров Д.Н. и др. Анатомические и морфологические признаки диффузно -генерализованной формы гипертрофической кардиомиопатии // Рос. кардиол. журн. 2015. № 5 (121). С. 58-63.
8. Linkins L.A., Dans A.L., Moores L.K. et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed.: American College of Chest Physicians E^dence-Based Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 2. P. 141.
References
1. Jang I.K., Hursting M.J. When heparins promote thrombosis: review of heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. 2011; Vol. 20: 2671-83.
2. Yirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G., et al. Heparin and low-molecular weight heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; Vol. 119: 64-94.
3. Morris T.A., Castrejon S., Devendra G., Gamst A.C. No difference in risk for thrombocytopenia during treatment of pulmonary embolism and deep venous thrombosis with either low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin: a meta-analysis. Chest. 2007; Vol. 132: 1131-9.
4. Harenberg J., Jorg I., Fenyvess T. Heparin-induced thrombocytopenia: pathphysiology and new treatment options. Pathophysiol Haemost Thromb. 2002; Vol. 32: 289-94.
5. Warkentin T.E., Kelton J.G. Delayed-oncet heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Ann Intern Med. 2001; Vol. 135: 502-6.
6. Gilorami B., Prandoni P., Stefani P.M., et al. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: a prospective cohort study. Blood. 2003; Vol. 101: 2955-9.
7. Dzemeshkevich S.L., Frolova Yu.V., Kim S.Yu., Fedorov D.N., et al. The anatomical and morphological features of diffuse -a generalized form of hypertrophic cardiomyopathy. Rossiyskiy kar-diologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2015.; Vol. 5 (121): 58-63. (in Russian)
8. Linkins L.A., Dans A.L., Moores L.K., et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Practice Guidelines. Chest. 2012; Vol. 2: 141.
