Научная статья на тему 'ГЕНЫ - КАНДИДАТЫ УСТОЙЧИВОСТИ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА К МАСТИТУ'

ГЕНЫ - КАНДИДАТЫ УСТОЙЧИВОСТИ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА К МАСТИТУ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
219
53
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
КРУПНЫЙ РОГАТЫЙ СКОТ / МАСТИТ / ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ / ГЕНОТИПИРОВАНИЕ / АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ СПЛАЙСИНГ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Ковальчук Светлана Николаевна

Мастит крупного рогатого скота приводит к значительным экономическим потерям в молочном животноводстве, связанным с уменьшением надоев, выбраковкой молока, затратами на лечение больных животных, а также снижением фертильности коров, в связи с чем поиск генетических маркеров устойчивости крупного рогатого скота к маститу с целью их использования в селекционной практике остается актуальной задачей. Цель данного обзора - систематизация результатов исследований по выявлению генов-кандидатов устойчивости крупного рогатого скота к маститу, полученных с использованием методов генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов в единичных генах, а также технологии полногеномного поиска ассоциаций.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Ковальчук Светлана Николаевна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «ГЕНЫ - КАНДИДАТЫ УСТОЙЧИВОСТИ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА К МАСТИТУ»

УДК 636.2.055:577.21:618.19-002

DOI: 10.25687/1996-6733.prodanimbiol.2021.3.20-31

ГЕНЫ - КАНДИДАТЫ УСТОЙЧИВОСТИ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА

К МАСТИТУ (обзор)

Ковальчук С.Н.

Институт инновационных биотехнологий в животноводстве - филиал Федерального исследовательского центра животноводства - ВИЖ им. Л.К. Эрнста,

Российская Федерация

Мастит крупного рогатого скота приводит к значительным экономическим потерям в молочном животноводстве, связанным с уменьшением надоев, выбраковкой молока, затратами на лечение больных животных, а также снижением фертильности коров, в связи с чем поиск генетических маркеров устойчивости крупного рогатого скота к маститу с целью их использования в селекционной практике остается актуальной задачей. Цель данного обзора - систематизация результатов исследований по выявлению генов-кандидатов устойчивости крупного рогатого скота к маститу, полученных с использованием методов генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов в единичных генах, а также технологии полногеномного поиска ассоциаций.

Ключевые слова: крупный рогатый скот, мастит, гены-кандидаты, генотипирование, GWAS, SNP, альтернативный сплайсинг.

Проблемы биологии продуктвных животных. 2021. 3: 20-31.

Введение

Продолжительность хозяйственного использования коров и их молочная продуктивность являются экономически важными признаками, позволяющими повышать рентабельность молочного скотоводства. Однако для высокопродуктивного молочного скота характерна высокая заболеваемость маститом, что связано с резкими метаболическими изменениями, наблюдаемыми во время отела (Bronzo et al., 2020). Мастит приводит к значительным экономическим потерям в молочном животноводстве во всем мире, связанным с уменьшением надоев, выбраковкой молока, затратами на лечение больных животных, а также снижением фертильности коров (Sadeghi-Sefidmazgi et al., 2011; Detilleux et al., 2015; Cote-Gravel et al., 2019; Hansen et al., 2004; Dahl et al., 2018). В связи с этим поиск генетических маркеров устойчивости КРС к маститу с целью их использования в селекционной практике остается актуальной задачей.

Цель данной работы - систематизация результатов исследований по выявлению генов-кандидатов устойчивости крупного рогатого скота к маститу, полученных с использованием методов генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов в единичных генах, а также технологии полногеномного поиска ассоциаций.

Результаты и обсуждение

Перспективными кандидатами на роль маркеров устойчивости крупного рогатого скота к маститу являются гены, кодирующие белки системы врождённого иммунитета. Первым и важным элементом инициации врождённых иммунных ответов является распознавание патогенов. Оно осуществляется рецепторами опознавания паттерна (Pattern Recognition Receptors, PRRs) - белками, присутствующими на поверхности клеток иммунной системы и способными распознавать характерные для патогенов молекулы - PAMPs, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) — такие как липополисахариды, гликопротеины клеточных стенок, пептидогликаны, липопротеинам и др. К PRR относятся Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs), NOD-

подобные рецепторы (NOD-like receptors, NLRs), RIG-подобные рецепторы, (RIG-like receptors, RLRs), а также рецепторы С-лектинового типа (C-type lectin-like receptors, CLRs) (Ishii et al., 2008; Creagh et al., 2006; Lillie et al., 2005; Vlasova et al., 2021). Среди PRRs КРС наиболее хорошо изучены Toll-подобные рецепторы.

Гены TLR экспрессируются преимущественно антиген-презентующими клетками (макрофагами или дендритными клетками) и представлены десятью генными семействами. TLR1 распознает триациллипопептид микобактерий; TLR2 - пептидогликаны грамположительных организмов, липоарабиноманнан микобактерий и зимозан грибов; TLR3 - двуцепочечные РНК; TLR4 - липополисахариды; TLR5 - белок флагеллин; TLR6 - диациллипопептиды микоплазм; TLR7 и TLR8 - одноцепочечную РНК; TLR9 - CpG участки ДНК; функции TLR10 и их лиганды еще не изучены (West et al., 2004; Akira and Takeda, 2004; Vlasova et al., 2021). Для генов TLR2 и TLR4 КРС есть данные о полиморфизме и их связи с маститом. Так, Zhang c соавт. (2009) обнаружили три миссенс-мутации, T385G, G398A и G1884A, в участке гена TLR2, кодирующем внеклеточный домен белка. В данном исследовании было проведено генотипирование 240 голов молочного скота трех пород (голштинской, симментальской и санхэ) и проанализировано влияние обнаруженных аллельных вариантов гена TLR2 на заболеваемость коров маститом. Была выявлена ассоциация между заменой T385G и количеством соматических клеток в молоке коров (Zhang et al., 2009).

Был исследован исследовали полиморфизм генов TLR2, TLR 4, TLR 6 и TLR 9 у КРС голштинской породы методом ПЦР-ПДРФ и секвенированием по методу Сэнгера (Elmaghraby et al., 2018). В результате в генах TLR2, TLR4 и TLR6 было обнаружено семь несинонимичных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP, single-nucleotide polymorphism): 2102T>G, 2105T>G и 2107C>T в гене TLR2, 8731A>G и 8732 G>A в гене TLR4, 979 T>G и 980 G>T в гене TLR6. Была выявлена связь замены 2107C>T в гене TLR2 с клиническим маститом.

В экзоне 2 гена TLR2 был обнаружен SNP 10095G>T и показано, что у животных с генотипов GG наблюдалось меньшее количество соматических клеток в молоке (Girish et.al., 2015). В 2012 г. были обнаружены три SNP в гене TLR4 (rs8193946 A>G, rs8193060 C>T и rs29017188 C>G), ассоциированные с маститом у коров голштинской породы бразильской селекции (de Mesquita et al., 2012). Позже в гене TLR4 было обнаружено 11 новых SNP, для шести из которых (SNP 245, 5053, 5134, 9422, 9787 и 9794) частоты встречаемости аллелей у коров, больных маститом, и здоровых животных отличались (Girish et al., 2016).

К системе врождённого иммунитета КРС также относятся лектины С-типа, такие как маннан-связывающие лектины MBL-A и MBL-C, сурфактантные белки SP-A и SP-D, коллектины CL-43, CL-46 и конглютинин CGN1. Маннан-связывающие лектины эффективно распознают бактерий с высоким содержанием повторяющихся концевых остатков маннозы и/или N-ацетилглю-козамина, характерных для клеточных стенок Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans, Echerichia coli, Salmonella typhylorum и Neisseria gonorrhoeae.

Лектины CGN, CL-43 и CL-46 входят в состав плазмы крови, связываются с углеводными компонентами клеточных стенок патогенов, вызывая их агрегацию и фагоцитоз макрофагами (Holmskov, 2000). CGN и CL-43 КРС проявляют противовирусную активность в отношении ротавируса и вируса гриппа (Reading et al., 1998; Hartshorn et al., 2000, Hartshorn et al., 2002). CGN также способен распознавать бактериальных патогенов, таких как Salmonella typhimurium, Pasteurella septica, Klebsiella pneumoniae, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes (Dec et al., 2006).

Было показано, что мутации в генах лектинов влияют на восприимчивость КРС различным инфекциям, в том числе и маститу. Так, были обнаружены миссенс-мутации в экзоне 2 и промоторном участке гена MBL-1 (Wang et al., 2011; Liu et al., 2011; Yuan et al., 2012), ассоциированные с активностью классического пути активации системы комплемента и содержанием соматических клеток в молоке у коров, больных маститом. При генотипировании 825 голштинских коров китайской селекции было обнаружено несколько SNP в гене MBL-2 (Zhao et al., 2012), из которых SNP g. 1164 G>A приводит замене аргинина на глутамин в N-концевом домене белка, SNP g.1197 C>A и g.1198 G>A меняют пролин на глутамин в коллагеноподобном домене

MBL-C, SNP g.1207 T>C является синонимичной заменой. Было показано, что SNP g.1197 C>A достоверно коррелировал с содержанием соматических клеток в молоке, и обнаружено девять гаплотипов, содержащих найденные мутации, три из которых — MM, MN и BQ — коррелировали с низкими значениями количества соматических клеток в молоке (Zhao et al., 2012).

Помимо точечных мутаций, приводящих к аминокислотным заменам в белках, источником вариабельности последовательностей белков является альтернативный сплайсинг, который представляет собой механизм получения множественных форм мРНК из одной пре-мРНК, что обеспечивает кодирование одним геном нескольких изоформ белков (Keren et al., 2010). По существующим оценкам, из 21755 генов, имеющихся в геноме КРС, от 4567 до 8657 генов (21% -40%) подвергаются альтернативному сплайсингу экзонов (Chacko et al., 2009; Xiang et al., 2018). Так, есть данные об альтернативном сплайсинге мРНК белка SLAMF7, который является адгезином, локализованным на поверхности зрелых гемопоэтических клеток, и участвует в реакциях врождённого и адаптивного иммунитета. Был показан разный уровень экспрессии обнаруженных изоформ SLAMF7 в молочной железе коров, больных маститом, и здоровых животных (Ju et al., 2012).

Также у КРС были выявлены изоформы белка C4 - одного из компонентов классического и лектинового путей активации комплемента. Было показано наличие двух изоформ С4 у коров голштинской породы китайской селекции и более высокий уровень экспрессии альтернативно сплайсированного транскрипта у коров, больных маститом, по сравнению со здоровыми животными (Yang et al., 2012). Был обнаружен новый вариант сплайсинга транскрипта CD46 (CD46-TV), при котором сохранялась последовательность длиной 48 п.н. из 8-го интрона гена CD46, в результате чего белок CD46 был удлинён на 16 аминокислотных остатков (Wang et al., 2014). CD46 принадлежит к семейству регуляторов системы комплемента и участвует в активации Т-лимфоцитов. При этом экспрессия альтернативно сплайсированного транскрипта CD46-TV в молочной железе была выше у коров, больных маститом, по сравнению со здоровыми животными.

В настоящее время в базе данных Ensembl <https://www.ensembl.org/Bos_taurus/Info/Index> аннотировано несколько десятков SNP, которые могут приводить к изменению структуры белков врожденного иммунитета вследствие альтернативного сплайсинга мРНК, однако данные предположения требуют экспериментального подтверждения с использованием генно-инженерных подходов.

Появление в последние десятилетия технологий высокопроизводительного секвенирования ДНК и РНК (NGS) (Heather, Chain 2016; Stark et al., 2019) и ДНК-чипов (Bumgarner, 2013) позволили перейти от изучения отдельных мутаций к полногеномному поиску генов-кандидатов, связанных с экономически важными признаками у сельскохозяйственных животных. Так, метод NGS был использован для идентификации коротких нуклеотидных вариантов (Short Nucleotide Variants, SNVs) в генах коллектинов (FCN1, MBL2, SFTPD, CGN, CL46, CL43) и в регуляторных участках генома КРС, связанных с маститом и рядом других инфекционных заболеваний (Fraser et al., 2018). В результате было выявлено 74 SNV, ассоциированных с инфекционными заболеваниями, большинство из которых были сгруппированы в сегменте длиной 29 т.п.н. перед локусом коллектинов на хромосоме 28.

Проведенный in silico анализ выявил 11 SNV с негативным воздействием на структуру и/или функцию белка, 148 SNV — в потенциальных сайтах связывания транскрипционных факторов и 31 SNV — в потенциальных сайтах связывания miRNA. Обнаруженные SNP в генах коллектинов (rs382216843, rs210611099, rs380240341, rs208842091, rs383278255, rs42967143, rs211678602) (табл. 1) были предложены в качестве генетических маркеров восприимчивости КРС к маститу и другим инфекционным заболеваниям (Fraser и др. 2018).

Были проведены полногеномные ассоциативные исследования (GWAS, Genome-Wide Association Studies) на основе генотипирования 103585 коров и 1361 быков голштинской породы с помощью ДНК-чипов BovineSNP50 BeadChip (Illumina) (Tiezzi et al., 2015). Анализ ассоциаций подтвердил, что устойчивость к клиническому маститу имеет высокополигенный тип наследования. Были выявлены области на хромосомах 2, 14 и 20, связанные с генетической

предрасположенностью к маститу. Среди них гены LY6K, LY6D, LYNX1, LYPD2, SLURP1, PSCA, расположенные на хромосоме 14, относятся к семейству генов лимфоцитарного антигена 6 (Lymphocyte Antigen-6, LY6) и участвуют в регуляции дифференцировки нейтрофилов. Гены IFIH1, LY75, DPP4, ITGB6 и NR4A2, расположенные на хромосоме 2, также участвуют в регуляции иммунного ответа. Другие выявленные гены-кандидаты связаны с метаболизмом молочной железы (GHR, OXCT1), выработкой антител и фагоцитозом бактериальных клеток (C6, C7, C9, C1QTNF3), инволюцией эпителия молочной железы и воспалительным ответом (OSMR), регуляцией цитокинов (PRLR) (Tiezzi et al., 2015). Стоит отметить, что позже гены C6, C7, C9 и OSMR были предложены в качестве ДНК-маркеров устойчивости к маститу у овец (Banos et al., 2017).

В 2014 г. сообщалось о двух потенциальных генах-кандидатах, GC и NPFFR2, связанных с устойчивостью к маститу, которые кодируют предшественник белка, связывающего витамин D, и нейропептидный рецептор FF2, соответственно (Sahana et al., 2014). Эти же два гена-кандидата были идентифицированы в результате полногеномных ассоциативных исследований 3-х пород КРС — голштинской, норвежской красной и датской джерсейской (Zhang et al., 2016). Кроме того, ген GC был выявлен в качестве гена-кандидата устойчивости к маститу в результате GWAS-анализа популяции коров северной голштинской породы (Nordic Holstein) (Cai et al., 2018), а ген NPFFR2 -при генотипировании с помощью ДНК-чипов BovineSNP50 BeadChip (Illumina) и ассоциативных исследованиях коров датской голштинской породы (Wu et al., 2015).

В 2015 г. были идентифицированы ещё два гена (TRAPPC9 и ARHGAP39), ассоциированных с маститом у коров голштинской породы китайской селекции (Wang et al., 2015). Ген TRAPPC9 кодирует белок NIBP (NIK и IKKß-связывающий белок) (Hu et al., 2005), который участвует в регуляции сигнального путь NF-kB, индуцируемого цитокинами. Транскрипционный фактор NF-kB контролирует большую группу генов, отвечающих за воспалительный процесс и развитие B-лимфоцитов, в также является компонентом сигнального пути Toll-подобных рецепторов (Thu и Richmond, 2010; Rahman и McFadden, 2011).

Функции белка ARHGAP39 (Rho GTPase-activating protein 39) мало изучены. Известно, что он активирует сигнальные белки Rho ГТФазы, которые играют важную роль в клеточной пролиферации, апоптозе, экспрессии генов и других клеточных процессах (Boureux et al., 2007). В том же году были обнаружены пять генов-кандидатов предрасположенности к маститу (NPFFR2, SLC4A4, DCK, LIFR и EDN3) у коров датской голштинсклй породы (Wu et al., 2015) и подтвердены результаты предыдущих исследований о связи генов SLC4A (Sodeland et al., 2011), DCK (Abdel-Shafy et al, 2014), NPFFR2 и GC (Sahana et al., 2014; Abdel-Shafy et al, 2014) с клиническим маститом у коров.

Анализ GWAS был проведен для 993 коров датской голштинской породы для выявления SNP, связанных с предрасположенностью к маститу и результативностью противомаститной терапии (Welderufael et al., 2018). Гены MAST3 и STAB2, участвующие в развитии лимфоцитов, и гены PDGFD и PTX3, вовлечённые в рекрутинг макрофагов и регуляцию воспалительных реакций, были предложены в качестве генов-кандидатов устойчивости к маститу

С использованием этого же метода было проведено исследование популяции коров голштинской породы китайской селекции и идентифицировано 10058 SNP, из которых были выделены три значимых SNP (rs75762330 C>T в гене PTK2B; rs88640083 A>G в гене SYK; rs20438858 G>A TNFRSF21), которые располагались в некодирующих областях генома (интронах и межгенных участках) (Yang et al., 2018). Из них SNP в генах PTK2B и SYK были ассоциированы с восприимчивостью к маститу, TNFRSF21 - с устойчивостью к нему.

PTK2B (тирозиновая протеинкиназа 2B) регулирует гуморальный иммунный ответ и гомеостаз клеток врожденного иммунитета, участвует в регуляции сигнального пути TLR4 и продукции IL-10 в макрофагах, а также влияет на миграцию дендритных клеток (Kamen et al., 2011; Racioppi et al., 2012). SYK (нерецепторная тирозинкиназа) является важным регуляторным фактором сигнального пути TLR4 (Schweighoffer et al., 2017), опосредованно влияет на секрецию интерлейкина-ф (IL-1ß) в дендритных клетках и участвует как в воспалительных, так и противовоспалительных ответах (Lin et al., 2013; Yin et al., 2016). Кроме того, было показано, что

SYK участвует в регуляции пролиферации эпителиальных клеток молочной железы у коров (Hou et al., 2016). TNFRSF21 (рецептор фактора некроза опухоли 21) участвует в сигнальном пути NF-kB, который регулирует распознание патогенов и индукцию воспалительной реакции и иммунного ответа (Rahman, McFadden, 2011).

Позже были изучены уровни экспрессии генов SYK, PTK2B и TNFRSF21 у животных, здоровых и больных маститом (Yang et al., 2019), и обнаружено, что у больных животных экспрессия генов SYK и PTK2B была значительно подавлена по сравнению с контрольной группой, в то время как уровень экспрессии гена TNFRSF21 был повышен (Y ang et al., 2018).

На основе результатов GWAS и секвенирования РНК было выявлено 115 генов-кандидатов устойчивости к маститу у КРС голштинской породы, из которых гены CYP4X1, LALBA, NFKB1, CSN1S2, PF4, EREG, VAV1, IL1R2, HCK, BPIFA1, BPIFB1, TNFRSF18, DHX58, KCNH4, TTC23L, PLA2G7, CXCL13 и CXCL2 напрямую регулируют иммунный ответ (Cai et al., 2018). Следует отметить, что связь гена CXCL2, а также генов CXCL3, CXCL1, CXCL5 и CXCL8 с маститом была обнаружена и у коров норвежской красной породы (Kirsanova et al., 2020). Эти гены кодируют хемокины семейства CXCL, которые являются основными медиаторами воспалительной реакции и действуют как хемотаксические факторы, направляя нейтрофилы к месту инфекции (Watson, 2002).

Ранее в 5'-нетранслируемом участке гена CXCL8 (интерлейкин-8, IL-8) у коров голштинской породы китайской селекции был обнаружен SNP 105G>A, который имел значимую ассоциацию с маститом. Было показано, что у коров с генотипом GG количество соматических клеток в молоке было значительно ниже, а количество мРНК и самого интерлейкина-8 значительно больше, чем у животных с генотипами GA и AA. Эти результаты дали основание авторам предположить, что генотип GG может быть полезным генетическим маркером устойчивости коров к маститу (Chen et al., 2015).

SNP, связанные с маститом, были также обнаружены в гене CXCR1, кодирующем рецептор а интерлейкина-8 (Pokorska et al., 2016) и гене MAP4K4 (Bhattarai et al., 2017). Так, была обнаружена связь несинонимичной мутации c.+365T>C в гене CXCR1, приводящей к замене аланина на валин в 122-ом положении белковой молекулы, с восприимчивостью к маститу коров голштинской породы (Pokorska et al., 2016). В 18-ом экзоне гена MAP4K4 было найдено два SNP (c.2061T>G и c.2196T>C) и показано, что у животных с генотипами ТТ по обоим SNP количество соматических клеток были значительно выше по сравнению с животными с другими генотипами (Bhattarai et al., 2017).

В 2019 г. были проведены полногеномные ассоциативные исследования коров голштинской породы, устойчивых (n=15) и восприимчивых (n=28) к маститу, и идентифицировали 117 SNP и двадцать семь локусов количественных признаков (QTL, Quantitative Trait Loci) устойчивости коров к маститу (Kurz et al., 2019). Один QTL включал в себя ген RASGRP1 (RAS-гуанил-высвобождающего белка 1), регулирующий дифференцировку, развитие и гомеостаз T- и B-лимфоцитов (Salzer et al., 2016), который был предложен авторами в качестве гена-кандидата устойчивости к маститу. Позже в модельном эксперименте было показано, что в эпителиальных клетках коров, инфицированных бактериями Escherichia coli, экспрессия гена RASGRP1 была значительно подавлена по сравнению с контролем (Li et al., 2021). Информация по идентифицированным генам-кандидатам, связанным с устойчивостью к маститу, обобщена в Приложении.

Заключение

Таким образом, полученные на сегодняшний день результаты свидетельствуют о полигенном типе наследования устойчивости крупного рогатого скота к маститу, при этом большинство идентифицированных генов-кандидатов кодируют белки врождённого иммунитета. Однако необходимы дальнейшие исследования по валидации выявленных генов-кандидатов и их ллельных вариантов как генетических маркеров устойчивости крупного рогатого скота к маститу, которые могут быть использованы в селекционной практике.

ПРИЛОЖЕНИЕ.

Гены-кандидаты устойчивости КРС к маститу

Ген 8МР Роль в иммунном ответе Ссылка

СУР4Х1 Гуморальный иммунный ответ Сш й а1., 2018

ЛОЛЫ Регуляция воспалительного ответа Сш й а1., 2018

ВШ2 Участие в врожденном иммунном ответе Сш й а1., 2018

ЬЛЬВЛ ге41655922 Противобактериальная защита Сш й а1., 2018

8ЬС6Л12 н.у. * Сш й а1., 2018

ОТКВ1 ге380325826 Участие в реакциях врождённого иммунитета Сш й а1., 2018

РБвРЯЛ ге383420156 н.у. Сш й а1., 2018

С8Ш ге383420156 н.у. Сш й а1., 2018

С8М82 ге383420156 Противобактериальная ащита Сш й а1., 2018

РБ4 ге109803407 Участие в реакциях врождённого иммунитета Сш й а1., 2018

СХСЬ2 ге109803407 Участие в реакциях врождённого иммунитета Сш й а1., 2018:

Югеалоуа й а1.

ЕКЕв Регуляция иммунного ответа Сш й а1., 2018

8ЫЯООЫ3 н.у. Сш й а1., 2018

СХСЬ13 Воспалительный ответ, противобактериальная Сш й а1., 2018

защита

БВЮ н.у. Сш й а1., 2018

УЛУ1 Участие в иммунном ответе, аномальная Сш й а1., 2018

дифференциация Т-лимфоцитов

ТЛвЛР н.у. Сш й а1., 2018

8ЬС28Л2 н.у. Сш й а1., 2018

¡ЫЯ2 Воспалительный ответ, негативная регуляция Сш й а1., 2018

иммунного ответа Т-хелперов типа 1

¡ЬШЫ Воспалительный ответ , негативная регуляция Сш й а1., 2018

иммунного ответа Т-хелперов типа 1

1Ь18КЛР Воспалительный ответ Сш й а1., 2018

РБ1Л6 н.у. Сш й а1., 2018

8ЖРЛ Уменьшение количество Т-лимфоцитов Сш й а1., 2018

ЛШРТ4 н.у. Сш й а1., 2018

ССЫ2Ь Заживление ран Сш й а1., 2018

ЫСК Врождённый иммунный ответ Сш й а1., 2018

ВРГРЛ1 Врождённый иммунный ответ, повышенная Сш й а1., 2018

чувствительность к бактерийной инфекции

ВРШВ1 Врождённый иммунный ответ Сш й а1., 2018

ЛСОТ7 н.у. Сш й а1., 2018

Т№К8Р18 Иммунный ответ, Сш й а1., 2018

Воспалительный ответ

Повышенная пролиферация Т-клеток

ЫРМ н.у. Сш й а1., 2018

БЫХ58 Аномальный ответ на инфекцию, повышенный Сш й а1., 2018

апоптоз Т-лимфоцитов

КС1МЫ4 Защитный ответ на бактерию Сш й а1., 2018

Уменьшенное количество МК Т-клеток

Продолжение таблицы

STAT3 Повышенная восприимчивость к бактериальной Cai et al., 2018

инфекции

PLEKHH3 н.у. Cai et al., 2018

ITGB3 н.у. Cai et al., 2018

MROH2B Снижение пролиферации Т-лимфоцитов Cai et al., 2018

TTC23L Отрицательная регуляция врожденного Cai et al., 2018

иммунного ответа

PLA2G7 Повышенная восприимчивость к бактериальной Cai et al., 2018

инфекции

CDIP1 Заживление ран Cai et al., 2018

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ORAI2 Активация Т-лимфоцитов Cai et al., 2018

CRTAC1 н.у. Cai et al., 2018

SCD н.у. Cai et al., 2018

RASGRP1 Воспалительый ответ, активация ЫК- Kurz et al., 2019

лимфоцитов

PTK2B rs75762330 Регуляция иммунного ответа Yang et al., 2018

SYK rs88640083 Регуляция иммунного ответа Yang et al., 2018;

Yang et al., 2019

TNFRSF21 rs20438858 Регуляция иммунного ответа Yang et al., 2018;

Yang et al., 2019

MAST3 н.у. Welderufael et al., 2018

STAB2 Положительная регуляция лимфангиогенеза Welderufael et al., 2018

PDGFD н.у. Welderufael et al., 2018

PTX3 Реакции врожденного иммунитета Welderufael et al., 2018

TRAPPC9 н.у. Wang et al., 2015

ARHGAP39 н.у. Wang et al., 2015

SLC4A4 н.у. Wu et al., 2015;

Sodeland et al., 2011

DCK н.у. Wu et al., 2015;

Abdel-Shafy et al., 2014

LIFR н.у. Wu et al., 2015

EDN3 н.у. Wu et al., 2015

CXCR1 Регуляция воспалительного ответа Pokorska et al., 2016

MAP4K4 Врожденный иммунитет Bhattarai et al., 2017

GC rs109803407 н.у. Sahana et al., 2014;

Zhang et al., 2016;

Cai et al., 2018;

Abdel-Shafy et al., 2014

NPFFR2 Модулирует пролиферацию Т- лимфоциов Sahana et al., 2014;

Zhang et al., 2016;

Wu et al., 2015

LY6D Дифференцировка лимфоцитов Tiezzi et al., 2015

LYNX1 Дифференцировка лимфоцитов Tiezzi et al., 2015

LYPD2 Дифференцировка лимфоцитов Tiezzi et al., 2015

SLURP1 Дифференцировка лимфоцитов Tiezzi et al., 2015

PSCA Дифференцировка лимфоцитов Tiezzi et al., 2015

IFIH1 Регуляции иммунного ответа Tiezzi et al., 2015

LY75 Регуляции иммунного ответа Tiezzi et al., 2015

DPP4 Регуляции иммунного ответа Tiezzi et al., 2015

Продолжение таблицы

ITGB6 Регуляции иммунного ответа Tiezzi et al., 2015

NR4A2 Регуляции иммунного ответа Tiezzi et al., 2015

C6 Выработка антител, Tiezzi et al., 2015

фагоцитоз бактериальных клеток

C7 Выработка антител, Tiezzi et al., 2015

фагоцитоз бактериальных клеток

C9 Выработка антител, Tiezzi et al., 2015

фагоцитоз бактериальных клеток

C1QTNF3 Выработка антител, Tiezzi et al., 2015

фагоцитоз бактериальных клеток

PRLR Регуляцией цитокинов Tiezzi et al., 2015

MBL1 rs110326717 Врожденный иммунитет Wang et al., 2011

Врожденный иммунитет Liu et al., 2011;

Yuan et al., 2012

TLR4 Врожденный иммунитет Girish et al., 2015

de Mesquita et al., 2012

TLR2 Врожденный иммунитет Elmaghraby et al., 2018

Zhang et al., 2009

BRCA1 c.46126G>T н.у. Yuan et al., 2012

BRCA1 C28300A н.у. Yuan et al., 2012

C4A rs132741478 Компонент системы комплемента Yang et al., 2012

rs137485678

CACNA2D1 A526745G н.у. Yuan et al., 2011

CARD15 rs43710288 Обнаружение бактерий Pant et al., 2007

(NOD2)

Lf g.4432T> C Противомикробная активность Huang et al., 2010

FCN1 rs382216843 Врожденный иммунитет Fraser et al., 2018

MBL2 rs210611099 Врожденный иммунитет Wang et al., 2012

Zhao et al., 2012

SFTPD rs380240341 Врожденный иммунитет Fraser et al., 2018

CGN rs208842091 Врожденный иммунитет Fraser et al., 2018

CL46 rs383278255 Врожденный иммунитет Fraser et al., 2018

rs42967143

CL43 rs211678602 Врожденный иммунитет Fraser et al., 2018

CXCL8 Медиатор воспалительной реакции Chen et al., 2015

(IL-8) Kirsanova et al., 2020;

Работа выполнена в рамках Государственного задания Минобрнауки России №121052600344-8.

References

1. Abdel-Shafy H., Bortfeldt R.H., Tetens J., Brockmann G.A. Single nucleotide polymorphism and haplotype effects associated with somatic cell score in German Holstein cattle. Genet. Sel. Evol. 2014. 46: 35. (DOI: 10.1186/1297-9686-46-35.)

2. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling. Nat Rev Immunol. 2004. 4(7): 499-511.

3. Bai J., Lin J., Li W., Liu M. Association of toll-like receptor 2 polymorphisms with somatic cell score in Xinjiang Brown cattle. Anim. Sci. J. 2012. 83: 23-30.

4. Bhattarai D., Chen X., Ur Rehman Z., Hao X., Ullah F., Dad R., Talpur H.S., Kadariya I., Cui L., Fan M., Zhang S. Association of MAP4K4 gene single nucleotide polymorphism with mastitis and milk traits in Chinese Holstein cattle. J. Dairy Res. 2017. 84(1): 76-79.

5. Boureux A., Vignal E., Faure S., Fort P. Evolution of the Rho family of ras-like GTPases in eukaryotes. Mol Biol Evol. 2007. 24(1): 203-216.

6. Bramis G.G., Bush, S.J., Clark E. L., McCulloch E.B.M., Smith J., Schulze G., Arsenos G., Hume D. A., Psifidi A. The genomic architecture of mastitis resistance in dairy sheep. BMC Genomics. 2017. 18: 624. <https://doi.org/10.1186/s12864-017-3982-1>

7. Bronzo V., Lopreiato V., Riva F., et al. The role of innate immune response and microbiome in resilience of dairy cattle to disease: the mastitis model. Animals (Basel). 2020. 10(8): 1397. DOI: 10.3390/ani10081397.

8. Bumgarner R. Overview of DNA microarrays: types, applications, and their future. Curr ProtocMol Biol. 2013. Chapter 22. Unit 22.1. DOI: 10.1002/0471142727.mb2201s101.

9. Cai Z., Guldbrandtsen B., Lund M.S. et al. Prioritizing candidate genes post-GWAS using multiple sources of data for mastitis resistance in dairy cattle. BMC Genomics. 2018. 19: 656. DOI: 10.1186/s12864-018-5050-x.

10. Chacko E., Ranganathan S. Genome-wide analysis of alternative splicing in cow: implications in bovine as a model for human diseases. BMC Genomics. 2009. 10(Suppl. 3): S11. DOI: 10.1186/1471-2164-10-S3-S11

11. Chen R., Wang Z., Yang Z., Zhu X., Ji D., Mao Y. Association of IL8 -105G/A with mastitis somatic cell score in Chinese Holstein dairy cows. Anim Biotechnol. 2015. 26(2): 143-147.

12. Cote-Gravel J., Malouin F. Symposium review: Features of Staphylococcus aureus mastitis pathogenesis that guide vaccine development strategies. J. Dairy Sci. 2019. 102(5): 4727-4740.

13. Creagh E.M., O'Neill L.A. TLRs, NLRs and RLRs: a trinity of pathogen sensors that co-operate in innate immunity. Trends Immunol. 2006. 27(8): 352-357.

14. Dahl M.O., De Vries A., Maunsell F.P., Galvao K.N., Risco C.A., Hernandez J.A. Epidemiologic and economic analyses of pregnancy loss attributable to mastitis in primiparous Holstein cows. J. Dairy Sci. 2018. 101(11): 10142-10150.

15. de Mesquita A.Q., Rezende C.S., de Mesquita A.J., Jardim E.A., Kipnis A.P. Association of TLR4 polymorphisms with subclinical mastitis in Brazilian holsteins. Braz. J. Microbiol. 2012. 43(2): 692-697.

16. Dec M., Wernicki A. Conglutinin, CL-43 and CL-46-three bovine collectins. Pol. J. Vet. Sci. 2006. Vol. 9(4): 265-275.

17. Detilleux J., Kastelic J.P., Barkema H.W. Mediation analysis to estimate direct and indirect milk losses due to clinical mastitis in dairy cattle. Prevent. Vet. Med. 2015. 118(4): 449-456.

18. Elmaghraby M.M., El-Nahas A.F., Fathala M.M., Sahwan F.M., Tag El-Dien M.A. Association of toll-like receptors2 and 6 polymorphism with clinical mastitis and production traits in Holstein cattle. Iran J. Vet. Res. 2018. 19(3): 202-207.

19. Fraser R.S., Lumsden J.S., Lillie B.N. Identification of polymorphisms in the bovine collagenous lectins and their association with infectious diseases in cattle. Immunogenetics. 2018. 70(8): 533-546.

20. Girish H., Sivaselvam SN., Karthickeyan S.M.K. et al. TLR4 gene polymorphism and its association with mastitis resistance in indigenous and crossbred cattle of Tamil Nadu, India. J. Dairy Vet. Anim. Res. 2016. 3(1): 32-35.

21. Girish H., Sivaselvam S.N., Karthickeyan S.M.K., Rahumathulla P. Association of toll-like receptor gene polymorphism with somatic cell score in indigenous, crossbred Jersey and crossbred Holstein Friesian cattle.

Europ. J. Molec. Biol.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

22. Hansen P.J., Soto P., Natzke R.P. Mastitis and fertility in cattle - possible involvement of inflammation or immune activation in embryonic mortality. Am. J. Reprod. Immunol. 2004. 51(4): 294-301.

23. Hartshorn K.L., Sastry K.N., Chang D., White M.R., Crouch E.C. Enhanced anti-influenza activity of a surfactant protein D and serum conglutinin fusion protein. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000. 278: 90-98.

24. Hartshorn K.L., U. Holmskov, S. Hansen, P. Zhang, J. Meschi, T. Mogues, M.R. White, E.C. Crouch distinctive anti-influenza properties of recombinant collectin 43. Biochem. J. 2002. 366: 87-96.

25. Heather J.M., Chain B. The sequence of sequencers: The history of sequencing DNA. Genomics. 2016. 107(1): 1-8.

26. Holmskov U.L. Collectins and collectin receptors in innate immunity. APMISSuppl. 2000. 100: 1-59.

27. Hou X., Lin L., Xing W., Yang Y., Duan X., Li Q., Gao X., Lin Y. Spleen tyrosine kinase regulates mammary epithelial cell proliferation in mammary glands of dairy cows. J. Dairy Sci. 2016. 99: 3858-3868.

28. Hu W.H., Pendergast J.S., Mo X.M., Brambilla R., Bracchi-Ricard V., Li F., Walters W.M., Blits B., He L., Schaal S.M., Bethea J.R. NIBP, a novel NIK and IKK(beta)-binding protein that enhances NF-(kappa)B activation. J. Biol. Chem. 2005. 280(32): 29233-29241.

29. Huang J., Wang H., Wang C., Li J., Li Q.. Hou M., Zhong J. Single nucleotide polymorphisms, haplotypes and combined genotypes of lactoferrin gene and their associations with mastitis in Chinese Holstein cattle. Mol. Biol. Rep. 2010. 37(1): 477-483.

30. Ishii K.J., Koyama S., Nakagawa A., Coban C., Akira S. Host innate immune receptors and beyond: making sense of microbial infections. Cell. Host Microbe. 2008. 3(6): 352-363.

31. Ju Z., Wang C., Li Q. et al. Alternative splicing and mRNA expression analysis of bovine SLAMF7 gene in healthy and mastitis mammary tissues. Mol. Biol. Rep. 2012. 39: 4155-4161.

32. Kamen L.A., Schlessinger J., Lowell C.A. Pyk2 is required for neutrophil degranulation and host defense responses to bacterial infection. J. Immunol. 2011. 186: 1656-1665.

33. Keren H., Lev-Maor G., Ast G. Alternative splicing and evolution: diversification, exon definition and function. Nat. Rev. Genet. 2010. 11: 345-355.

34. Kirsanova E., Heringstad B., Lewandowska-Sabat A., Olsaker I. Identification of candidate genes affecting chronic subclinical mastitis in Norwegian Red cattle: combining genome-wide association study, topologically associated domains and pathway enrichment analysis. Anim. Genet. 2020. 51(1): 22-31.

35. Kurz J.P., Yang Z., Weiss R.B. et al. A genome-wide association study for mastitis resistance in phenotypically well-characterized Holstein dairy cattle using a selective genotyping approach. Immunogenetics. 2019. 71: 3547.

36. Li T.; Lin C.; Zhu Y.; Xu, .; Yin Y.; Wang C.; Tang X.; Song T.; Guo A.; Chen Y.; Hu C. Transcriptome profiling of m6A mRNA modification in bovine mammary epithelial cells treated with Escherichia coli. Int. J. Mol. Sci. 2021. 22(12): 6254. <https://doi.org/10.3390/ijms22126254>

37. Lillie B.N., Brooks A.S., Keirstead N.D., Hayes M.A. Comparative genetics and innate immune functions of collagenous lectins in animals. Vet. Immunol. Immunopathol. 2005. 108: 97-110.

38. Lin Y.C., Huang D.Y., Chu C.L., Lin Y.L., Lin W.W. The tyrosine kinase Syk differentially regulates Toll-like receptor signaling downstream of the adaptor molecules TRAF6 and TRAF3. Sci. Signal. 2013. 6(289): ra71. DOI: 10.1126/scisignal.2003973.

39. Lillie B.N., Brooks A.S., Keirstead N.D., Hayes M.A. Comparative genetics and innate immune functions of collagenous lectins in animals. Vet. Immunol. Immunopath. 2005. 108: 97-110.

40. Liu J., Ju Z., Li Q., Huang J., Li R., Li J., Ma L., Zhong J., Wang C. Mannose-binding lectin 1 haplotypes influence serum MBL-A concentration, complement activity, and milk production traits in Chinese Holstein cattle. Immunogenetics. 2011. 63: 727-742.

41. Pant S.D., Schenkel F.S., Leyva-Baca I., Sharma B.S., Karrow N.A. Identification of single nucleotide polymorphisms in bovine CARD15 and their associations with health and production traits in Canadian Holsteins. BMC Genomics. 2007. 8: 421. DOI: 10.1186/1471-2164-8-421.

42. Pokorska J., Dusza M., Kulaj D., Zukowski K. and Makulska J. Single nucleotide polymorphisms in the CXCR1 gene and its association with clinical mastitis incidence in Polish Holstein-Friesian cows. Genet. Mol. Res. 2016. 15(2): gmr.15027247. DOI: 10.4238/gmr.15027247.

43. Racioppi L., Noeldner P.K., Lin F., Arvai S., Means A.R. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 regulates macrophage-mediated inflammatory responses. J. Biol. Chem. 2012. 87: 11579-11591.

44. Rahman M.M., McFadden G. Modulation of NF-kB signalling by microbial pathogens. Nat. Rev. Microbiol. 2011. 9: 291-306.

45. Reading P.C., Holmskov U., Anders E.M. Antiviral activity of bovine collectins against rotaviruses. J. Gen. Virol. 1998. 79: 2255-2263.

46. Sadeghi-Sefidmazgi A., Moradi-Shahrbabak M., Nejati-Javaremi A., Miraei-Ashtiani S.R., Amer P.R. Estimation of economic values and financial losses associated with clinical mastitis and somatic cell score in Holstein dairy cattle. Animal. 2011. 5(1): 33-42.

47. Sahana G., Guldbrandtsen B., Thomsen B., Holm L.-E., Panitz F., Brandum R.F., Bendixen C., Lund M.S. Genome-wide association study using high-density single nucleotide polymorphism arrays and whole-genome sequences for clinical mastitis traits in dairy cattle. J. Dairy Sci. 2014. 97(11): 7258-7275.

48. Salzer E., Cagdas D., Hons M. et al. RASGRP1 deficiency causes immunodeficiency with impaired cytoskeletal dynamics. Nat. Immunol. 2016. 17: 1352-1360

49. Schweighoffer E., Nys J., Vanes L., Smithers N., Tybulewicz V.L.J. TLR4 signals in B lymphocytes are transduced via the B cell antigen receptor and SYK. J. Exp. Med. 2017. 214: 1269-1280.

50. Sodeland M., Kent M.P., Olsen H.G., Opsal M.A., Svendsen M., Sehested E., Hayes B.J., Lien S. Quantitative trait loci for clinical mastitis on chromosomes 2, 6, 14 and 20 in Norwegian Red cattle. Anim Genet. 2011. 42: 457-465.

51. Stark R., Grzelak M. & Hadfield J. RNA sequencing: the teenage years. Nat. Rev. Genet. 2019. 20: 631-656.

52. Thu Y.M., Richmond A. NF-kB inducing kinase: a key regulator in the immune system and in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2010. 21(4): 213-226.

53. Tiezzi F., Parker-Gaddis K.L., Cole J.B., Clay J.S., Maltecca C. A genome-wide association study for clinical mastitis in first parity US Holstein cows using single-step approach and genomic matrix re-weighting procedure. PLoS One. 2015. 10(2): e0114919. DOI: 10.1371/journal.pone.0114919.

54. Vlasova A.N., Saif L.J. Bovine immunology: implications for dairy cattle. Front. Immunol. 2021. 12: 643206.

55. Wang C., Liu M., Li Q., Ju Z., Huang J., Li J., Wang H., Zhong J. Three novel single-nucleotide polymorphisms of MBL1 gene in Chinese native cattle and their associations with milk performance traits. Vet. Immun. Immunopath. 2011. 139: 229-236.

56. Wang X., Ju Z., Huang J., Hou M., Zhou L., Qi C., Zhang Y., Gao Q., Pan Q., Li G, Zhong J., Wang C. The relationship between the variants of the bovine MBL2 gene and milk production traits, mastitis, serum MBL-C levels and complement activity. Vet. Immun. Immunopath. 2012. 148(3-4): 311-319.

57. Wang X., Zhong J., Gao Y., Ju Z, Huang J. A SNP in intron 8 of CD46 causes a novel transcript associated with mastitis in Holsteins. BMC Genomics. 2014. 15(1): 630.

58. Wang X., P. Ma, J. Liu, Q. Zhang, Y. Zhang et al. Genome-wide association study in Chinese Holstein cows reveal two candidate genes for somatic cell score as an indicator for mastitis susceptibility. BMC Genet. 2015. 16: 111. DOI: 10.1186/s12863-015-0263-3

59. Watson M.L. Chemokines-linking receptors to response. Immunology. 2002. 105(2): 121-124.

60. Welderufael B.G., L0vendahl P., de Koning D.J., Janss L.L.G., Fikse W.F. Genome-wide association study for susceptibility to and recoverability from mastitis in Danish Holstein cows. Front. Genet. 2018. 9: 141. DOI: 10.3389/fgene.2018.00141

61. West A.P., Koblansky A.A., Ghosh S. Recognition and signaling by Toll-like receptors. Ann. Rev. Cell. Dev. Biol. 2006. 22: 409-437.

62. Wu X., Lund M.S., Sahana G. et al. Association analysis for udder health based on SNP-panel and sequence data in Danish Holsteins. Genet. Sel. Evol. 2015. 47(1): 50. DOI: 10.1186/s12711-015-0129-1.

63. Xiang R., Hayes B.J., Vander Jagt C.J. et al. Genome variants associated with RNA splicing variations in bovine are extensively shared between tissues. BMC Genomics. 2018. 19: 521.

64. Yang F., Chen F., Li L. Yan L., Badri T., Lv C., Yu D., Chen J., Xing C., Li J., Wang G., Li H., Li J., Cali Y. GWAS using 2b-RAD sequencing identified three mastitis important SNPs via two-stage association analysis in Chinese Holstein cows. BioRev. 2018: 434340. DOI: 10.1101/434340.

65. Yang Y., Huang J.M., Ju Z.H., et al. Increased expression of a novel splice variant of the complement component 4 (C4A) gene in mastitis-infected dairy cattle. Genet. Mol. Res. 2012. 11(3): 2909-2916.

66. Yuan Z., Li J., Li J., Gao X., Xu S. SNPs identification and its correlation analysis with milk somatic cell score in bovine MBL1 gene. Mol. Biol. Rep. 2012. 40(1): 7-12.

67. Yuan Z.R., Li, J., Liu L., Zhang L.P., Zhang L.M., Chen C., Chen X.J., Gao X., Li J.Y., Chen J.B., Gao H.J., Xu S.Z. Single nucleotide polymorphism of CACNA2D1gene and its association with milk somatic cell score in cattle. Mol. Biol. Rep. 2011. 38(8): 5179-5183.

68. Zhang L.P., Gan Q.F., Ma T.H., Li H.D., Wang X.P., Li J.Y., Gao X., Chen J.B., Ren H.Y., Xu S.Z. Toll-like receptor 2 gene polymorphism and its relationship with SCS in dairy cattle. Anim. Biotechnol. 2009. 20(3): 8795.

69. Zhang Q., Guldbrandtsen B., Thomasen J. R., Lund M. S. and Sahana G. Genome-wide association study for longevity with whole-genome sequencing in 3 cattle breeds. J. Dairy Sci. 2016. 99(9): 7289-7298.

70. Zhao Z.L., Wang C.F., Li Q.L., Ju Z.H., Huang J.M., Li J.B., Zhong J.F. and Zhang J.B. Novel SNPs of the mannan-binding lectin 2 gene and their association with production traits in Chinese Holsteins. Genet. Mol. Res. 2012. 11(4): 3744-3754.

DOI: 10.25687/1996-6733.prodanimbiol.2021.3.20-31

Candidate genes for mastitis resistance in cattle: a review Kovalchuk S.N

Institute ofInnovative Biotechnologies in Animal Husbandry - branch of Ernst Federal Research Center for Animal Husbandry, Russian Federation

ABSTRACT. Bovine mastitis causes significant economic losses in dairy farming worldwide due to decrease of milk yield, culling of milk, treatment costs and reduce of cows' fertility. For this reason, the search for genetic markers for mastitis resistance in cattle is of current interest for their use in breeding practice. This review summarizes the results of studies on the identification of candidate genes for mastitis resistance in cattle, which were obtained with use of methods of genotyping single nucleotide polymorphisms in single genes and genome-wide association studies.

Keywords: cattle, mastitis, candidate genes, genotyping, GWAS, SNP.

Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology, 2021, 3: 20-31.

Поступило в редакцию: 17.08.2021 Получено после доработки: 17.09.2021

Ковальчук Светлана Николаевна, к.б.н., зав. отд., тел. раб. 8(495)610-21-31, моб. 89169269037; s .n.kovalchuk@mail. ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.