CC BY
7
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Генно-инженерные биологические препараты: окно возможности в кардиологической практике
Яковлева Д.Р., Степченко М.А., Мещерина Н.С.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 305041, г. Курск, Российская Федерация
Резюме
В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы широко распространены не только в России, но и в мире. Ежегодная смертность от сердечно-сосудистых причин составляет около 17,5 млн человек - это примерно в 2 раза больше смертности от онкологических заболеваний. Возможными причиной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний могут быть снижение приверженности пациентов к лечению и недостаточная эффективность базисных медикаментозных методов коррекции. В последнее время в кардиологическую практику вошли биологические препараты, обладающие высокой результативностью с минимальным риском развития нежелательных реакций. В данной статье представлен обзор исследований, посвященный особенностям применения генно-инженерных биологических препаратов в кардиологии за 2014-2024 гг.
Цель - описать возможности применения генно-инженерных биологических препаратов в кардиологии.
Задачи - изучить фармакологические особенности, эффективность и возможность применения генно-инженерных биологических препаратов в кардиологии, провести анализ современных публикаций об основных группах биологических препаратов, которые используются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Материал и методы. Был проведен обзор научных трудов за последние 10 лет. Для написания научного материала были использованы статьи платформы РиЬМе^ содержащие данные, отвечающие современным аспектам применения генно-инженерных биологических препаратов в кардиологии.
Результаты. На основании ретроспективного анализа публикаций сделан вывод об эффективности и возможностях применения генно-инженерных биологических препаратов в кардиологии.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Яковлева Д.Р., Степченко М.А., Мещерина Н.С. Генно-инженерные биологические препараты: окно возможности в кардиологической практике // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 4. С. 66-74. 001: ИйрБ://^. огд/10.33029/2309-1908-2024-12-4-66-74
Статья поступила в редакцию 09.09.2024. Принята в печать 29.11.2024.
Genetically engineered biological drugs: a window of opportunity in cardiology practice
Ключевые слова:
генно-инженерные
биологические
препараты;
моноклональные
антитела;
гиперхолестеринемия;
фибрилляция
предсердий;
инфаркт миокарда;
рецидивирующий
перикардит;
инфекционный
эндокардит
Yakovleva D.R., Stepchenko M.A., Meshcherina N.S.
Kursk State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 305041, Kursk, Russian Federation
Abstract
Cardiovascular diseases are currently widespread not only in Russia, but also all over the world. The annual mortality from cardiovascular causes is about 17.5 million people, which is approximately 2 times more than the mortality from cancer. A possible cause of mortality from cardiovascular diseases (CVD) may be a decrease in patient compliance with treatment and the effectiveness of basic drug correction methods. Recently, biological drugs have entered cardiology practice, which are highly effective with a minimal risk of developing adverse reactions. This article presents a review of studies on the features of the use of genetically engineered biological drugs in cardiology for 2014-2024.
Keywords:
genetically engineered biological drugs; monoclonal antibodies; hypercholesterolemia; atrial fibrillation; myocardial infarction; recurrent pericarditis; infective endocarditis
The aim is to describe the features and possibilities of using genetically engineered biological drugs in cardiology.
Objectives - to study the pharmacological features, effectiveness and possibility of using genetically engineered biological drugs in cardiology, to analyze modern publications on the main groups of biological drugs that are used in the treatment of cardiovascular diseases.
Material and methods. A literary review of scientific papers over the past 10 years was conducted. To write scientific material, articles from the PubMed platform were used, containing data that meet modern aspects of the use of certain genetically engineered biological drugs in cardiology.
Results. Based on the analysis of publications, a conclusion was made on the effectiveness and possibilities of using genetically engineered biological drugs in cardiology.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Yakovleva D.R., Stepchenko M.A., Meshcherina N.S. Genetically engineered biological drugs: a window of opportunity in cardiology practice. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (4): 66-74. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2024-12-4-66-74 (in Russian) Received 09.09.2024. Accepted for publication 29.11.2024.
Ежегодная смертность от сердечно-сосудистых причин составляет около 17,5 млн человек [1]. К возможным причинам смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) можно отнести снижение приверженности пациентов к лечению и недостаточную эффективность базисных медикаментозных методов коррекции. В последнее время в кардиологическую практику вошли биологические препараты, обладающие высокой результативностью с минимальным риском развития нежелательных реакций.
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) представляют собой биологически активные молекулы, созданные с помощью методов генной инженерии и селективно действующие на звенья патогенеза определенного заболевания. К группе ГИБП относятся моноклональные антитела, ингибиторы фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкины, рекомбинантные белки и др. Данные препараты широко распространены в онкологии, ревматологии, гематологии, однако в последнее время разработаны биологические препараты, применяющиеся и в кардиологии [2, 3].
Несмотря на разнообразие, доступность и эффективность гиполипидемических средств, продолжается поиск способов лечения, результативно влияющих на дислипидемию. Разработка новых методов коррекции ли-пидного дисбаланса необходима прежде всего пациентам, не достигшим целевого уровня за счет терапии базовыми группами препаратов либо не реагирующим на статины или ингибитор абсорбции холестерина (ХС) - эзетимиб, так как она способна обеспечить снижение уровня липо-протеидов низкой плотности (ЛПНП) до целевых значений.
Так, было выявлено, что ингибиторы пропротеинкон-вертазы субтилизин/кексин 9-го типа (РСБК 9) способны оказывать гиполипидемический эффект и снижать сердечно-сосудистые риски. Для оценки их эффективности и безопасности проводился сравнительный анализ двух исследований: «Долгосрочная безопасность и переносимость алирокумаба у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском с гиперхолестеринемией, недостаточно контролируемой с помощью липид-модифицирующей терапии» и «Оценка сердечно-сосудистых исходов после
острого коронарного синдрома на фоне лечения алиро-кумабом».
В зависимости от приема препарата участники исследования были разделены на группы: они получали алирокумаб 150 мг подкожно, эволокумаб 75-150 мг пер-орально, статины в максимально переносимой дозировке, эзетимиб и плацебо.
Алирокумаб по сравнению с плацебо снижал риск развития ССЗ с абсолютной разницей в рисках дозирования (РД) в 2% [отношение шансов (ОШ) 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,80-0,94; смертности (РД -1%; ОШ 0,83; 95% ДИ 0,72-0,96; ИМ (РД -2%; или 0,86, 95% ДИ 0,79-0,94)].
Алирокумаб в сравнении с эзетимибом и статинами: при ССЗ РД составил 1% (ОШ 1,37; 95% ДИ 0,65-2,87); в отношении смертности рД - 1% (ОШ 0,51; 95% ДИ 0,18-1,40); при ИМ РД - 1% (ОШ 1,45; 95% ДИ 0,64-3,28).
Эволокумаб по сравнению с плацебо: при ССЗ РД составил -2% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,78-0,91); в отношении смертности РД составил менее 1% (ОР 1,04; 95% ДИ 0,91-1,19); при ИМ РД - -1% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,64-0,82) [4, 5].
В настоящее время особый интерес представляет использование ингибиторов PCSK 9 третьего поколения -леродацибепа. Безопасность и долгосрочность назначения препарата подтверждена в исследовании E.Q. Klug и соавт., проводившемся с апреля 2021 г. по ноябрь 2023 г., в котором оценивалась эффективность и безопасность препарата у пациентов, принимающих максимально переносимую дозировку статинов. Было установлено, что подкожное введение леродацибепа приводило к снижению уровня ЛПНП более чем на 50% в дозировке как 1,2 мл, так и 300 мг у 90% пациентов. Примерно у 6,5% пациентов наблюдались нежелательные реакции, связанные с постинъекционными осложнениями умеренной степени [6].
Одно из не менее интересных патогенетических механизмов - влияние адаптивного иммунитета на липид-ный обмен. Так как в основе патогенеза атеросклероза лежит хроническое воспаление сосудистой стенки, для эффективной терапии атеросклероза необходимо включать препараты, угнетающие иммунную систему. Было
обнаружено, что моноклональное антитело к белку запрограммированной клеточной гибели (Рй-1) способно приводить к стабилизации и уменьшению размеров ате-росклеротической бляшки. Для изучения антиатероскле-ротического эффекта анти-Рй-1 было проведено исследование с участием 168 онкологических пациентов, 86 из них получали канакинумаб в дозировке 150 мг подкожно в сочетании с химиотерапией. В результате с помощью ультразвукового исследования были получены данные об уменьшении площади атеросклеротических бляшек у 52 из 86 пациентов, получавших анти-Рй-1. Было обнаружено, что среднее изменение площади атеросклеротических бляшек (АБ), изменение площади АБ также было меньше у пациентов, получавших лечение против Рй-1 [ДАБ = -3,0 (-7,0; 1,0) мм2], в отличие от увеличения средней площади у тех, кто не получал лечения против Рй-1 [ДАБ = 1,0 (-1,0; 5,0) мм2] [7, 8]. Таким образом, данные проведенного клинического исследования свидетельствуют о том, что применение анти-Рй-1 снижает риск образования атеросклеротических бляшек.
Установлено, что длительный повышенный уровень ХС ЛПНП способен индуцировать большинство ССЗ, поэтому пожизненная коррекция ХС ЛПНП с помощью современных генно-инженерных методов обеспечивает большую эффективность, нежели терапия, начатая при выявлении какого-либо ССЗ.
Статины являются препаратом первого выбора, однако многим пациентам, которым не удается достичь целевых показателей уровня холестерина ЛПНП, требуется дополнительная терапия для снижения уровня липидов. Это могут быть низкомолекулярные препараты, такие как эзетимиб, которые нужно принимать ежедневно, или моноклональные антитела, которые нужно принимать 2-3 раза в месяц.
Дополнительная терапия для снижения уровня липидов создает нагрузку на пациента и снижает его приверженность к терапии. Инклизиран представляет собой малую интерферирующую РНК, которая ингибирует синтез про-протеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (РСБК9) в печени, а также обладает длительным действием, что может обеспечить удобный режим дозирования для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня ХС ЛПНП.
С января 2016 г. по июнь 2017 г. проводилось исследование «Оценка влияния лечения АЬИ-РСББС на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности» ^Ш-1). В нем приняли участие 497 пациентов, 120 из них принимали плацебо, а оставшиеся были рандомизированы на 6 групп: первые 3 группы получали инклизиран натрия в дозировках 200, 300 и 500 мг на 1-й и 2-й дни от начала эксперимента, вторые 3 группы - 100, 200 и 300 мг на 1-й и 90-й дни исследования. Среднегодовое снижение уровня ХС ЛПНП в течение 1 года после однократного введения препарата варьировало от 29,5 до 38,7% (р<0,001 между группами) и от 29,9 до 46,4% (р<0,001 между группами) для тех, кто получил 2 дозы.
При приеме 2 доз по 300 мг на 360-й день наблюдалось наибольшее среднее снижение уровня ХС ЛПНП в течение 1 года. Частота нежелательных явлений была одинаковой
в течение 1 года. Лечение инклизираном привело к стойкому снижению уровня ХС ЛПНП в течение 1 года. Таким образом, внедрение ингибиторов PCSK9 может предложить новый подход к снижению уровня ХС ЛПНП за счет удобства применения [9, 10].
Считается, что соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (NLR) является биомаркером воспаления и может предсказывать вероятность развития атеросклероза. Противовоспалительная терапия ингибитором интерлейки-на (IL) 1в канакинумабом, который влияет на снижение риска ССЗ, также способен снижать NLR. Это наблюдение позволяет предположить, что снижение NLR может иметь дополнительное применение.
Зилтивекимаб - это новое терапевтическое моноклональное антитело, нацеленное на лиганд IL-6. С 2011 по 2014 г. проводилось рандомизированное исследование пациентов со стабильной стенокардией, сравнивающее использование неинвазивных обследований (RESCUE). Участие в нем приняли 264 пациента с хронической болезнью почек (ХБП) III-V стадии и уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) >2 мг/л, рандомизированные на 4 группы в зависимости от приема плацебо или зилтивекимаба в дозировках 7,5, 15 и 30 мг подкожно каждые 4 нед на протяжении 24 нед. Медиана изменения (IQR) NLR через 12 нед составила 1,56; -13,5; -14,3 и -22,4% в группе плацебо и группах пациентов, получавших 7,5; 15 и 30 мг соответственно. Оценочная разница в лечении по сравнению с плацебо составила -14,6% (95% ДИ от -24,8 до -4,81%; р=0,004), -15,3% (95% ДИ от -25,2 до -5,10%; р=0,004) и -23,6% (95% ДИ от -33,2 до -14,2%; р<0,001) в группах 7,5; 15 и 30 мг соответственно. Наблюдалось аналогичное снижение абсолютного количества нейтрофилов. Результаты исследования RESCUE показывают, что ингибирование IL-6 зилтивекимабом ассоциируется с более низким NLR, поэтому оно может угнетать множественные пути атерогенного воспаления, включая те, которые опосредованы компартментом миелоидных клеток. К тому же NLR можно использовать для мониторинга эффективности зилтивекимаба [11, 12].
Клональный гемопоэз неопределенного потенциала (CHIP) возникает в молекуле дезорибонуклеиновой кислоты (ДНК) гемопоэтических клеток и чаще всего является предиктором развития ряда гематологических патологий. К тому же CHIP в последнее время рассматривается как причинный фактор риска ССЗ ввиду повышенной смертности от неонкологических заболеваний у таких пациентов.
С апреля 2011 г. по июнь 2017 г. проводилось исследование «Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study» (CANTOS), участие в нем принял 10 061 пациент с инфарктом миокарда и повышенным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP) >0,20 мг/дл. Пациенты были рандомизированы на 4 группы: 1-я получала плацебо, 2-я - 50 мг, 3-я - 150 мг и 4-я, соответственно, 300 мг канакинумаба, вводимого подкожно каждые 3 мес.
Проводилось исследование с геномной ДНК, полученной из образцов периферической крови пациентов с анализом генов, ассоциированных с CHIP. Результатом
исследования послужили данные о наличии у 338 пациентов признаков клонального гемопоэза, причем частота CHIP была напрямую связана с возрастом.
У пациентов, получавших плацебо с CHIP, выявлено незначительное увеличение частоты нежелательных сердечно-сосудистых исходов (MACE) по сравнению с пациентами без CHIP (95% ДИ 0,86-2,04). Предварительные анализы пациентов, получавших плацебо, показали неоднозначный риск развития MACE: отношение рисков 1,65 (95% ДИ 0,97-2,80). У пациентов с CHIP также был снижен риск развития MACE при приеме канакинумаба: отношение рисков 0,38 (95% ДИ 0,15-0,96) с неоднозначной разницей по сравнению с другими [13]. Таким образом, можно предполагать, что прием канакинумаба у пациентов с CHIP снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Однако ввиду высокой стоимости возможности широкого применения препарата сохраняются на относительно невысоком уровне.
Также в исследовании CANTOS изучали экономическую эффективность применения канакинумаба и его стоимость по сравнению с аналогами. Была построена модель для оценки затрат и результатов применения канакинумаба на протяжении всей жизни путем прогнозирования частоты повторного инфаркта миокарда (ИМ), коронарной реваскуляризации, инфекции и рака легких на терапии канакинумабом и без него. В качестве базового примера использовали текущую рыночную цену производного моноклонального антитела к интерлейкину-1 в США в размере 73 000 долларов в год. Включение канакинумаба в стандарт медицинской помощи увеличило ожидаемую продолжительность жизни с 11,31 до 11,36 года и затраты с 242 000 до 1 074 000 долларов, что привело к увеличению соотношения затрат и эффективности применения лекарственного средства.
Учет потенциального положительного влияния канакинумаба на заболеваемость раком легких позволил повысить коэффициент дополнительной экономической эффективности. Стратегия продолжения приема препарата выборочно у пациентов со снижением уровней hs-CRP до <2 мг/л позволила бы получить соотношение затрат и эффективности в размере 819 000 долларов США [14].
У пациентов с нарушениями липидного обмена необходимо дифференцировать состояние семейной гиперхоле-стеринемии (СГ). Важность выявления данной патологии заключается в особенностях подбора терапии. Несмотря на лечение максимально переносимыми комбинациями доступных гиполипидемических препаратов, у некоторых пациентов с СГ рекомендуемые целевые значения показателей липидного профиля не достигаются. В данном случае препаратами выбора являются ингибиторы ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), одним из представителей которых эвинакумаб. Для изучения переносимости и эффективности влияния на липидный обмен проводилось исследование с эвинакумабом, участие в котором приняли 96 пациентов, у 79 из них была диагностирована СГ, а у 17 пациентов в анамнезе имелись ССЗ без СГ.
Результаты 48-недельного рандомизированного клинического исследования продемонстрировали, что
эвинакумаб в дозе 15 мг/кг снижал уровень ХС ЛПНП на 45,5% у пациентов с резистентной к гиполипидемическим средствам гиперхолестеринемией, причем снижение сохранялось в течение 72 нед. Изучаемый препарат также приводил к уменьшению уровня других проатерогенных липопротеидов. Отмечалось, что у пациентов с СГ и рефрактерной гиперхолестеринемией эвинакумаб обеспечивал клинически значимое и устойчивое снижение уровня ХС ЛПНП [15, 16].
Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), подвержены высокому риску развития фибрилляции предсердий (ФП). Учитывая патогенез ОКС, необходимо понимать особенности влияния корригирующей терапии, например гиполипидемических средств, на риск развития ФП. Установлено, что статины не влияют на риск развития ФП, при этом особо интересным было изучение влияния современных ГИБП - ингибиторов PCSK 9. В исследовании «Оценка сердечно-сосудистых исходов после острого коронарного синдрома на фоне лечения алирокумабом» изучалась эффективность и безопасность алирокумаба по сравнению с плацебо у 18 924 пациентов с недавно возникшим ОКС и повышенным содержанием ЛПНП, несмотря на высокоинтенсивное лечение статинами. Участники исследования были классифицированы как имеющие в анамнезе ФП (присутствующую до рандомизации или на момент рандомизации) или нет. Было установлено, что у пациентов с ФП в анамнезе по сравнению с пациентами без нее была более высокая частота развития смертельного исхода (8,8 против 3,7 случая на 100 пациенто-лет), сердечно-сосудистой смерти (2,8 против 0,9 случая на 100 пациенто-лет), ИМ (5,8 против 2,6 случая на 100 па-циенто-лет), смерти от всех причин (4,0 против 1,3 случая на 100 пациенто-лет) и госпитализации по поводу ФП (2,9 против 0,6 случая на 100 пациенто-лет) [17]. Таким образом, наличие ФП в анамнезе является независимым предиктором повторных сердечно-сосудистых событий после ОКС. Алирокумаб не изменял риск возникновения осложнений, однако значительно снижал риск развития смертельного исхода.
Идаруцизумаб представляет собой гуманизированный фрагмент моноклонального антитела, специфичный к да-бигатрану и его метаболитам, способный устранять его антикоагулянтное действие. В исследовании «Антидотное действие идаруцизумаба у пациентов, которые получают активный дабигатран» (Reversal Effects of Idarucizumab in Patients on Active Dabigatran, RE-VERSE AD), оценивалась способность идаруцизумаба предотвращать антикоагулян-тный эффект дабигатрана у пациентов с неконтролируемым кровотечением или нуждающихся в срочном хирургическом вмешательстве.
Было проведено многоцентровое открытое неконтролируемое исследование в Японии, в котором включенные больные были классифицированы либо как пациенты с опасным для жизни или неконтролируемым кровотечением (группа А), либо как пациенты, которым предстояло срочное хирургическое вмешательство или инвазивная процедура, при которой ожидалось значительное кровотечение (группа В). Идаруцизумаб вводили внутривенно
двумя последовательными инфузиями (2x2,5 г/50 мл) или в виде болюсной инъекции (общая доза 5 г). При изучении данных эффективности (n=793) у 78 из 501 пациента в группе А и у 26 из 236 обследуемых в группе были получены данные активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) как на исходном этапе, так и в течение 4 ч после введения идаруцизумаба. У пациентов данной группы медиана максимального процентного изменения в течение 4 ч после введения препарата составила 100%. Прекращение кровотечения было подтверждено у 146 (70%) из 208 участников. В течение 4-недельного периода наблюдения после лечения идару-цизумабом антикоагулянтная терапия была продолжена у 329 (59%) пациентов в группе A/A + B и у 173 (69%) пациентов в группе B/A + B, из них более 50% получали дабигатран в каждой группе. Результаты анализа японского исследования 2015 г. подтверждают, что идаруцизумаб может безопасно и эффективно устранять антикоагулян-тное действие дабигатрана у японских пациентов [18, 19].
Несмотря на введение прямых пероральных антикоагулянтов, кровотечение остается клинической проблемой. Фактор XI (FXI), который является частью внутреннего пути, можно использовать для эффективной антикоагулянтной терапии, которая не влияет на звенья гемостаза и, следовательно, несет в себе меньший риск кровотечений. Абелацимаб (MAA868) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с каталитическим доменом фактора XI и блокирует его, тем самым предотвращая его активацию фактором XIIa или тромбином. Для изучения свойств абелацима-ба при различных путях введения было проведено исследование для оценки влияния введения абелацимаба здоровым добровольцам внутривенно (ANT-003) и 1 раз в месяц пациентам с фибрилляцией предсердий многократно подкожно (ANT-004). В исследовании ANT-003 однократное внутривенное введение абелацимаба в дозах 30, 50 и 150 мг здоровым субъектам и 150 мг субъектам с индексом массы тела (ИМТ) >35 кг/м2 было безопасным и хорошо переносимым.
В исследовании ANT-004 однократное ежемесячное подкожное введение абелацимаба в дозах 120 и 180 мг обладало таким же эффектом. В обоих исследованиях применение абелацимаба не было связано ни с какими явными изменениями показателей жизнедеятельности или ЭКГ, связанными с лечением. Кроме того, прием абелацимаба не был связан с нарушением биохимического состава сыворотки, гематологических показателей или данных анализа мочи. Результаты исследований ANT-003 и ANT-004 демонстрируют, что внутривенное и 1 раз в месяц подкожное введение MAA868 безопасно, хорошо переносится и приводит к заметному снижению уровня свободного фактора XI с момента первой оценки (через 1 ч после начала внутривенной инфузии), которое может сохраняться на протяжении всего месячного интервала дозирования [20, 21].
Рецидивирующий перикардит - это заболевание, характеризующееся хроническим воспалением перикарда, оказывающее влияние на функцию сердца и самочувствие
пациентов. Интерлейкин-1 был вовлечен в патофизиологию рецидивирующего перикардита и являлся жизнеспособной мишенью для вмешательства у пациентов с признаками системного воспаления, например повышенным уровнем С-реактивного белка (CRP).
Было проведено исследование по оценке эффективности и безопасности лечения рилонацептом у участников с рецидивирующим перикардитом (RHAPSODY) для подтверждения гипотезы снижении риска рецидива перикардита при приеме изучаемого препарата. Рилонацепт приводил к более низкому риску рецидива перикардита, чем плацебо (отношение рисков 0,04; 95% ДИ от 0,01 до 0,18; р<0,001 по логарифмическому ранговому критерию).
Терапия ингибитором интерлейкина-1 также привела к быстрому разрешению эпизодов перикардита и успешному прекращению приема глюкокортикоидов. Помимо рилонацепта, для лечения идиопатического рецидивирующего перикардита (ИРП) используется гофликицепт. С целью оценки безопасности и эффективности препарата проводилось исследование, участие в котором приняли пациенты с ИРП на момент рецидива и ремиссии. В исследование были включены 22 пациента, у 9 из них ИРП протекал в стадии рецидива. Гофликицепт назначался в 2 режимах дозирования: первый режим включал назначение в 1-ю неделю нагрузочной дозы препарата (160 мг), далее кратность приема сокращали до 1 раза в 2 нед, а дозировку уменьшали до 80 мг, второй режим заключался в назначении препарата в дозировке 80 мг каждые 2 нед. В группе пациентов, получавших второй вариант терапии, у 6 человек при регистрации наблюдался рецидив, в группе пациентов, получавших нагрузочную дозу, только у 3 участников исследования был рецидив. Важно подчеркнуть, что прием гофлики-цепта хорошо переносился пациентами, а нежелательные реакции не отличались от общих побочных эффектов препаратов ИЛ-1.
В клинических рекомендациях за 2022 г. отмечается возможность применения ингибиторов ИЛ-1а и ИЛ-1 ß -анакинры. В исследовании «Анакинра - лечение рецидивирующего идиопатического перикардита» (AIRTRIP), проведенном в 2016 г., изучалась эффективность ИЛ-^ в коррекции стероидзависимого, устойчивого к колхицину, рецидивирующего перикардита. Препарат назначался в дозировке 2 мг/кг в сутки (максимальная дозировка составляла 100 мг) на протяжении 2 мес. Далее пациенты, у которых перикардит был компенсирован, подвергались рандомизации в зависимости от продолжения приема анакинры или плацебо в течение 6 мес или до рецидива перикардита. Обследуемые обеих групп находились под наблюдением в течение 12 мес. В результате в группе пациентов, принимавших плацебо, ИРП развился у 90% пациентов и 18,2% пациентов, получавших анакинру. Важно подчеркнуть наличие кожных нежелательных реакций у больных, находящихся на терапии ингибитора ИЛ-1р. Таким образом можно сделать вывод, что препараты данной группы действительно снижают риск рецидива перикардита, однако необходимо больше клинических испытаний препарата и установления оптимальной дози-
ровки с целью снижения риска развития нежелательных эффектов [22, 23].
Было установлено, что интерлейкин-6 (IL-6) играет причинную роль в возникновении ишемической болезни сердца (ИБС), напрямую связан с повреждением миокарда и по этой причине считается потенциальной терапевтической мишенью особенно при ИМ. Для коррекции ишемических изменений применяется толицизумаб - гуманизированное антитело (такой тип моноклональных антител животного происхождения, белковые последовательности которых были модифицированы для повышения их сходства с вариантами антител, вырабатываемых естественным путем у человека) к рецептору IL-6, которое связывается как с мембрано-связанным, так и с растворимым рецептором IL-6 (sIL-6R).
С целью изучения эффекта толицизумаба в 2020 г. проводилось исследование, целью которого являлось изучение антител к рецептору IL-6 как препаратов, применяющихся для коррекции ишемических последствий при ИМ, в котором принял участие 121 больной с ИМ без подъема сегмента ST (ИМБП57). Перед коронарографией пациенты получали однократную внутривенную дозу тоцилизумаба 280 мг или плацебо. Влияние лечения изучаемым препаратом на уровни циркулирующих белков оценивали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) - статистического метода, который применяется для сравнения средних значений выборок. Используя протеомный подход на основе апта-меров, на образцах из группы исследований тоцилизумаба было идентифицировано 5 белков, концентрация которых изменяется при введении исследуемого производного моноклональных антител при ИМБПST.
Эти результаты выявили несколько интересных моментов в отношении эффектов лечения тоцилизумабом и подняли некоторые важные вопросы. После исследования белкового дисбаланса было обнаружено, что 6 из 8 белков имели значительные различия в концентрации между группами препарата и плацебо. В результате оценки эффективности толицизумаба было установлено, что препарат напрямую влияет на динамику С-реактивного белка и других маркеров ИМ белкового генеза [24].
Ингибиторы иммунной контрольной точки (ICIs) показаны при растущем числе типов рака, однако терапия ICI может быть затруднена молниеносным миокардитом, который часто приводит к летальному исходу и является результатом инфильтрации Т-клеток и макрофагов в миокард. Было установлено, что абатацепт, белок иммуноглобулина CTLA4, является многообещающей стратегией лечения угрожающего жизни миокардита ICI, рефрактерного к глюкокортикоидам. Эти результаты были подтверждены с использованием генетической модели мышей, которые воспроизводят клинические и патологические особенности ICI-миокардита.
В исследовании «Совместное использование базы данных для выявления факторов риска сердечно-сосудистой токсичности, вызванной ингибиторами иммунных контрольных точек»(JOCARDITE) описывается ведение пациента с тимомой, получавшего пембролизумаб (анти-PD 1), у которого развился молниеносный миокардит, резистентный к кортикостероидам и микофенолату мофетилу,
требующий механической поддержки кровообращения. Это событие было купировано с использованием высоких доз абатацепта под контролем иммунного мониторинга рецепторов-агонистов CTLA4 - CD 86RO, важных фармако-динамическим биомаркером их клинической активности, при этом CD 86RO >80% является целью для достижения полной эффективности, а также уровня абатацепта в крови.
Кроме того, также вводился руксолитиниб, ингибитор JAK (Янус-киназы), который ослабляет активацию Т-кле-ток посредством блокады провоспалительных цитокинов и используется для лечения болезни «трансплантат против хозяина» (состояния, при котором донорские Т-клетки атакуют ткани хозяина), учитывая его ожидаемый быстрый синергический эффект с абатацептом (действует ниже по течению в иммунологическом синапсе) и тяжесть начальных проявлений. В данном исследовании сообщается о купировании вызванного пембролизумабом молниеносного миокардита с помощью иммуносупрессивной терапии абатацептом, руксолитиниба и глюкокортикостероидов [25].
Неопластическая тампонада сердца - редкое состояние, возникающее у пациентов с запущенной стадией рака, обычно у пациентов с раком легких, молочной железы, желудка и пищевода, а также с лейкозом. Серия случаев аутопсии показала, что у 1,4-10% пациентов с раком был метастатический перикардит. Проявление тампонады сердца и лечение метастатического перикардита могут быть критической проблемой у некоторых пациентов с раком пищевода. Известно, что ниволумаб - антитело к человеческому моноклональному иммуноглобулину G4, нацеленное на белок программируемой клеточной гибели 1 (PD-1), в настоящее время является ключевым препаратом в лечении рака пищевода.
Y. Uneno и соавт. в своем исследовании (2023) описывают клинический случай злокачественного перикардита у пациента с метастатическим плоским раком пищевода, который был успешно вылечен с помощью ниволумаба. 52-летний мужчина, у которого был диагностирован метастатический плоский рак пищевода (cT2N 3M1), получил 6 курсов цисплатина/5-фторурацила в качестве паллиативной химиотерапии.
За 5 мес до поступления компьютерная томография не выявила признаков рецидива, но показала умеренную гипертрофию перикарда без перикардиального выпота. За 1 нед до поступления пациент пожаловался на дискомфорт в груди, а за 3-е суток до поступления - на боль в области грудной клетки. За день до поступления у него появились одышка и тахикардия до 120 в минуту, наблюдалось снижение артериального давления до 102/88 мм рт.ст.
Физикальное обследование выявило вздутие яремных вен и отсутствие сердечных шумов при аускультации в грудной клетке, что наводило на мысль о триаде Бека. Результаты эхокардиографии показали значительный пе-рикардиальный выпот и диастолический коллапс правого желудочка без видимого асинергического движения стенки. Обычная компьютерная томография грудной клетки выявила выраженный перикардиальный выпот и лимфа-денопатию средостения и подвздошной области.
После консультации с кардиологическим отделением было выполнено экстренное дренирование перикарда
и удалено 620 мл геморрагического перикардиального выпота. Через 16 дней после выписки из больницы была начата монотерапия ниволумабом (480 мг каждые 4 нед) в качестве паллиативной химиотерапии второй линии. На 28-й день и 11-ю неделю терапии контрастная КТ органов грудной клетки выявила заметное уменьшение перикардиального выпота и размеров эпикардиальных узелков [26].
Системная терапия ниволумабом является многообещающим вариантом лечения метастатического перикардита пищеводного происхождения [27, 28]. Необходимы дальнейшие клинические исследования для определения наиболее многообещающей стратегии лечения для этой группы населения.
Наследственный транстиреиновый амилоидоз (hATTR) является опасным для жизни заболеванием. Особенно опасным при hATTR считается поражение сердечно-сосудистой системы ввиду отсутствия оптимальных фармакологических методов коррекции. Патисиран представляет собой гепатотропные наночастицы для внутривенного введения. После доставки такой наночастицы в клетку печени происходит ингибирование РНК-мессенджера TTR и снижение уровня мутантного белка.
С декабря 2013 г. по январь 2016 г. проводилось «Исследование исследуемого препарата Патисиран (ALN-TTR 02) для лечения амилоидоза, опосредованного транстиретином (TTR)» (APOLLO), участие в котором приняли пациенты, страдающие амилоидозом hATTR с полиневропатией, которые были рандомизированы на 2 группы в зависимости от получения патисирана или плацебо. Предварительно определенная сердечная субпопуляция (126 из 225, 56%) включала пациентов с исходной толщиной стенки левого желудочка >13 мм и без артериальной гипертензии или заболеваний аортального клапана в анамнезе. Из 126 пациентов плацебо получали 36 участников, остальные -патисиран в дозировке 0,3 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 нед на протяжении 18 мес [29]. Препарат улучшал абсолютный показатель глобальной продольной деформации левого желудочка (GLS) по сравнению с плацебо через 18 мес, поэтому патисиран может применяться у пациентов с hATTR, однако необходима дальнейшая оценка безопасности препарата [30, 31].
Заключение
У пациентов с атеросклерозом активно применяются ингибиторы PCSK 9 в комбинации со статинами или эзети-мибом и анти-PD-l. Препараты обладают выраженным ги-полипидемическим и стабилизирующим эффектом с минимальным риском развития нежелательных реакций.
Для эффективного снижения ХС ЛПНП применяется ингибитор PCSK9 инклизиран, за счет развития выраженного гиполипидемического эффекта и высокой приверженности к терапии. Еще одним результативным антиатеросклероти-ческим эффектом является действие ингибитора ИЛ-6 зилтивекимаба на уровень ЛПНП, причем успешность терапии можно оценивать с помощью соотношения нейтрофилов к лимфоцитам. Канакинумаб снижал риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у гематологических пациентов.
У пациентов с семейной гиперхолестеринемией эви-накумаб также снижал уровень других проатерогенных липопротеидов, а также обеспечивал клинически значимую и устойчивую их стабилизацию.
Патисиран улучшал течение дистрофических процессов в миокарде, поэтому может применяться у пациентов с транстиреин-опосредованным амилоидозом.
Для устранения антикоагулянтного эффекта дабига-трана и других представителей используется гуманизированный фрагмент моноклональных антител, специфичный к дабигатрану - идрацизумаб и моноклональное антитело к фактору XI - абелацимаб. Особенность данных лекарственных средств заключается в отсутствии их влияния на звенья гемостаза, что обеспечивает высокую безопасность, а также устойчивое снижение уровня свободного фактора XI, которое может сохраняться длительное время.
Системная терапия с применением антител к человеческому моноклональному иммуноглобулину G4, нацеленных на белок программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) - ниволумабом, является многообещающим вариантом лечения метастатического перикардита пищеводного происхождения.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, Курск, Российская Федерация: Яковлева Дарья Руслановна (Daria R. Yakovleva)* - студент VI курса лечебного факультета E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0004-6064-2520
Степченко Марина Александровна (Marina A. Stepchenko) - доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней № 1
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7105-7501
Мещерина Наталья Сергеевна (Nataly S. Meshcherina) - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой
внутренних болезней № 1
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-9292-3093
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г., Бакулина Н.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А. и др. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019. Т. 18, № 1. С. 5-66.
2. Cubillos-Ruiz A., Guo T., Sokolovska A., Miller P.F., Collins J.J., Lu T.K. et al. Engineering living therapeutics with synthetic biology // Nat. Rev. Drug Discov. 2021. Vol. 20, N 12. P. 941-960.
3. Салугина С.О., Федоров Е.С. Генно-инженерные биологические препараты в лечении основных моногенных аутовоспалительных заболеваний: обзор литературы и клиническое наблюдение // Современная ревматология. 2021. № 6. С. 95-100.
4. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A. et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376, N 18. P. 1713-1722. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa1615664
5. Räber L., Ueki Y., Otsuka T., Losdat S., Häner J.D., Lonborg J. et al. Effect of alirocumab added to high-intensity statin therapy on coronary atherosclerosis in patients with acute myocardial infarction: the PACMAN-AMI randomized clinical trial // JAMA. 2022. Vol. 327, N 18. P. 1771-1781.
6. Klug E.Q., Llerena S., Burgess L.J., Fourie N., Scott R., Vest J. et al. Efficacy and safety of lerodalcibep in patients with or at high risk of cardiovascular disease: a randomized clinical trial // JAMA Cardiol. 2024. Vol. 9, N 9. P. 800-807.
7. Lopes R.D. Effect of alirocumab on incidence of atrial fibrillation after acute coronary syndromes: insights from the ODYSSEY OUTCOMES trial // Am.J. Med.
2022. Vol. 135, N 7. P. 915-918.
8. Fan L., Liu J., Hu W., Chen Z., Lan J., Zhang T. et al. Targeting proinflammatory T cells as a novel therapeutic approach to potentially resolve atherosclerosis in humans // Cell Res. 2024. Vol. 34, N 6. P. 407-427.
9. Ray K.K., Stoekenbroek R.M., Kallend D., Nishikido T., Leiter L.A., Landmesser U. et al. Effect of 1 or 2 doses of inclisiran on low-density lipoprotein cholesterol levels: one-year follow-up of the ORION-1 randomized clinical trial // JAMA Cardiol. 2019. Vol. 4, N 11. P. 1067-1075. DOI: https://doi. org/10.1001/jamacardio.2019.3502
10. Ray K.K., Wright R.S., Kallend D., Koenig W., Leiter L.A., Raal F.J. et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 16. P. 1507-1519. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1912387
11. Adamstein N.H., Cornel J.H., Davidson M., Libby P., de Remigis A., Jensen C. et al. Association of interleukin 6 inhibition with ziltivekimab and the neutrophil-lymphocyte ratio: a secondary analysis of the RESCUE clinical trial // JAMA Cardiol.
2023. Vol. 8, N 2. P. 177-181.
12. Ridker P.M., Devalaraja M., Baeres F.M.M., Engelmann M.D.M., Hovingh G.K., Ivkovic M. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial // Lancet. 2021. Vol. 397, N 10 289. P. 2060-2069. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(21)00520-1
13. Svensson E.C., Madar A., Campbell C.D., He Y., Sultan M., Healey M.L. et al. TET2-driven clonal hematopoiesis and response to canakinumab: an exploratory analysis of the CANTOS randomized clinical trial // JAMA Cardiol. 2022. Vol. 7, N 5. P. 521-528. DOI: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2022.0386
14. Sehested T.S.G., Bjerre J., Ku S., Chang A., Jahansouz A., Owens D.K. et al. Cost-effectiveness of canakinumab for prevention of recurrent cardiovascular events // JAMA Cardiol. 2019. Vol. 4, N 2. P. 128-135.
15. Rosenson R.S., Burgess L.J., Ebenbichler C.F., Baum S.J., Stroes E.S.G., Ali S. et al. Evinacumab in patients with refractory hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 24. P. 2307-2319.
16. Raal F.J., Rosenson R.S., Reeskamp L.F., Hovingh G.K., Kastelein J.J.P., Rubba P. et al. Evinacumab for homozygous familial hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 8. P. 711-720.
17. Schmidt A.F., Carter J.-P.L., Pearce L.S., Wilkins J.T., Overington J.P., Hingorani A.D. et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary
REFERENCES
1. Oganov R.G., Slmanenkov V.I., Bakulin I.G., Bakullna N.V., Barbarash O.L., Boytsov S.A., et al. Comorbid pathology in clinical practice. Diagnostic and treatment algorithms. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2019; 18 (1): 5-66. (in Russian)
2. Cubillos-Ruiz A., Guo T., Sokolovska A., Miller P.F., Collins J.J., Lu T.K., et al. Engineering living therapeutics with synthetic biology. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20 (12): 941-60.
3. Salugina S.O., Fedorov E.S. Genetically engineered biological drugs in the treatment of major monogenic autoinflammatory diseases: literature review and clinical observation. Sovremennaya revmatologiya [Modern Rheumatology]. 2021; (6): 95-100. (in Russian)
4. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A., et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017; 376 (18): 1713-22. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1615664
prevention of cardiovascular disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2020. Vol. 10. CD 011748.
18. Yasaka M., Yokota H., Suzuki M., Asakura H., Yamane T., Ogi Y. et al. Idarucizumab for emergency reversal of the anticoagulant effects of dabigatran: final results of a Japanese postmarketing surveillance study // Cardiol. Ther. 2023. Vol. 12, N 4. P. 723-740.
19. Joglar J.A., Chung M.K., Armbruster A.L., Benjamin E.J., Chyou J.Y., Cronin E.M. et al.; Peer Review Committee Members. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS Guideline for the diagnosis and management of atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines // Circulation. 2024. Vol. 149, N 1. P. e1-e156. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.000000000000119
20. Yi B.A., Freedholm D., Widener N., Wang X., Simard E., Cullen C. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Abelacimab (MAA868), a novel dual inhibitor of Factor XI and Factor XIa // J. Thromb. Haemost. 2022. Vol. 20, N 2. P. 307-315.
21. Verhamme P., Yi B.A., Segers A., Salter J., Bloomfield D., Büller H.R. et al.; ANT-005 TKA Investigators. Abelacimab for prevention of venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 385, N 7. P. 609-617. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105872
22. Klein A.L., Imazio M., Cremer P., Brucato A., Abbate A., Fang F. et al.; RHAPSODY Investigators. Phase 3 trial of interleukin-1 trap rilonacept in recurrent pericarditis // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384, N 1. P. 31-41. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa2027892
23. Hettwer J., Hinterdobler J., Miritsch B., Deutsch M.A., Li X., Mauersberger C. et al. Interleukin-1ß suppression dampens inflammatory leucocyte production and uptake in atherosclerosis // Cardiovasc. Res. 2022. Vol. 118, N 13. P. 2778-2791. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvab337
24. Abbate A., Toldo S., Marchetti C., Kron J., Van Tassell B.W., Dinarello C.A. Interleukin-1 and the inflammasome as therapeutic targets in cardiovascular disease // Circ. Res. 2020. Vol. 126, N 9. P. 1260-1280. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.315937
25. George M.J., Kleveland O., Garcia-Hernandez J., Palmen J., Lovering R., Wiseth R. et al. Novel insights into the effects of interleukin 6 antagonism in non-ST-segment-elevation myocardial infarction employing the SOMAscan proteomics platform // J. Am. Heart Assoc. 2020. Vol. 9, N 12. Article ID e015628.
26. Uneno Y., Nomura M., Hosokai T., Kurakake Y., Fuki M., Shiomi H. et al. Successful management of malignant pericarditis using nivolumab for metastatic esophageal squamous cell carcinoma // Intern. Med. 2024. Vol. 63, N 5. P. 677680.
27. Ali M.R., Darwish O.J., Alhuneafat L., Abdallah B.N., Saleh Y. Rechallenging nivolumab following immune checkpoint inhibitor-induced pericarditis // Proc. (Bayl. Univ. Med. Cent.). 2022. Vol. 36, N 1. P. 83-84. DOI: https://doi.org/10.1080/089 98280.2022.2132367
28. Kanbayashi Y., Shimizu T., Anzai M., Kawai R., Uchida M. Evaluation of cardiac adverse events with nivolumab using a Japanese real-world database // Clin. Drug Investig. 2023. Vol. 43, N 3. P. 177-184. DOI: https://doi.org/10.1007/ s40261-023-01246-x
29. Minamisawa M., Claggett B., Adams D., Kristen A.V., Merlini G., Slama M.S. et al. Association of patisiran, an RNA interference therapeutic, with regional left ventricular myocardial strain in hereditary transthyretin amyloidosis: the APOLLO study // JAMA Cardiol. 2019. Vol. 4, N 5. P. 466-472. DOI: https://doi.org/10.1001/ jamacardio.2019.0849
30. Ioannou A., Fontana M., Gillmore J.D. Patisiran for the treatment of transthyretin-mediated amyloidosis with cardiomyopathy // Heart Int. 2023. Vol. 17, N 1. P. 27-35. DOI: https://doi.org/10.17925/HI.2023.17.1.27
31. Maurer M.S., Kale P., Fontana M., Berk J.L., Grogan M., Gustafsson F., Hung R.R. et al.; APOLLO-B Trial Investigators. Patisiran treatment in patients with transthyretin cardiac amyloidosis // N. Engl. J. Med. 2023. Vol. 389, N 17. P. 15531565. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2300757
5. Räber L., Ueki Y., Otsuka T., Losdat S., Häner J.D., Lonborg J., et al. Effect of alirocumab added to high-intensity statin therapy on coronary atherosclerosis in patients with acute myocardial infarction: the PACMAN-AMI randomized clinical trial. JAMA. 2022; 327 (18): 1771-81.
6. Klug E.Q., Llerena S., Burgess L.J., Fourie N., Scott R., Vest J., et al. Efficacy and safety of lerodalcibep in patients with or at high risk of cardiovascular disease: a randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2024; 9 (9): 800-7.
7. Lopes R.D. Effect of alirocumab on incidence of atrial fibrillation after acute coronary syndromes: insights from the ODYSSEY OUTCOMES trial. Am J Med. 2022; 135 (7): 915-8.
8. Fan L., Liu J., Hu W., Chen Z., Lan J., Zhang T., et al. Targeting proinflammatory T cells as a novel therapeutic approach to potentially resolve atherosclerosis in humans. Cell Res. 2024; 34 (6): 407-27.
9. Ray K.K., Stoekenbroek R.M., Kallend D., Nishikido T., Leiter L.A., Landmesser U., et al. Effect of 1 or 2 doses of inclisiran on low-density lipoprotein
cholesterol levels: one-year follow-up of the ORION-1 randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2019; 4 (11): 1067-75. DOI: https://doi.org/10.1001/ jamacardio.2019.3502
10. Ray K.K., Wright R.S., Kallend D., Koenig W., Leiter L.A., Raal F.J., et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 2020; 382 (16): 1507-19. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1912387
11. Adamstein N.H., Cornel J.H., Davidson M., Libby P., de Remigis A., Jensen C., et al. Association of interleukin 6 inhibition with ziltivekimab and the neutrophil-lymphocyte ratio: a secondary analysis of the RESCUE clinical trial. JAMA Cardiol. 2023; 8 (2): 177-81.
12. Ridker P.M., Devalaraja M., Baeres F.M.M., Engelmann M.D.M., Hovingh G.K., Ivkovic M. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021; 397 (10 289): 2060-9. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(21)00520-1
13. Svensson E.C., Madar A., Campbell C.D., He Y., Sultan M., Healey M.L., et al. TET2-driven clonal hematopoiesis and response to canakinumab: an exploratory analysis of the CANTOS randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2022; 7 (5): 521-8. DOI: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2022.0386
14. Sehested T.S.G., Bjerre J., Ku S., Chang A., Jahansouz A., Owens D.K., et al. Cost-effectiveness of canakinumab for prevention of recurrent cardiovascular events. JAMA Cardiol. 2019; 4 (2): 128-35.
15. Rosenson R.S., Burgess L.J., Ebenbichler C.F., Baum S.J., Stroes E.S.G., Ali S., et al. Evinacumab in patients with refractory hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020; 383 (24): 2307-19.
16. Raal F.J., Rosenson R.S., Reeskamp L.F., Hovingh G.K., Kastelein J.J.P., Rubba P., et al. Evinacumab for homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020; 383 (8): 711-20.
17. Schmidt A.F., Carter J.-P.L., Pearce L.S., Wilkins J.T., Overington J.P., Hingorani A.D., et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 10: CD 011748.
18. Yasaka M., Yokota H., Suzuki M., Asakura H., Yamane T., Ogi Y., et al. Idarucizumab for emergency reversal of the anticoagulant effects of dabigatran: final results of a Japanese postmarketing surveillance study. Cardiol Ther. 2023; 12 (4): 723-40.
19. Joglar J.A., Chung M.K., Armbruster A.L., Benjamin E.J., Chyou J.Y., Cronin E.M., et al.; Peer Review Committee Members. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS Guideline for the diagnosis and management of atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2024; 149 (1): e1-156. DOI: https://doi. org/10.1161/CIR.000000000000119
20. Yi B.A., Freedholm D., Widener N., Wang X., Simard E., Cullen C., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Abelacimab (MAA868), a novel dual inhibitor of Factor XI and Factor Xia. J Thromb Haemost. 2022; 20 (2): 307-15.
21. Verhamme P., YI B.A., Segers A., Salter J., Bloomfield D., Büller H.R., et al.; ANT-005 TKA Investigators. Abelacimab for prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2021; 385 (7): 609-17. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2105872
22. Klein A.L., Imazio M., Cremer P., Brucato A., Abbate A., Fang F., et al.; RHAPSODY Investigators. Phase 3 trial of interleukin-1 trap rilonacept in recurrent pericarditis. N Engl J Med. 2021; 384 (1): 31-41. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2027892
23. Hettwer J., Hinterdobler J., Miritsch B., Deutsch M.A., Li X., Mauersberger C., et al. Interleukin-1ß suppression dampens inflammatory leucocyte production and uptake in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2022; 118 (13): 2778-91. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvab337
24. Abbate A., Toldo S., Marchetti C., Kron J., Van Tassell B.W., Dinarello C.A. In-terleukin-1 and the inflammasome as therapeutic targets in cardiovascular disease. Circ Res. 2020; 126 (9): 1260-80. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRE-SAHA.120.315937
25. George M.J., Kleveland O., Garcia-Hernandez J., Palmen J., Lovering R., Wiseth R., et al. Novel insights into the effects of interleukin 6 antagonism in non-ST-segment-elevation myocardial infarction employing the SOMAscan proteomics platform. J Am Heart Assoc. 2020; 9 (12): e015628.
26. Uneno Y., Nomura M., Hosokai T., Kurakake Y., Fuki M., Shiomi H., et al. Successful management of malignant pericarditis using nivolumab for metastatic esophageal squamous cell carcinoma. Intern Med. 2024; 63 (5): 677-80.
27. Ali M.R., Darwish O.J., Alhuneafat L., Abdallah B.N., Saleh Y. Rechallenging nivolumab following immune checkpoint inhibitor-induced pericarditis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2022; 36 (1): 83-4. DOI: https://doi.org/10.1080/08998280.2 022.2132367
28. Kanbayashi Y., Shimizu T., Anzai M., Kawai R., Uchida M. Evaluation of cardiac adverse events with nivolumab using a Japanese real-world database. Clin Drug Investig. 2023; 43 (3): 177-84. DOI: https://doi.org/10.1007/s40261-023-01246-x
29. Minamisawa M., Claggett B., Adams D., Kristen A.V., Merlini G., Slama M.S., et al. Association of patisiran, an RNA interference therapeutic, with regional left ventricular myocardial strain in hereditary transthyretin amyloidosis: the APOLLO study. JAMA Cardiol. 2019; 4 (5): 466-72. DOI: https://doi.org/10.1001/ jamacardio.2019.0849
30. Ioannou A., Fontana M., Gillmore J.D. Patisiran for the treatment of transthyretin-mediated amyloidosis with cardiomyopathy. Heart Int. 2023; 17 (1): 27-35. DOI: https://doi.org/10.17925/HI.2023.17.127
31. Maurer M.S., Kale P., Fontana M., Berk J.L., Grogan M., Gustafsson F., Hung R.R., et al.; APOLLO-B Trial Investigators. Patisiran treatment in patients with transthyretin cardiac amyloidosis. N Engl J Med. 2023; 389 (17): 1553-65. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2300757
