CC BY
10
Всероссийская научно-практическая
конференция с международным участием Санкт-Петербург
«АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ» 30-31 мая 2019 г.
Е. Л. Назарова, Э. Е. Сухорукова, Н. В. Минаева, А. А. Дубровина, В. И. Шардаков, И. В. Парамонов
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», Киров
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ВТОРЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ
Введение. Используемые в последние годы в лечении гемобластозов таргетные, иммуно-модулирующие препараты, высокодозная химиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток привели к увеличению продолжительности жизни онкогематологических больных. Однако некоторые из этих режимов терапии обладают генотоксическим эффектом, и впоследствии у части этих пациентов с определенной генетической предрасположенностью развиваются повторные опухолевые заболевания, которые могут оказать негативное влияние на течение гемобластозов.
Цель исследования. Изучить вклад генетической компоненты в развитие вторых опухолей у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и множественной миеломой (ММ).
Материалы и методы. Обследовано 204 пациента с ХЛЛ и 171 больной ММ в возрасте от 27 до 87 лет (медиана — 60 лет). Из них 199 (53,1 %) мужчин и 176 (46,9 %) женщин. Генотипирование 20 полиморфных локусов 14 генов иммунного ответа (TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR9, IL1ß, IL2, IL4, IL6, IL10, IL17A, CD14, TNFa, FCGR2A) проводилось методом ПЦР с аллель-специфичными праймерами (НПФ «Литех», Москва, Россия) и последующей детекцией продуктов реакции в агарозном геле. Анализ межгенных взаимодействий для оценки их участия в развитии вторых опухолей у больных ХЛЛ и ММ проводили с помощью программы MDR version 3.0.2, http://www. mybiosoftware. com/ mdr-2-0-multifactor-dimensionality-reduction. html.
Результаты. Среди 204 больных ХЛЛ у 6 (2,9 %) обследованных в периоде частичной и/ или полной ремиссии после лечения RFC (ри туксимаб+флюдарабин+циклофосфамид) отмечалось развитие вторых солидных опухолей. Из них 4 (66,7 %) мужчины и 2 (33,3 %) женщины в возрасте от 54 до 71 года (медиана — 61,5 лет). В течение 13-94 мес. (медиана — 53,5 мес) от дебюта ХЛЛ у данных пациентов в двух случаях наблюдался рак кожи, еще у двух — рак толстого кишечника, и по одному — меланомы
и рака молочной железы. На момент анализа полученных данных один пациент погиб вследствие метастазирования меланомы, пятеро — продолжают лечение вторых солидных опухолей. У всех больных на фоне поддерживающей терапии ритуксимабом сохраняется ремиссия ХЛЛ. В 3 (1,8 %) случаях ММ в периоде частичной и/или полной ремиссии у двух пациенток выявлен рак молочной железы и у одного рак мочевого пузыря через 12-96 мес. от начала лечения ММ (медиана — 36 мес). До момента обнаружения второго злокачественного новообразования они получили различные режимы терапии, включающие бортезомиб, леналидомид, циклофосфамид, винкристин, кармустин, мелфалан, этопозид, цисплатину, часть из которых относится к доказанным канцерогенам (1 группа) с генотоксическим механизмом действия (по данным Международного агентства по изучению рака). Следует отметить, что во всех случаях выявления вторичных опухолей, течение ММ приобретало крайне агрессивное прогрессирующее течение, приводя к летальному исходу. При сопоставлении результатов генотипирования найдено, что больных, имевших в анамнезе второе после ХЛЛ злокачественное новообразование, характеризовали две генетические модели: однолокусная с участием гена 1Ь17А ^197А), р = 0,00006 и трехлокусная TLR6(C745T)/ TLR9(A2848G)/IL1в(T511C), р < 0,0001. Для группы пациентов с ММ и вторичными опухолями были также характерны две модели: однолокусная TLR4 (Т1196С), (р = 0,003) и двухлокус-ная: К1р(Т31С)/К1р(Т511С), р < 0,0001). При сравнительном анализе частот распределения комбинаций генов иммунного ответа у больных ХЛЛ и ММ обнаружено, что общим полиморфным маркером развития вторых опухолей при данных гемобластозах являлась точечная замена С-511Т гена Ранее проведенными исследованиями обнаружено, что структурные особенности гена тесно связаны с высоким риском развития злокачественных новообразований, неблагоприятным прогнозом их течения
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XV, № 3, 2019
и резистентностью к лечению. Цитокин является ауто- и паракринным фактором роста как для трансформированных плазматических клеток, так и для клеток стромального микроокружения костного мозга, поэтому вовлечен в реализацию защитных иммунных механизмов и в процесс онкогенеза.
Выводы. Гемобластозы и возникшие впоследствии солидные опухоли, по-существу, являются метахронными первично-множе-
ственными злокачественными новообразованиями с определенным временным интервалом возникновения между второй опухолью и дебютом ММ и ХЛЛ. При ММ вторые опухоли при участии генов иммунного ответа развивались в более ранние сроки от дебюта онкогемато-логического процесса (3 vs. 4,5 года), чем при ХЛЛ, и приводили к прогрессированию ММ, не оказывая заметного влияния на течение ХЛЛ.
Ю. С. Осипов1, Е. С. Михайлов1, В. В. Иванов1, Г. Н. Салогуб1, С. С. Бессмельцев2, А. В. Чечеткин2
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава РФ»;
2 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико —
биологического агентства»
ГАПЛОИДЕНТИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ ВЫСОКОГО РИСКА:
3-ЛЕТНИЙ ОПЫТ ОДНОГО ЦЕНТРА
Введение. Аллогенная трансплантация ге-мопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является потенциально излечивающим методом терапии пациентов с ОМЛ высокого риска и рефрактерного / рецидивирующего (р/р) заболевания. У ряда пациентов с показаниями к алло-ТГСК НЬА-идентичный донор либо отсутствует, либо его поиск и активация занимает длительное время в условиях ожидаемой непродолжительной ремиссии ОМЛ, в связи с чем в последнее время все чаще используется гапло-ТГСК.
Цель исследования. Оценить эффективность терапии ОМЛ высокого риска с использованием гапло-ТГСК.
Материалы и методы. В исследование вошли 34 пациента с ОМЛ высокого риска, которым была выполнена гапло-ТГСК в период с декабря 2015 года по декабрь 2018 года. Все пациенты получали режим кондиционирования со сниженной интенсивностью (ЮС). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) заключалась во введении посттрансплантационного циклофосфамида (50 мг/кг в Д+3, +4), с Д+5 начиналась базисная иммуносупрессив-ная терапия ингибиторами кальциневрина (такролимус или циклоспорин) в сочетании с микофенолата мофетилом. В качестве источника трансплантата у 3 пациентов(8 %) был использован праймированный костный мозг (медиана CD34 — позитивных клеток 3,9*106/кг), у 31 больного (92 %) перифери-
ческие гемопоэтические стволовые клетки (медиана СЭ34 — позитивных клеток 5,92*106/ кг). Средний возраст пациентов составил 39 лет (21-66 лет). Р/р течение ОМЛ на момент выполнения гапло-ТГСК зарегистрировано у 11 больных (32,3 %). Высокий риск ОМЛ был определен у 39% на основании молекулярно-генетической стратификации (комплексный или моносомный кариотип, мутации FLT-ITD, РЬТ3-ТКЭ, и С-К1Т), у 61 % больных с учетом клинических данных (отсутствие ремиссии после двух курсов индукционной терапии, ранние рецидивы ОМЛ). Результаты. Медиана наблюдения за пациентами составила 16,5 мес. (1-35,9 месяцев). При сроке наблюдения 16,5 мес. живы 24 из 34 пациентов (70 %). 1-летняя общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 64,5 % и 61,7 % соответственно. Среди пациентов, у которых на момент выполнения гапло-ТГСК была достигнута ремиссия, медиана ОВ не достигнута, в группе больных с р/р ОМЛ медиана ОВ составила 4,13 мес. 1-летняя ОВ также была значительно выше в группе пациентов, трансплантированных в ремиссии: 79,3 % и 40,4 % (р = 0,012). 1-летняя ВБП составила 74,8 % и 36,4% соответственно (р = 0,005). В группе с р/р ОМЛ на момент гапло-ТГСК 50 % рецидивов развились в течение первых 89 дней. Частота развития острой РТПХ 1-4 степени составила 28,2 %; 3-4 степени — 14,5 %. Хроническая РТПХ была зарегистрирована у 32,7 %
