Генетические особенности антиоксидантной системы у больных рожей и их роль в развитии заболевания Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616.98:579.862.1

И.Э. КРАВЧЕНКО1, Ч.Ч. ЕМЕНЕ2, А.А. РИЗВАНОВ2

1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань 2Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань

Генетические особенности антиоксидантной системы у больных рожей и их роль в развитии заболевания

Контактная информация:

Кравченко Ирина Эдуардовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-906-320-16-86, e-mail: [email protected]

Цель работы — изучить роль полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в развитии рожи и особенностях клинического течения заболевания.

Материал и методы. Основная группа — 92 больных рожей, контрольная группа — 71 здоровых лиц. В извлеченной из венозной крови ДНК определяли 4 однонуклеотидных полиморфизма (ОНП) 2-х генов ферментов АОС — супероксиддисму-тазы и каталазы: SOD1 G7958A, SOD2 (C2734T), SOD2 C60T и CAT C-262T с использованием диагностических комплектов ЗАО «Литех», Россия. В исследовании представлен сравнительный анализ распределения полиморфизмов генов ферментов антиоксидантной системы (АОС) в группе больных рожей и группе условно здоровых лиц, проживающих в Республике Татарстан.

Результаты исследования показали, что полиморфизмы генов ферментов супероксиддисмутазы 1 - SOD1 (G7958A), супероксиддисмутазы 2 - SOD2 (T2734C) и каталазы - CAT (C262T) влияют на предрасположенность к развитию рожи и особенности клинического течения заболевания.

Ключевые слова: рожа, антиоксидантная система, полиморфизм генов, каталаза (CAT), супероксиддисмутаза (SOD).

(Для цитирования: Кравченко И.Э., Емене Ч.Ч., Ризванов А.А. Генетические особенности антиоксидантной системы у больных рожей и их роль в развитии заболевания. Практическая медицина. 2019. Vol. 17, №8, P. 48-53) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-8-48-53

I.E. KRAVCHENKO1, Ch.Ch. EMENE2, A.A. RIZVANOV2

1 Kazan State Medical University of the MH of RF, Kazan 2Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan

Genetic features of the antioxidant system in patients with erysipelas and their role in development of the disease

Contact:

Kravchenko I.E. — MD, Professor of the Department of Infectious Diseases

Address: 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-906-320-16-86, e-mail: [email protected]

The aim is to study the role of polymorphism of genes of enzymes of the antioxidant system in the development of erysipelas and characteristics of the clinical course of the disease.

Material and methods. The main group — 92 patients with erysipelas, the control group — 71 healthy individuals. In the DNA extracted from venous blood, four single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of two AOS enzyme genes — superoxide dismutase and catalase — SOD1 G7958A, SOD2 (C2734T), SOD2 C60T, and CAT C-262T were determined using diagnostic kits of CJSC Litekh, Russia. The study presents a comparative analysis of the distribution of gene polymorphisms of antioxidant system enzymes (AOS) in the group of patients with erysipelas and the group of relatively healthy individuals living in the Republic of Tatarstan.

The results of the study showed that gene polymorphisms of the enzymes superoxide dismutase 1 - SOD1 (G7958A), superoxide dismutase 2 - SOD2 (T2734C) and catalase - CAT (C262T) affect the susceptibility to the development of erysipelas and the clinical features of the disease.

Key words: erysipelas, antioxidant system, gene polymorphism, catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD).

(For citation: Kravchenko I.E., Emene Ch.Ch., Rizvanov A.A. Genetic features of the antioxidant system in patients with erysipelas and their role in development of the disease. Practical medicine. 2019. Vol. 17 №4, P. 48-53)

Рожа — широко распространенное заболевание, вызываемое бета-гемолитическим стрептококком группы А и характеризующееся склонностью к рецидивирующему течению [1]. Механизмы развития рожи и причины ее рецидивирующего течения до конца не ясны. Многочисленными исследованиями показано, что развитие многофакторных заболеваний, к которым можно отнести и рожу, определяется сложным сочетанием генетических факторов и влиянием окружающей среды [2, 3].

В настоящее время установлено, что важным звеном патогенеза рожи является дисбаланс в ок-сидантно-антиоксидантной системе, сопровождающийся образованием активных форм кислорода и активацией процессов перекисного окисления липидов [4], [5]. Главным компонентом антиокси-дантной системы (АОС) является сеть ферментов, активность которых эволюционно и генетически запрограммирована. Среди ферментов антиокси-дантной системы наиболее значимую роль играют супероксиддисмутаза (SOD) и каталаза (CAT). SOD представляют собой класс ферментов, которые катализируют расщепление супероксидного аниона на кислород и перекись водорода. Эти ферменты присутствуют почти во всех аэробных клетках и во внеклеточных жидкостях. Известно 2 основные изоформы SOD: цитозольная (Cu/Zn SOD - SOD1) и митохондриальная (Mn-SOD, SOD2). Ген SOD1 локализован на 21 хромосоме (21q22.11) и ген SOD2 локализован на 6-й хромосоме (6q25.3). Каталаза — это фермент, который катализируют превращение перекиси водорода в воду и кислород с использованием ко-фактора железа или марганца. Ген каталазы расположен на хромосоме 11(11р13) и состоит из 13 экзонов.

Описано значительное количество однонуклеа-тидных мутаций генов данных ферментов, которые могут влиять на широкий спектр биохимических реакций и детерминировать риск развития широкого спектра патологических состояний. Ранее установлено, что полиморфизм SOD1 (G7958A) как генетический маркер АОС связан с развитием целого ряда заболеваний, среди которых рак молочной железы, нейродегенеративные заболевания, боковой амио-трофический склероз, рак желудка диабетическая ретинопатия, гонартроз и др. [6-11]. Известно, что наличие аллели T ОНП SOD2 (C2734T) приводит к дестабилизации а-спирального участка, что способствует уменьшению поступления фермента в митохондрии из цитоплазмы [12]. Показано, что при генотипе С/С CAT (C-262T) наблюдается больше однонитевых разрывов ДНК, чем при генотипах C/T или T/T [13]. При этом генетические факторы, с которыми могут быть связаны нарушения в регуляции работы антиоксидантной системы у больных рожей, не исследованы.

В соответствии с вышеизложенным целью данной работы явилось изучение роли полиморфизмов генов ферментов антиоксидантной системы в развитии рожи и особенностях клинического течения заболевания.

Материал и методы

Обследованы 92 больных рожей (основная группа), госпитализированных в ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница» Минздрава Республики Татарстан в возрасте от 22 до 88 лет (63,38±11,85), из них 67,4% женщин и 32,6% мужчин. По кратности заболевания выделяли первичную (51,1% больных) и рецидивирующую

(48,9%) формы рожи; по характеру местного процесса — эритематозную форму (71,7% больных) и эритематозно-буллезную (28,3%) формы. Преобладало среднетяжелое течение заболевания — у 90,2% пациентов, тяжелое — у 9,8%.

Контрольную группу составили 71 человек в возрасте от 35 до 79 лет (58,34±6,93), из них — женщин — 70,4%, мужчин — 29,6%, считающие себя здоровыми и не принимающие лекарственные препараты на момент обследования. Все обследуемые — лица, проживающие на территории Республики Татарстан. Исследования выполнены с информированного согласия пациентов.

Определение полиморфизмов генов ферментов АОС супероксиддисмутазы и каталазы (SOD1 G7958A, SOD2 (C2734T), SOD2 C60T и CAT C-262T) осуществлялась методом ПЦР с использованием праймеров ООО «Литех» [14].

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы IBM SPSS 22 [l5] и онлайн-ресурса SNPstat [16]. Значимость различий между группами по частотам встречаемости аллелей и генотипов исследованных полиморфизмов оценивали по критерию х2 при уровне значимости р=0,05. Для оценки ассоциаций полиморфных локусов с развитием рожи рассчитывали показатель отношение шансов (ОШ) с расчетом для него 95% доверительного интервала (ДИОШ).

Результаты и обсуждение

Для установления роли генетического полиморфизма антиоксидантной системы в развитии рожи проведен анализ частоты полиморфных вариантов генов SOD1, SOD2 и CAT в основной группе больных рожей и контрольной группе здоровых лиц (табл. 1).

Результаты исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязей между ОНП (G7958A) в гене SOD1 и риском развития рожи (ОШ 95% ДИ= 8,79 (3,76-20,56) р<0,0001). Также установлено, что пациенты с аллелем T ОНП SOD2 (C2734T) имеют в 6 раз больший риск развития рожи по сравнению с генотипом С/С (ОШ 95% ДИ = 6,19 (2,28-16,84) р<0,0004). Пациенты с аллелем C ОНП CAT (C-262T) имеют в 4 раза больший риск развития рожи по сравнению с пациентами с генотипом T/T (ОШ 95% ДИ=8,79 (3,76-20,56) р<0,0001).

В связи с высокой частотой развития рожи у лиц женского пола нами была исследована связь полиморфных вариантов генов с предрасположенностью к развитию рожи в зависимости от гендерных признаков (табл. 2).

Установлено, что женщины с T-аллелем SOD2 (C2734T) имели более высокий риск развития рожи по сравнению с другими генотипами. Этот риск увеличивается с количеством T аллелей у индивидуума. Так, женщины с генотипом T/T имели в 2 раза больший риск развития рожи (ОШ = 1,00), чем женщины с генотипом C/T (ОШ=0,52 (0,15-1,83)), а женщины с генотипом C/T имели 7-кратный риск развития рожи по сравнению с женщинами с генотипом C/C (ОШ=0,07 (0,01-0,38)). Таким образом, женщины, гомозиготные по Т-аллелю SOD2 (Т2734^, имели шанс заболеть рожей примерно в 14 раз чаще, чем женщины, гомозиготные по С-аллелю SOD2 (С2734С). Отсюда следует, что женщины с генотипами T/T имели более высокую предрасположенность к роже, чем женщины с генотипом C/T и C/C.

В группе женщин с генотипом T/T SOD2 (C60T) шанс развития рожи был выше по сравнению с дру-

Таблица 1. Сравнительная характеристика частот аллелей и генотипов по исследованным ло-кусам в контрольной и основной группах

Table 1. Comparative characteristics of the frequencies of alleles and genotypes for the studied loci in the control and main groups

SOD 1 (G7958A)

Экспрессия Генотип Группа контроля Основная группа ОШ (95% ДИ) Р

A/A 10 (18,9%) 47 (67,1%) 10,63 (4,45-25,40)

Генотипы G/A 43 (81,1%) 19 (27,1%) 1 <0,0001

G/G 0 (0%) 4 (5,7%) NA

Аллель G A/A 10 (18,9%) 47 (67,1%) 8,79 (3,76-20,56) <0,0001

G/A+G/G 43 (81,1%) 23 (32,9%) 1

Аллель A A/A+G/A 53 (100%) 66 (94,3%) 1,00 0,032

G/G 0 (0%) 4 (5,7%) 0,00 (0,00-NA)

SOD2 (C2734T)

T/T 8 (14,6%) 20 (28,2%) 8,33 (2,44-28,41)

Генотипы C/T 27 (49,1%) 45 (63,4%) 5,55 (1,98-15,55) 0,0004

C/C 20 (36,4%) 6 (8,4%) 1

Аллель T T/T+C/T 35 (63,6%) 65 (91,5%) 6,19 (2,28-16,84) 0,0004

C/C 20 (36,4%) 6 (8,4%) 1

Аллель C T/T 8 (14,6%) 20 (28,2%) 2,3 (0,93-5,72) 0,0724

C/T+C/C 47 (85,5%) 51 (71,8%) 1

SOD2 (C60T)

C/C 37 (67,3%) 57 (81,4%) 1,03 (0,16-6,44)

Генотипы C/T 16 (29,1%) 10 (14,3%) 0,42 (0,06-2,94) 0,13

T/T 2 (3,6%) 3 (4,3%) 1

Аллель C C/C+C/T 53 (96,4%) 67 (95,7%) 0,84 (0,13-5,23) 0,85

T/T 2 (3,6%) 3 (4,3%) 1

Аллель T C/T+T/T 18 (32,7%) 13 (18,6%) 0,47 (0,21-1,07) 0,07

C/C 37 (67,3%) 57 (81,4%) 1

CAT (C262T)

C/C 18 (33,3%) 40 (56,3%) 6,67 (0,65-68,56)

Генотипы C/T 33 (61,1%) 30 (42,2%) 2,73 (0,27-27,66) 0,024

T/T 3 (5,6%) 1 (1,4%) 1

Аллель T T/T+C/T 36 (66,7%) 31 (43,7%) 1 0,01

C/C 18 (33,3%) 40 (56,3%) 2,58 (1,24-5,38)

Аллель C C/C+C/T 51 (94,4%) 70 (98,6%) 4,12 (0,42-40,73) 0,23

T/T 3 (5,6%) 1 (1,4%) 1

Таблица 2. Полиморфное распределение генов ферментов антиоксидантной системы в зависимости от гендерных признаков

Table 2. Polymorphic distribution of genes of antioxidant system enzymes depending on gender characteristics

Экспрессии Генотип Женщины Мужчины

Группа контроля Основная группа ОШ (95% ДИ) Группа контроля Основная группа ОШ (95% ДИ)

SOD2 (C60T)

Генотипы C/C 23 37 1,00 14 20 0,89 (0,38-2,10)

C/T 9 7 0,48 (0,16-1,48) 7 3 0,27 (0,06-1,13)

T/T 1 3 1,86 (0,18-19,02) 1 0 0,00

P (женщины-мужчины) 0,34

Аллель T C/C 23 37 1,00 14 20 0,89 (0,38-2,10)

C/T-T/T 10 10 0,62 (0,22-1,72) 8 3 0,23 (0,06-0,97)

P (женщины-мужчины) 0,34

Аллель C C/C-C/T 32 44 1,00 21 23 0,80 (0,38-1,68)

T/T 1 3 2,18 (0,22-21,95) 1 0 0,00

P (женщины-мужчины) 0,17

CAT (C-262T)

Генотипы C/C 13 29 1,00 5 11 0,99 (0,28-3,42)

C/T 17 18 0,47 (0,19-1,20) 16 12 0,34 (0,12-0,91)

T/T 2 1 0,22 (0,02-2,70) 1 0 0,00

P (женщины-мужчины) 0,69

Аллель T C/C 13 29 1,00 5 11 0,99 (0,28-3,42)

C/T-T/T 19 19 0,45 (0,18-1,12) 17 12 0,32 (0,12-0,85)

P (женщины-мужчины) 0,68

Аллель C C/C-C/T 30 47 1,00 21 23 0,70 (0,33-1,48)

T/T 2 1 0,32 (0,03-3,68) 1 0 0,00

P (женщины-мужчины) 0,47

Таблица 3. Сравнительная характеристика частот аллелей и генотипов по исследованным ло-кусам при различных клинических формах рожи

Table 3. Comparative characteristics of the frequencies of alleles and genotypes for the studied loci in various clinical forms of erysipelas

Показатели Локализация Тяжесть Местный процесс

нижние конеч-ти лицо верх. конеч-ти средн. тяжел. эритема-тозн. эритема-тоз.-бул-лезн.

Распределение генотипов (n/%)

SOD1 (G7958A) A/A 42 (72,4) 5 (55,6) 0 (0,0) 41 (67,2) 6 (66,7) 18 (56,3) 29 (76,3)

G/A 13 (22,4) 4 (44,4) 2 (66,7) 16 (26,2) 3 (33,3) 11 (34,4) 8 (21,1)

G/G 3 (5,2) 0 (0,0) 1 (33,3) 4 (6,6) 0 (0,0) 3 (9,4) 1 (2,6)

Р 0,041* 0,538 0,165

Аллельное распределение (n/%)

A 97 (83,6) 14 (77,8) 2 (40,0) 98 (80,3) 15 (83,3) 47 (73,4) 66 (86,8)

G 19 (16,4) 4 (22,2) 3 (60,0) 24 (19,7) 3 (16,7) 17 (26,6) 10 (13,2)

Распределение генотипов (n/%)

SOD2 (C2734T) C/C 15 (25,4) 2 (22,2) 3 (100,0) 16 (25,8) 4 (44,4) 16 (48,5) 4 (10,5)

C/T 39 (66,1) 6 (66,7) 0 (0,0) 40 (64,5) 5 (55,6) 16 (48,5) 29 (76,3)

T/T 5 (8,5) 1 (11,1) 0 (0,0) 6 (9,7) 0 (0,0) 1 (3,0) 5 (13,2)

Р 0,090 0,276 0,001*

Аллельное распределение (n/%)

C 69 (58,5) 10 (55,6) 6 (100,0) 72 (58,1) 13 (72,2) 48 (72,73) 37 (48,7)

T 49 (41,5) 8 (44,4) 0 (0,0) 52 (41,9) 5 (27,8) 18 (27,27) 39 (51,3)

гими генотипами (T/T=1,86 (0,18-19,02); С/Т=0,48 (0,16-1,48); C/C=1,00). В группе мужчин отношение шансов (Ош) для генотипа C/C было выше, чем при других генотипах (C/C=0,89 (0,38-2,10); C/T=0,27 (0,06-1,13)). Соответственно, генотип T/T SOD2 (C60T) повышает риск развития рожи у женщин, тогда как генотип C/C увеличивает предрасположенность к данному заболеванию у мужчин.

Как мужчины (C/C=0,99 (0,28-3,42); C/T=0,34 (0,12-0,91); T/T=0,00), так и женщины (C/C=1,00; C/T=0,47 (0,19-1,20); T/T=0,22 (0,02-2,70) с генотипом C/C CAT(C-262T) имели самые высокие значения коэффициентов шансов, что указывает на

высокую предрасположенность к развитию рожи у мужчин и женщин с данным генотипом.

Распределение по гендерным признакам также показало, что как у мужчин, так и у женщин с генотипом A/A SOD1 (G7958A) риск развития рожи был в 8 раз выше (ОШ=0,89 и 1,00 соответственно), чем у лиц с генотипами G/A и G/G (ОШ=0,12 и 0,09, соответственно), что свидетельствует о более высоком риске развития рожи у лиц с генотипом A/A SOD1 (G7958A).

Для установления связей полиморфизмов генов антиоксидантных ферментов с различными клиническими вариантами течения заболевания больные

рожей были распределены по группам в зависимости от локализации и характера местного процесса, тяжести заболевания (табл. 3).

При анализе взаимосвязей ОНП с локализацией местного процесса (нижние конечности, лицо и верхние конечности) было обнаружено достоверное преобладание генотипов G/G, g/a SOD1 (G7958A) у пациентов, имевших локализацию процесса на верхних конечностях (р=0,041). И наоборот, у большего числа пациентов с генотипом A/A наблюдалась преимущественная локализация процесса на нижних конечностях (р=0,041). Соответственно, аллель А SOD 1 (G7958A) увеличивает риск развития рожи на нижних конечностях, а аллель G - на верхних конечностях.

При сравнении ОНП в зависимости от характера местного процесса (эритематозная и эритематозно-буллезная формы рожи) установлена достоверная связь с генотипом SOD2(C2734T). Так, наблюдалась более высокая частота аллеля C у больных с эрите-матозной формой рожи (48 пациентов — 33,8%) по сравнению с пациентами с эритематозно-буллезной формой (37 пациентов — 26,1%), p<0,05. Напротив, количество пациентов с эритематозной формой рожи, имеющей аллель Т, было ниже (18 пациентов — 12,7%), чем у пациентов с эритематозно-буллезной формой (39 пациентов — 27,5%). Таким образом, наличие аллеля C SOD2 (C2734T) может определять развитие эритематозной формы рожи, тогда как аллеля T SOD2 (C2734T) — развитие эри-тематозно-буллезной формы.

В связи с тем, что ОНП SOD2 (C60T) и CAT (C262T) не имели какой-либо существенной связи ни с одним из изученных параметров, они не были включены в таблицу 3. Также не установлено наличия ассоциативных взаимосвязей изучаемых полиморфизмов с кратностью рожи.

Таким образом, нами установлено наличие статистически значимых взаимосвязей полиморфизмов генов ферментов SOD1 (G7958A), SOD2 (T2734C) и CAT (C-262T) с развитием рожи и особенностями клинического течения заболевания. Полученные результаты сравнительного анализа частот аллелей генов ферментов АОС контрольной группы здоровых лиц и группы больных рожей показали наличие значимых ассоциативных связей отдельных вариантов генов с риском развития рожи. Аллель A СОД1 (G7958A) связана со снижением активности фермента СОД1, аллель Т СОД2 (C2734T) — со снижением активности фермента СОД2 и аллель C КАТ (C-262T) — с уменьшенной транскрипцией фермента КАТ [11-13]. Следовательно, данные полиморфизмы, вызывающие снижение активности анти-оксидантных ферментов, способствуют накоплению свободных радикалов и развитию окислительного стресса, являющегося одним из ведущих механизмов развития рожи, что свидетельствует о наличии генетической составляющей в патогенезе данного заболевания [17, 18].

Выводы

1. Аллели и генотипы полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной системы ассоциированы с предрасположенностью к развитию рожи. Генетическими факторами риска развития рожи являются полиморфизмы SOD1 G7958A, SOD2 (C2734T) и CAT C-262T.

2. Установлены взаимосвязи полиморфизмов генов ферментов антиоксидантной системы с клиническим течением рожи: аллель С SOD2 (C2734T) ассоциирована с развитием эритематозной формы рожи, аллель T SOD2 (C2734T) — с развитием эри-тематозно-буллезной формы. Также установлено, что аллель А SOD 1 (G7958A) увеличивает риск развития рожи на нижних конечностях.

3. Выявлены гендерные различия в ассоциациях генов ферментов антиоксидантной системы с риском развития рожи. Риск развития рожи значимо выше в группе женщин, чем в группе мужчин и ассоциирован T-аллелем SOD2 (C2734T).

4. Исследованные полиморфизмы генов ферментов АОС G7958A, SOD2 (C2734T) и CAT C-262T могут являться одними из значимых прогностических маркеров развития рожи с учетом многофакторности данного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Blackberg A., Trell K., and Rasmussen M., Erysipelas, a large retrospective study of aetiology and clinical presentation // BMC Infect. Dis. - 2015. - Vol. 15, №1. - P. 402.

2. Fuller J. Universal etiology, multifactorial diseases and the constitutive model of disease classification // Stud. Hist. Philos. Sci. Part C Stud. Hist. Philos. Biol. Biomed. Sci. - Feb. 2018. - Vol. 67. -P. 8-15.

3. Raviglione M.C. and O'Brien R.J. Tuberculosis, in Harrison's principles of internal medicine, McGraw-Hil., I. D. L. Longo and .(Ed.)., Eds. New York, 2012.

4. Titou H., Ebongo C., Bouati E., and Boui M. Risk factors associated with local complications of erysipelas: a retrospective study of 152 cases // Pan Afr. Med. J. - 2017. - Vol. 26. - P. 66.

5. Celestin R., et al. Erysipelas: A common potentially dangerous infection // Acta Dermatovenerologica Alpina, Pannonica Adriat. 2007. - Vol. 16, №3. - P. 123-127.

6. Cronin-Fenton D.P. et al. Manganese superoxide dismutase and breast cancer recurrence: A Danish clinical registry-based case-control study, and a meta-analysis // PLoS One. — 2014. — Vol. 9, №1.

7. Flynn J.M. and Melov S. SOD2 in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration // Free Radic. Biol. Med. — 2013. — Vol. 62. — P. 4-12.

8. Winter S.M., Claus A., Oberwittler C., et al. Recessively inherited amyotrophic lateral sclerosis: a Germany family with the D90A CuZn-SOD mutation // J. Neurol. — Oct. 2000. — Vol. 247, №10. — P. 783-6.

9. Han L. et al. Association of SOD1 and SOD2 single nucleotide polymorphisms with susceptibility to gastric cancer in a Korean population // APMIS. — 2013. — Vol. 121, №3. — P. 246-256.

10. Щулькин Н. А. В., Колесников А.В., Баренина О.И. Генетические маркеры развития диабетической ретинопатии // Фундаментальные исследования. — 2014. — Т. 4, №2. — С. 411-414.

11. Панина С.Б. Роль антиоксидантной системы и противовоспалительных цитокинов в механизмах развития гонартроза. Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии. — Волгоград, 2016. — С. 24.

12. Rosenblum J.S., Gilula N.B., and a Lerner R. On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1996. — Vol. 93, №9. — P. 4471-4473.

13. Forsberg L., Lyrenas L., de Faire U., and Morgenstern R. A common functional C-T substitution polymorphism in the promoter region of the human catalase gene influences transcription factor binding, reporter gene transcription and is correlated to blood catalase levels // Free Radic. Biol. Med. — 2001. — Vol. 30, №5. — P. 500-5.

14. http://www.lytech.ru/. [Online]. Available: http://www.lytech.

ru/.

15. Field A. Discovering Statistics Using SPSS. — 2005. — vol. 2nd, 3rd Edition.

16. Solé X., Guinó E., Valls J., et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies // Bioinformatics. — 2006. — Vol. 22, №15. — P. 1928-1929.

17. Rajendran P. et al. Antioxidants and human diseases // Clin. Chim. Acta. — Sep. 2014. — Vol. 436. — P. 332-47.

18. Emene C.P., Kravchenko I.E., Aibatova G.I. and Rizvanov A.A. Polymorphism of genes of the antioxidant system in patients with erysipelas and their role in development of the disease // Genes and Cells. — 2015. — Vol. 10, №4. — P. 118-122.