CC BY
30БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Генетические исследования первичной открытоугольной глаукомы
Савельева О. Н.
Савельева Ольга Николаевна / Savelieva Olga Nikolaevna — магистрант, кафедра генетики и фундаментальной медицины, биологический факультет Башкирский государственный университет, г. Уфа
Аннотация: в статье раскрывается предположение, что в основе патогенеза глаукомы лежит множество молекулярно-генетических механизмов; характеризуются гены, которые чаще всего были определены как ассоциированные с заболеванием первичной открытоугольной глаукомой; анализируются результаты молекулярно-генетических исследований в разных популяциях мира у пациентов с заболеванием глаукомой; предполагается возможное применение полученных данных в практике клинической медицины при возрастании общего числа результатов и специфичности генотипирования.
Ключевые слова: глаукома, патогенез, мутация, ген MYOC, ген OPTN, ген CYP1B1.
Глаукомы составляют группу наследственных оптических невропатий, которые характеризуется прогрессирующей и необратимой потерей поля зрения и повреждением зрительного нерва. C заболеванием были связаны множество хромосомных локусов, но только несколько генов, были охарактеризованы чаще всего, а именно: MYOC, OPTN, CYP1B1. Вероятнее всего заболевание, может быть связано с несколькими генами с различной степенью влияния каждого [2].
Ген MYOC кодирует белок миоцилин. Миоцилин производится в глазных тканях, которые регулируют внутриглазное давление (ВГД). Было установлено, что у пациентов с мутациями в гене MYOC в клетках трабекулярной сети секреция белка миоцилин резко снижается, что может способствовать увеличению ВГД и развитию первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) [5]. При генотипировании 205 перуанских пациентов с ПОУГ в гене MYOC были обнаружены изменения: миссенс-мутация в 326 кодоне (Gly326Ser), замена аминокислоты триптофана на аргинин в 286 кодоне (Trp286Arg), делеция T1357 [4]. У испанских больных ПОУГ в гене MYOC были выявлены одна нонсенс (Gln368stop) и две миссенс (Ala445Val и Tyr479His) мутации. Данные аминокислотные изменения могут нарушить вторичную структуру белка миоцилина, и привести к его неправильной сборке [3].
При исследовании корейской популяции в гене OPTN были найдены следующие изменения: замена аргинина на цитозин в положении 271 (p.Arg271Cys), замена метионина на лейцин в 98 позиции (p.Met98Lys (rs11258194)), последнее было показано также, как полиморфный вариант у немецких, французских и марокканских пациентов. Мутация p.Met98Lys находится в пределах предполагаемого основного домена, состоящего из 30 аминокислот, который за счет электрических взаимодействий обеспечивает формирование димерной структуры функциональных белков [1].
У пациентов испанского населения с ПОУГ были найдены мутации в гене CYP1B1: замена гуанина на аденин в 503 положении (с. 503 G >A) и замена тимина на аденин в 719 позиции (с. 719 Т >A), которые могут нанести ущерб каталитической активности фермента, затрудняя движение метаболитов к активному центру. Мутации замена гуанина на аденин в 503 положении (с. 503 G >A) и замена цитозина на гуанин в 1328 позиции (с. 1328 C > G) связаны с нормальной каталитической активностью и умеренным, но существенным снижением стабильности белка экспрессии данного гена [6].
Генные мутации, связанные с ПОУГ, приводят к смерти ганглиозных клеток сетчатки глаза, что является общим результатом патогенетических механизмов глаукомы. Можно отметить, что большинство исследований по выявлению генов предрасположенности к ПОУГ проведены за рубежом, что крайне недостаточно и диктует необходимость проведения дальнейших генетических исследований ПОУГ в различных популяциях России. В дальнейшем, если чувствительность и специфичность генотипирования возрастут, то может быть обеспечена возможность скрининга индивидуумов на предрасположенность к болезни.
Литература
1. Joonhong P., Myungshin K. et al. Molecular analysis of myocilin and optineurin genes in Korean primary glaucoma patients // Mol. Med, 2016. V. 14 (3). P. 2439-2448.
2. Kollu N., Nagireddy S. et al. Complex genetic mechanisms in glaucoma: An overview //Indian Ophthalmol, 2011. V. 59. P. 31-42.
3. Lopez-Martinez F., Lopez-Garrido M. et al. Role of MYOC and OPTN sequence variations in Spanish patients with Primary Open-Angle Glaucoma // Mol.Vis., 2007. V. 13: 862-872.
4. Mendoza-Reinoso V., Teja S. et al. Novel and known MYOC exon 3 mutations in an admixed Peruvian primary open-angle glaucoma population // Mol Vis, 2012. V. 18. P. 2067-2075.
5. Young H., Kwon M., John H. Fingert, M. et al. Primary Open-Angle Glaucoma // Engl. Med., 2009. V. 11. P. 1113-1124.
6. Wiley J. & Sons. Report Functional analysis of CYP1B1 mutations and association of heterozygous hypomorphic alleles with primary open-angle glaucoma // Clinical genetics, 2010. V. 77. P. 70-78.
