CC BY
145
Генетические факторы предрасположенности к избыточному весу
УДК 577.21; 575.162
О х х
5
X
По данным Всемирной организации здравоохранения, ожирение все шире распространяется и становится серьезной проблемой XXI в. В странах, где нет дефицита пищевых ресурсов, создается так называемая ожирениегенная среда (сочетание избыточного питания и малоподвижного образа жизни).
В европейских государствах от 30 до 80% взрослых имеют избыточную массу тела [1]. Особенно опасно ожирение у детей, поскольку с течением времени оно становится причиной развития ряда серьезных заболеваний [2].
Антропометрические показатели ожирения у человека складываются из нескольких критериев. У взрослых болезнь диагностируют, если индекс массы тела (ИМТ) равен или превышает 30 кг/м2, при обследовании детей и подростков опираются на комплексный показатель, который учитывает возраст, пол и ИМТ [3]. Однако ИМТ не принимает во внимание соотношение мышечной и жировой массы, поэтому используются дополнительные антропометрические показатели: обхват талии (его измерение позволяет судить о количестве абдоминального жира), обхват бедер (говорит о ягодич-но-бедренной мышечной массе и костной структуре), отношение объема талии к объему бедер [4].
Елена Аксенова,
ведущий
научный сотрудник Института генетики и цитологии НАН Беларуси, кандидат
биологических наук
Жировая ткань - важный орган, необходимый для нормальной жизнедеятельности человека, поддержания энергетического баланса и полноценного метаболизма. Основные пути регуляции энергетического равновесия организма заключаются во взаимодействии нейронов гипоталамуса и гормональных сигналов периферических органов (желудка, кишечника, поджелудочной железы и жировой ткани) (рис. 1). Ключевую роль играют два пула нейронов в дугообразном (ар-куатном) ядре гипоталамуса: первый продуцирует нейро-пептид Y (NPY) и агути-подобный белок (AGRP), второй секретирует проопиомеланокортин (POMC) и кокаин- и амфетамин-регулируе-мый транскрипт (CART).
Активация NPY/AGRP нейронов дает орексигенный эффект, стимулирующий пищевое поведение (потребность в питании), тогда как комплекс нейронов POMC/CART оказывает обратный (анорексигенный) эффект - подавляет аппетит.
Несколько периферических органов с помощью эндокринных гормонов посылают информацию нейронам. Адипозная (жировая) ткань секретирует гормон лептин, который через специальный рецептор (LEPR) ингибирует NPY/ AGRP нейроны и стимулирует POMC/CART комплекс. Поджелудочная железа секретирует инсулин, передающий анорек-сигенный сигнал в дугообразное ядро гипоталамуса. В желудке и
двенадцатиперстной кишке вырабатывается гормон грелин, стимулирующий через секреторный рецептор гормона роста (GHSRs) орексигенные NPY/AGRP нейроны, которые ингибируют POMC/ CART комплекс, стимулируя секрецию гамма-аминомасляной кислоты (GABA). Белок YY3-36 (PYY3-36) вырабатывается L-клет-ками дистальных отделов тонкой и толстой кишки и через Y2 рецептор ингибирует NPY/AGRP нейроны аппетита. Орексигенные и анорексигенные сигналы передаются NPY/AGRP и POMC/CART нейронами нижележащим эф-фекторным нейронам, в которых экспрессируются рецепторы Y1 (Y1R) и меланокортина 4 (MC4R), а также преобразуются сигналы дофаминовой, серотониновой и эндоканнабиноидной систем.
Ожирение развивается в результате нарушения баланса между потреблением пищи и расходованием энергии, который регулируется сигналами от периферических органов, поступающими в мозг [5].
Известны моногенные формы ожирения, причина которых -мутация в каком-либо из генов, кодирующих лептин (LEP), рецептор лептина (LEPR), проопио-меланокортин (POMC), рецептор меланокортина 4 (MC4R), приведшая к нарушению синтеза белков лептин-меланокортин сигнального пути и гиперфагии (избыточному потреблению пищи). Это редкие, тяжелые разновидности заболевания, развивающиеся в
Проблемы лишнего веса
раннем возрасте [6]. Выделяют также синдромальные формы ожирения, когда оно является сопутствующим проявлением серьезной патологии организма с хромосомными мутациями, такими как синдром Прадера - Вилли или синдром Вилсона - Тернера. Известно 11 моногенных и 50 син-дромальных форм ожирения [7], но в популяции они встречаются нечасто [6].
Наиболее распространенные формы ожирения имеют муль-тифакторную природу. Доля наследственности составляет от 25 до 40% в семьях с родными и приемными детьми и достигает 70% у монозиготных близнецов [8]. Ожирение у родителей часто является фактором риска развития его у детей, однако дело не только в генетическом компоненте, но и в привычках семьи, касающихся питания и образа жизни [9].
В 1994 г. была опубликована генетическая карта ожирения «Human Obesity Gene Map», последнее обновление которой сделано в 2005 г. Авторами карты проанализированы и объединены данные экспериментальных скрещиваний мышей (их гены имеют структурное и функциональное сходство с человеческими), результаты исследований ассоциации генов-кандидатов с ожирением в разных группах людей и анализ сцеплений с большими участками генома человека. Выделено 253 локуса количественных признаков, ассоциированных с риском развития ожирения у человека. Для 127 специфических генов в 426 исследованиях показана связь полиморфной изменчивости с фенотипическим проявлением ожирения, причем для 22 генов эта ассоциация наиболее значима [7]. Поскольку в регуляцию энергетического баланса, аппетита, метаболизма липидов и адипогенеза вовлечено множество генов, необходимо комплексно рассматривать возможные генотипы риска развития ожирения [10].
Исследователями представлены ассоциации аллельного полиморфизма более 30 генов
с показателями высокого ИМТ, метаболической активности, пищевого поведения и, соответственно, ожирения (табл. 1).
Кроме того, показана связь с генами ферментов метаболизма моноаминов (МАОА и СОМТ), рецепторов эстрогена (Б8М, Б8И2), генов суперсемейства цитохром Р450 (СУР11Б2), печеночной липазы (Б1РС), рецепторов меланин-кон-центрирующего гормона (МСНИ1) и гормон-секретирующего гормона роста (ОНИНИ) и др. [7, 11].
Однозначно говорить о значительном влиянии каких-либо генов не приходится. Например, для описанного относительно недавно гена БТО, ассоциированного с жировой массой и ожирением, который кодирует окси-глутарат-зависимую демителазу нуклеиновых кислот, показано, что аллель А в полиморфном локусе ге9939609 в 1,39 раза увеличивал шансы ожирения у больных диабетом 2 типа, при этом уровень изменчивости ИМТ колебался около 1% [12]. Согласно наблюдениям за близнецами с генотипом риска БТО, физическая активность достоверно влияет на снижение ИМТ при наличии аллеля риска [13].
В наших исследованиях, проведенных совместно с сотрудниками 1-й кафедры детских болезней Белорусского государственного медицинского университета, показаны достоверные различия между группами детей
Изменение в пищевом поведении и потреблении энергии
PYY 3 -36
Кишечник
Жировая ткань
с разными формами ожирения и контрольной выборкой детей с нормальным весом по частоте встречаемости гомозиготного генотипа -23НрЫТТ гена инсулина, гетерозиготного генотипа -308А0 гена фактора некроза опухоли альфа ТОТ-а и полиморфизмов -113770 и -11391АА гена адипонек-тина АБ1РОО.
Наиболее продуктивны такие исследования, в которых учитываются факторы окружающей среды, генетические, биохимические, физиологические и психологические в комплексе. Также,
Проявление ассоциации Гены
Низкая метаболическая активность адренергические рецепторы (ADRB2; ADRB3) митохондриального разобщающего белка 1, 2, 3 (UCP1, UCP2, UCP3)
Гиперфагия рецепторы дофамина D2 (DRD2), серотонина (HTR2C), лептина (LEPR), меланокортина 4 типа (MC4R); лептин (LEP); глюкокортиоидные рецепторы (NR3C1)
Низкий уровень окисления липидов агиотензин-конвертирующий фермент (ACE), адипонектин (ADIPOQ), ß-3 субъединица G-белка (GNB3), гормон-чувствительная липаза (LIPE), рецепторы липопротеинов низкой плотности (LDLR)
Адипогенез (запасание жиров) рецепторы активатора пролиферации пероксисом-гамма (PPARy), витамина D (VDR), резистина (RETN), интерлейкина 6 (IL6), фактора некроза опухоли альфа (TNF)
Низкая физическая активность рецепторы дофамина D2 (DRD2), меланокортина 4 типа (MC4R)
Рис. 1.
Схема регуляции энергетического баланса [5]
Таблица 1. Перечень генетических ассоциаций, изучаемых при ожирении [10]
о х
X
5
X
о
X X
5
X
изучая аллельное разнообразие гена, связанное с изменением активности или функциональности кодируемого белка, необходимо принимать во внимание условия питания, физическую активность, прием лекарственных препаратов и предрасположенность к другим заболеваниям.
Summary
Obesity arises from perturbations of the balance between food intake and energy expenditure regulated by peripheral signals coming into the brain. Many genes are involved in the regulation of energy balance, appetite, lipid metabolism, and adipogenesis. This small review describes the contribution of genetic factors to the development of obesity.
Литература
1. The challenge of obesity In the WHO European Region and strategies for response. Summary. - Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 2007. http://www.euro.who. int/eprise/main/who/InformationSources/Publications/
Cata logu e/200702 2 0_1, accessed 5 March 2007.
2. Lobstein T., Baur L., Uauy R. Obesity in children and young people: a crisis in public health // Obesity Reviews, 2004. Vol. 5 (Suppl. 1). P. 4-104.
3. Must A. [et al.]. Reference data for obesity: 85th and 95th percentiles of body mass index (wt/ht2) and triceps skinfold thickness - a correction // American Journal of Clinical Nutrition, 1991. Vol. 53, №4. P. 839-846.
4. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. - Geneva, World Health Organization, 2000. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_ TRS_894.pdf, accessed 19 March 2007.
5. Bell C.G., Walley A.J., Froguel P. The Genetics of Human Obesity // Nature Reviews Genetics, 2005. Vol. 6. P. 221-234.
6. Farooqi I.S., O'Ra hilly S. New advances in the genetics of early onset obesity // International Journal of Obesity, 2005. Vol. 29. P. 1149-1152.
7. Rankinen T., Zuberi A., Chagnon Y.C., Weisnagel S.J. [et al.]. The human obesity gene map: the 2005 update // Obesity, 2006. Vol. 14, №4. P. 529-644.
8. Bouchard C. Genetics of obesity in humans: current issues. In: Chardwick D.J., Cardew G.C., eds. The origins and consequences of obesity. - Chichester, Wiley, 1996. P. 108-117.
9. Maes H.H., Neale M.C., Eaves L.J. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity // Behavior Genetics, 1997. Vol. 27. P. 325-351.
10. Basic M., Butorac A., Landeka Jurcevic I., Bacun-Druzina V. Obesity genome and environment interaction // Arh Hig Rada Toksikol, 2012. Vol. 63. P. 395-405.
11. Bray M.S. Implications of Gene-Behavior Interactions: Prevention and Intervention for Obesity // Obesity (Silver Spring), 2008. Vol. 16, №3. Р. 72-78.
12. Frayling T.M., Timpson N.J., Weedon M.N., Zeggini E. [et al.]. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity // Science, 2007. Vol. 316. P. 889-894.
13. Andreasen C.H., Andersen G. Gene-environment interactions and obesity - Further aspects of genomewide association studies // Nutrition, 2009. Vol. 25. P. 998-1003.
нологии
диагностике детского ожирения
УДК 616-053.2-056.52-07
Анжелика Солнцева,
доцент 1-й кафедры
детских болезней
Белорусского
государственного
медицинского
университета,
кандидат
медицинских наук, доцент
Медицинская и социально-экономическая значимость проблемы детского ожирения обусловлена высокой распространенностью избыточной массы тела в популяции и доказанным риском развития осложненных форм заболевания, включая нарушение углеводного обмена и инсулинорезистентность, дислипидемию, изменения в системе гомеостаза, ранние кардиоваскулярные нарушения.
Всемирная организация здравоохранения рекомендует оценивать избыточную массу тела и ожирение с помощью индекса массы тела (ИМТ). Интерпретация его значений у детей, в отличие от взрослых, имеет возрастные и гендерные особенности. Термин «ожирение» используется при показателях ИМТ ребенка, превышающих 95-ю перцентиль для данного возраста и пола. Величины индекса, соответствующие интервалу от 85-й до 95-й перцентили, указывают на наличие избыточной массы тела или риска развития ожирения. В нашей стране разработаны и внедрены в клиническую практику национальные
популяционные референтные таблицы, учитывающие возраст и пол ребенка [1].
У детей значения ИМТ снижаются с 2 до 5-6 лет и повышаются в школьном возрасте. Эта закономерность отражает уменьшение подкожного жира и жирового депо у дошкольников. У-образная кривая индекса называется скачком ожирения. Ранний скачок ИМТ у детей рассматривается как достоверный прогностический маркер будущего ожирения [2].
Несмотря на доказанную тесную взаимосвязь ИМТ и общего количества жира, данный индекс не является точным показателем соотношения жировой и тощей
