CC BY
149
УДК 617.73-002.156 ББК 56.7
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПИГМЕНТНОГО РЕТИНИТА
ШЛЕПОТИНА Н.М., ПЕШИКОВА М.В. ФГБОУВО ЮУГМУМинздрава России, Челябинск, Россия e-mail: [email protected]
Аннотация
В обзорной статье рассмотрены генетические аспекты развития пигментного ретинита -наследственной патологии сетчатки, которая может иметь разный тип наследования и способна служить причиной инвалидизации и снижения качества жизни пациентов. Генетической основой развития данной группы дегенеративных состояний может быть целый ряд мутаций. Патогенез пигментного ретинита достаточно сложен и требует детального изучения с учетом морфологии и функционирования фоторецепторных клеток - палочек.
Ключевые слова: пигментный ретинит, офтальмология, родопсин, наследственность.
Актуальность. Пигментный ретинит (ПР) -пигментная абиотрофия сетчатки,
тапеторетинальная дегенерация сетчатки, пигментная дегенерация сетчатки -представлен целой плеядой гетерогенных наследственных дистрофических изменений сетчатки с изначальным поражением фоторецепторов-палочек [2, 8, 9, 10]. Частота ПР - 1:3000 [11, 18]. Данная патология занимает первое место в структуре всех наследственных поражений ретины. ПР был описан Грефе А. в 1958 году [9]. ПР проявляется такими симптомами, как никталопия (ночная слепота), светобоязнь, формирование "тоннельного" зрения с последующим нарушением также и центрального зрения. Поздние этапы заболевания могут сопровождаться даже развитием полной слепоты [11, 23]. Нарушение сумеречного зрения при данной патологии не поддается терапии витамином А [9]. Возраст манифестации болезни и тяжесть симптомов зависят от формы ПР [8, 10]. Начало проявления ПР обычно приходится на период детства. Поражение фоторецепторов проявляется в виде их разрушения, вакуолизации наружных отделов клеток; происходит набухание, десквамация и перемещение пигментного эпителия во внутренние слои сетчатой оболочки; характерно появление фиброза и гиалиноза сосудов, разрастания глии [8, 9, 13]. К 20 годам при проведении офтальмоскопии чаще всего уже можно увидеть полную типичную картину [9]: наличие пигментных отложений в ретине в
виде так называемых "костных телец", бледных воскообразных дисков зрительных нервов, редукция количества и сужения просвета сосудов [8, 10]. Иногда на глазном дне видны друзы - точечные отложения гиалина на стекловидной пластинке хориоидеи [9]. Изменения желтого пятна при ПР встречаются достаточно часто - до 74% [5, 21], проявляясь в виде кистозной дистрофии с локализованной гиперфлюоресценцией; дистрофии с окончатым дефектом по типу "бычьего глаза" при проведении флюоресцентной ангиографии. В ряде случаев выявляется отек макулярной области, который может быть чреват развитием центральных разрывов сетчатки. Патогенез отека зоны макулы трактуется по-разному: с одной стороны, он объясняется реакцией перимакулярной сети капилляров на токсины, выделяемые в ходе дегенерации при ПР, с другой стороны, причинами могут выступать повышение осмотического давления стекловидного тела и гипоксия сетчатой оболочки [5, 7]. У 10-22% пациентов с ПР обнаруживается кистозный макулярный отек, сопровождающийся нарушением
гематоретинального барьера и накоплением серозного транссудата в сетчатой оболочке. Отек и гибель клеток Мюллера могут способствовать усилению дегенеративных изменений и потенцировать формирование крупных кист [4, 25.].
Патогенетической основой ПР выступает утрата палочек фоторецепторного слоя ретины [11, 24]. Этот процесс происходит от периферии к центральной области, что и
объясняет феномен появления "тоннельного" зрения. В последующем происходит повреждение и других фоторецепторных клеток - колбочек, а также возможно вовлечение пигментного эпителия,
внутреннего ядерного слоя, ганглионарных клеток [11, 20]. Поражение колбочек приводит к потере центрального зрения [2]. Рассмотрение причин гибели колбочек до сих пор продолжается. Предполагается, что этому способствуют потеря их связи с пигментным эпителием, высвобождение эндотоксинов, метаболическая перегрузка [11, 33]. На животных было показано, что в запуске апоптоза колбочек важную роль играет окислительный стресс и действие активных форм кислорода. Также гибели колбочек способствует местное высвобождение цитотоксических продуктов после гибели палочек активированными клетками Мюллера [2, 19, 32]. Данные электроретинограммы подтверждают наличие дегенеративного процесса в сетчатке - характерно снижение общей ретинограммы или отсутствие ее регистрации [10]. При ПР нарушение полей зрения проявляется появление кольцевидной скотомы, которая постепенно увеличивается к периферии и к центру. Центральное зрение, особенно после 30 лет, может резко нарушаться вследствие поражения колбочек [9].
Типы наследования, характерные для ПР -это аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный [11, 27], также ПР может обусловливаться нарушением последовательностей генетического аппарата митохондрий [8, 10]. В настоящее время известно достаточно большое количество мутаций, составляющих субстрат для развития ПР. Так, например, только в гене белка родопсина RHO определено порядка 100 различных мутаций, вызывающих аутосомно-доминантный ПР [11, 26], поэтому ПР характеризуется высокой генотипической и фенотипической гетерогенностью [2]. Синтез патологического белка при возникновении этих мутаций запускает апоптоз клеток [2, 28]. Родопсин - хромопротеин, зрительный пигмент палочек - состоит из белка опсина и хромофора 11-цис-ретиналя, располагается в наружных сегментах палочек [3, 14, 31]. Ген, отвечающий за синтез родопсина, располагается на длинном плече 3 хромосомы (3q21), имеет в своем составе 5 экзонов [3, 17]. Часть родопсина погружена в липидный бислой мембраны и
сформирована почти полностью
гидрофобными аминокислотами, а другая часть выходит из мембраны располагается в цитоплазме наружных сегментов палочек, она богата гидрофильными аминокислотами. Согласно Retina International, мутации с нарушением структуры гиброфобной части родопсина или области прикрепления олигосахаридов нарушают структуру и функцию родопсина с последующим накоплением его во внутренних сегментах фоторецепторных клеток. Мутации с повреждением части гена, отвечающего за синтез С-концевого участка молекулы, снижают активность трансдукции [З, б]. Гринберг Э.Р. и соавторы (2GG7) обнаружили один из полиморфизмов в экзоне 4 гена RHO. Это был однонуклеотидный полиморфизм G/C в положении 755 (соответствует Arg/Pro в 252 положении родопсина). Как предполагают авторы, изменение последовательности аминокислот на данном участке может влиять на присоединение трансдуцина и запуск ферментного каскада [З]. Также имеются сообщения о том, что мутации в нуклеотидной последовательности гена инозин-
5'монофосфатдегидрогеназы-1 человека,
кодирующей субдомен (домен Бейтмана), приводят к развитию наследственных заболеваний, включая ПР [12, 16, 29, 30].
Фенотипические проявления ПР
реализуются на основе возникающих нарушений метаболических процессов в фоторецепторах, представленных снижением уровня биосинтеза белков, активацией ферментов-протеаз, накоплением продуктов катаболизма белков и липидов. Все это может служить причиной дегенеративных изменений и апоптоза фоторецепторов. На животных было продемонстрировано, что при ПР происходит возрастание уровня внутриклеточных ионов Са+2, активация кальпаиновых протеаз, катепсина D, каспазы-12 и
апоптоз-индуцируемого фактора [14, 28].
Newsom D.A. (1988) предложил использовать три основных критерия для классификации ПР: по генетическому типу (по характеру наследования), по анатомическому типу (типичная форма и ряд атипичных форм) и по функциональным нарушениям: (слабо прогрессирующий; прогрессирующий, быстро прогрессирующий). Среди форм ПР выделяют ряд атипичных вариантов болезни. Такой атипичной формой является, например,
пигментная дегенерация сетчатки без пигмента, при которой нет отложения пигмента на глазном дне [9], секторальный подковообразный пигментный ретинит [5]. В литературных источниках приведены описания случаев одностороннего ПР. Например, описано наличие одностороннего ПР, сочетающегося с пороком сердца (дефект межпредсердной перегородки, открытое овальное окно со сбросом) и правосторонним нефроптозом [10]. Вопрос о возможности развития одностороннего ПР считается дискутабельным, так как некоторые авторы считают, что на втором глазу дегенеративные изменения в конкретный отрезок времени могут протекать в невыраженной, субклинической форме. Для диагностики одностороннего ПР рекомендуют пользоваться критерием отсутствия типичных клинических и функциональных изменений на другом глазу в течение не менее чем пяти лет [9, 10]. Точечная белая дегенерация ретины характеризуется присутствием на глазном дне за исключением области желтого пятна множества мелких или более крупных очажков с четкими границами. Для центральной пигментной дегенерации сетчатки типично формирование центральной и парацентральной скотом с сопутствующими дистрофическими изменениями макулы и отложением мелких глыбок пигмента в этой области. Паравенозный вариант ПР связан с формированием пигментных отложений по ходу крупных вен сетчатки и склерозом сосудов хориоидеи на фоне значительной депигментации. ПР может быть одним из проявлений синдромов. Речь идет о синдроме Ушера, при котором офтальмопатология сочетается с врожденной глухотой / глухонемотой, наличием скандированной речи
и возможным развитием умственной отсталости. При синдроме Гурлера на фоне ПР развиваются и другие глазные симптомы: эпикант, птоз, колобома радужной оболочки, косоглазие, врожденная катаракта,
мегалокорнеа. Также наблюдается развитие липоидного гранулематоза, увеличение печени и селезенки, нарушение слуха и некоторые другие симптомы. Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля - это сочетание
офтальмопатологии (ПР, миопический астигматизм, нистагм, микрофтальм) с рядом других проявлений: низким ростом, врожденными пороками сердца, ожирением по адипозо-генитальному типу, глухотой и так далее [1, 8, 9, 13, 22].
Стоит отметить, что ПР упоминается уже в рамках курса биологии для студентов первого курса Южно-Уральского государственного медицинского университета при решении задач по медицинской генетике, в дальнейшем эта информация может расширяться на последующих кафедрах при изучении основ анатомии, физиологии органа зрения, глазных болезней и так далее. Благодаря подобному подходу реализуется принцип преемственности при изучении глазной патологии, что справедливо не только для данной нозологии [15]. Таким образом, в настоящее время накоплен достаточно обширный материал по вопросам этиологии и патогенеза пигментной дегенерации сетчатки, широко освещенный в научной литературе. Данная проблема рассматривается с позиций молекулярной генетики, морфологии и физиологии органа зрения. Тем не менее, научный поиск новых полиморфизмов, которые могут служить причиной развития пигментного ретинита, продолжается.
Список литературы
1. Бирон В.П. Редкие офтальмологические заболевания: симптомы и синдромы / В.П. Бирон. - Минск: "Беларусь", 1974. -123 с.
2. Гальбинур Т.П. Экспериментальное изучение влияния пара-аминобензойной кислоты на функциональное состояние сетчатки на модели пигментного ретинита / Т.П. Гальбинур // Oftalmologiya. - 2013. - №2 (12). - С. 41-45.
3. Гринберг Э.Р. Новая мутация R252P в гене RHO у больных пигментным ретинитом из Башкортостана / Э.Р. Гринберг, Л.И. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова //Молекулярная биология. - 2007. - Т. 41, №4. - С. 746-748.
4. Жукова С.И. Эффективность транспупиллярной термотерапии в лечении кистозного макулярного отека у больных пигментным ретинитом / С.И. Жукова, А.А. Пашковский, Д.А. Аверьянов //Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - №6 (82). - С. 32-34.
5. Иойлева Е. Э. Двусторонний отек диска зрительного нерва при пигментном ретините /Е. Э. Иойлева, Н. С. Гаджиева, З.Г. Иванова // Вестник Тамбовского университета. Серия: естественные и технические науки. - 2015. - Т. 20, №3. -С. 580-584.
6. Каламкаров Г.Р. Молекулярные механизмы зрительной рецепции / Г.Р. Каламкаров, М.А. Островский. - М.: Наука, 2002. - 283 с.
7. Кацнельсон Л.А. Сосудистые заболевания глаза / Л.А. Кацнельсон, Т.И. Форофонова, А.Я. Бунин. - М.: Медицина, 1990. - 269 с.
8. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. А.М. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - 528 с.
9. Пигментный ретинит: клинические формы, диагностика и лечение / Н.И. Нарицына [и др.] // Офтальмологический журнал. - 2013. - №1. - С. 83-88.
10. Рогатина Е.В. Односторонний пигментный ретинит, сочетающийся с врожденным пороком сердца / Е.В. Рогатина, И.В. Зольникова //Вестник офтальмологии. - 2005. - Т. 121, №2. - С. 52-54.
11. Сизова О.С. Аутосомно-доминантная форма пигментного ретинита: последние данные о молекулярно-биологических аспектах заболевания / О.С. Сизова, А.И. Голубев // Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. - 2013. - Т. 155, №4. - С. 15-27.
12. Соловьев А.С. Влияние делеции субдомена инозин-5'-монофосфат дегидрогеназы и точечных мутаций гена фермента, ассоциированных с пигментным ретинитом, на ее активность и нуклеотидные пулы Escherichia coli /А. С. Соловьев, М.А. Пимкин, Т.А. Анащенкова //Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. - 2018. - №1 (19). -С. 66-71.
13. Стукалов С.Е. Пигментная дистрофия сетчатой оболочки / С.Е. Стукалов, С.Л. Писарев. - Воронеж: Издательство Воронежского университета, 2001. - 102 с.
14. Шуколюков С.А. Родопсин, Zn+2 и пигментный ретинит: краткая история, требующая продолжения (мини-обзор) / С.А. Шукулюков //Биохимия. - Т. 78, №6. - 2013. - С. 851-858.
15. Этапы изучения офтальмологии студентами Южно-Уральского государственного университета / Е.В. Бердникова [и др.] // Инновации в образовании и медицине. Материалы IV всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Махачкала: Издательство Дагестанского государственного медицинского университета, 2017. - С. 64-69.
16. A nucleotide-controlled conformational switch modulates the activity of eukaryotic IMP dehydrogenases /R.M. Buey [et al.] // Scientific reports. - 2017. - V. 7. - P. 2648.
17. Autosomal dominant retinitis pigmentosa (ADRP): localization of an adRP gene to the long arm of chromosome 3 / P. McWilliam [et al.] // Genomics. - 1989. - №3. - P. 619-622.
18. Chinchore Y. Accumulation of rhodopsin in late endosomes triggers photoreceptor cell degeneration / Y. Chinchore, A. Mitra, P.J. Dolph //PLoS Genet. - 2009. - V. 5, №2. - P. 1-10.
19. CX3CR1-dependent subretinal microglia cell accumulation is associated with cardinal features of age-related macular degeneration / C. Combadiere [et al.]// J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, №10. - P. 2920-2928.
20. Disease sequence from mutant rhodopsin allele to rod and cone photoreceptor degeneration in man / A.V. Cideciyan [et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - V. 95, №12. - P. 103-108.
21. Fishman G.A. Macular lesions associated with retinitis pigmentosa / G.A. Fishman, M. Fishman, J. Maggiano // Arch. Ophthalmol. - 1977. - V. 95. - P. 798-803.
22. Hamada S. Optical coherence tomography investigation of retinitis pigmentosa / S. Hamada, K. Yashida, E. Chihara // Ophthalm. Surg. Lasers. - 2000. - Vol. 31, №3. - P. 253-256.
23. Hamel С. Retinitis pigmentosa / C. Hamel // Orphanet. J. Rare Des. - 2006. - V. 1. - Art. 40, P. 1-10.
24. Hartong D.T. Retinitis pigmentosa / D.T. Hartong, E.L. Berson, T.P. Dryja // Lancet. - 2006. - V. 368, №9549. - P. 17951809.
25. Heckenlively J.R. Association of antiretinal antibodies and cystoids macular edema in patients with retinitis pigmentosa / J.R. Heckenlively, B.L. Jordan, N. Aptsiauri //Am. J. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 127. - P. 565-573.
26. Humphries P. On the molecular genetics of retinitis pigmentosa / P. Humphries, P. Kenna, G.J. Farrar // Science. - 1992. -V. 256. - P. 804-808.
27. Jay M. On the heredity ofretinitis pigmentosa / M. Jay // Br. J. Ophthalmol. - 1982. - V. 66, №7. - P. 405-416.
28. Marigo V. Programmed cell death in retinal degeneration: targeting apoptosis in photoreceptors as potential therapy for retinal degeneration / V. Marigo // Cell Cycle. - 2007. - V. 6, №6. - P. 652-655.
29. Synthesis of the inosine-5'-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitors / G. Cholewinski [et al.] // J. Enzyme Med. Chem. - 2015. - V. 30, №4. - P. 550-563.
30. On the molecular pathology of neurodegeneration in IMPDH1-based retinitis pigmentosa /А. Aherne [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2004. - V. 13, №6. - P. 641-650.
31. Pober T.S. Light-regulated enzymes of vertebrate retinal rods / T.S. Pober, M.W. Bitensky. - 1979. - Adv. Cyclic Nucleotide Res. - Vol. 11. - P. 265-301.
32. Retinal oxygenation and oxygen metabolism in Abyssinian with a hereditary retinal degeneration /L. Padnick-Silver [et al.] //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. -V. 47. - P. 3683-3689.
33. The genomic, biochemical, and cellular responses of the retina in inherited photoreceptor degenerations and prospects for the treatment of these disorders/A.N. Bramall [et al.]// Annu. Rev. Neurosci. - 2010. - V. 33. - P. 441-472.
GENETIC ASPECTS OF RETINITIS PIGMENTOSA
SHLEPOTINA N.M., PESHIKOVA M.V. FSBEI HE SUSMUMOH Russia, Chelyabinsk, Russia e-mail: [email protected]
Abstract
The review article presents the genetic aspects of the development of retinitis pigmentosa - a hereditary pathology of the retina, which can have different types of inheritance and can be a cause of disability and reducing of the quality of life of patients. The genetic basis for the development of this group of degenerative states consists of a whole group of mutations. The pathogenesis of retinitis pigmentosa is quite complex and requires the detailed study according to the morphology and functioning of photoreceptor cells.
Keywords: retinitis pigmentosa, ophthalmology, rhodopsin, heredity.
