CC BY
109
УДК 616-005.6
ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ © Жданова Лариса Владимировна
кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом педиатрии Медицинского института Бурятского государственного университета Россия, 670002, г. Улан-Удэ, ул. Октябрьская, 36а E-mail: [email protected]
В статье представлен обзор литературы, посвященный наследственным тромбофилиям у детей. До настоящего времени нет единого мнения о вкладе генетических тромбофилий в развитие тромбоза у детей. Анализ литературных данных показывает, что при тромбозах у детей увеличивается встречаемость дефектных генов тромбофилий: Leiden мутация, мутация протромбина, полиморфизм C677T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, полиморфизм 4G/5G гена ингибитора плазминогена-1, что сопровождается возрастанием риска развития тромбозов. Ключевые слова: тромбофилии, дети, тромбозы, мутации, педиатрия, гипергомоцистеинемия, тромбозы.
GENETICALLY DETERMINED THROMBOPHILIA IN CHILDHOOD Larisa V. Zhdanova
PhD in Medicine, A/Professor of the Department of obstetrics and gynecology with the course of pediatrics, Buryat State University 6 Ranzhurova St., Ulan-Ude, Russia 670000
The article presents a review of the medical sources devoted to hereditary thrombophilia in children. So far, there is no consensus on the contribution of genetic thrombophilia to the development of thrombosis in children. The analysis of published data shows that thrombosis in children increases the incidence of defective genes with thrombophilia: Leiden mutation, prothrombin mutation, C677T polymorphism in the gene for methylenetetrahydrofolatereductases polymorphism 4G/5G gene of inhibitor-1 plasminogene, which is accompanied with an increased risk of thrombosis. Keywords: thrombophilia, children, thrombosis, mutations.
Наследственная предрасположенность к тромбозам у детей стала активно изучаться в последние 15 лет, что связано с расширением знаний о генетических дефектах, ведущих к развитию тромбозов. В 1956 г. Jordan and Nadorff описали семейную предрасположенность к тромбоэмболическим заболеваниям у 40 пациентов с венозными тромбозами, родственники которых перенесли тромботические ситуации в молодом возрасте [1]. В то время не представлялось возможным понять этиологию этого феномена. Лишь с момента открытия одним за другим врожденных дефектов в коагуляционной системе стало ясно, что имеется генетическая предрасположенность к развитию тромбоза.
В конце 1990-х гг. наследственные тромбофилии стали рассматривать как один из важнейших факторов повышенного тромбообразования. В настоящее время известно более 40 точковых мутаций в кандидатных генах тромбофилий, из них наиболее частые: мутация фактора V Лейден (FVLeiden), мутация G20210A протромбина, полиморфизм С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), полиморфизм 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1).
На сегодня нет единого мнения о вкладе генетических тромбофилий в развитие тромбоза у детей. Так ряд авторов, выполнивших когортные исследования, утверждает, что наследственные тромбофилии не повышают риск возникновения тромбозов [2; 3; 4]. Однако эти исследования выполнены на малом количестве пациентов. Доклады о распространенности наследственных тромбофилий у детей с венозными и артериальными тромбозами также противоречивы и их данные колеблются в широком диапазоне от 13 до 78 %. Так, исследование 171 пациента детского возраста с нецеребральным тромбозом показало, что встречаемость наследственной тромбофилии составляет 13 % [5]. В противоположность этим данным ученые из Германии демонстрируют более высокую частоту встречаемости генетических факторов у детей с тромбозами, и она составляет 78 % [6].
Такой широкий разброс можно объяснить различным дизайном исследования, гетерогенной группой пациентов и небольшим количеством выборки. Так, в первом исследовании возраст обследуемых был намного младше за счет включения в исследование детей неонатального периода и составил 2-3 месяца. В сравниваемом исследовании из Германии возраст пациентов был выше и составил
6 лет. Кроме того, в первом исследовании до 77 % тромбозы ассоциировалось с наличием центральных венозных катетеров, в сравнимом же исследовании ученых из Германии данный тромбогенный фактор встречался лишь в 18 % случаев. Тем не менее авторы обоих исследований отмечают, что с увеличением возраста детей распространенность наследственных тромбофилий у детей с тромбозами возрастает до 60 %.
Мутация фактора V Лейден
Мутация G1691A в гене V фактора свертываемости крови (Leiden), приводящая к резистентности активированного протеина С, была обнаружена в 1994 г. [7; 8] и является одним из значимых генетических факторов риска венозных тромбозов. Распространенность данной мутации в гетерозиготной форме составляет 5 % у представителей белой расы и практически не встречается у африканцев и азиатов [9; 10]. Мутация FVLeiden встречается у 11-20 % людей с венозными тромбозами и сопровождается 7-кратным увеличением риска в гетерозиготной форме и в 80-кратном гомозиготном варианте [11; 12].
Частота встречаемости FVLeiden в детской популяции продолжает изучаться. Данные отечественных исследователей, рассматривающих наследственные факторы тромбогенного риска у 1 099 здоровых подростков, указывают на то, что эта мутация встречается у 3 % здоровых лиц [13]. Анализ представленных в литературе исследований случай-контроль по изучению причин ишемических инсультов у детей показал, что частота встречаемости FVLeiden у детей в здоровой популяции составляет в среднем от 2 до 4 % (табл. 1).
Таблица 1
Частота мутации Leiden у детей в различных популяциях
Популяция Популяция Частота FV Leiden (n/ %) Автор
Германия 296 12/4 % 14
Германия 100 4/4 % 15
Израиль 118 4/3,4 % 16
Турция 68 3/4 % 17
Аргентина 102 2/2 % 18
Португалия 115 4/3,4 % 19
Турция 33 1/3 % 20
Хорватия 112 2/1,8 21
Азиатско-Индийская 58 10/17 % 22
Сербия 50 2/4 % 23
Мета-анализ 2004 39/1,9 % 24
Наличие тромбозов сопровождается 5-кратным увеличением частоты представленности FVLeiden и возрастанием риска развития венозного тромбозов в 2 и более раза. При этом следует отметить, что наиболее значима эта мутация как риск возникновения тромбоза у представителей молодого возраста [25; 26; 27] (табл. 2).
Таблица 2
Увеличение риска развития тромбозов при наличии мутации Leiden
Количество пациентов с венозными тромбозами (FVL+/FVL- OR OR в зависимости от возраста
15-30 лет 31-45 лет 46-60 лет >60 лет
32/6 4,2 15 4,3 2,4 2,8
20/5 3,7 4,0 3,6 4,0 Нет данных
17/4 2,8 3,6 3,7 1,4 Нет данных
Увеличение частоты встречаемости FVLeiden при ИИ у детей в сравнении со здоровой популяцией демонстрирует несколько исследователей 14-17; 19-21; 28-31]. Но наибольшая корреляция между ИИ у детей и мутацией FVLeiden (OR 6,0 ДИ 95 %) на большом количестве исследуемых показана немецкими учеными 14]. Подобные результаты получили Akar с соисследователями 17], Duran с группой соавторов [20] и Herak [21].
Указание на частую встречаемость FVLeiden у детей с различными заболеваниями докладывают и исследователи в России [32-34]. По нашим данным, у 52 детей с тромбозами FVLeiden встречался в 6 % случаев и ассоциировался с венозными тромбозами [35].
Мутация протромбина
В 1996 г. Роой с группой исследователей описал мутацию в 3 -концевой некодирующей части гена протромбина. Протромбин (фактор II) является предшественником тромбина, конечного продукта в коагуляционном каскаде. Протромбин оказывает антикоагулянтную и антифибринолитическую активность, при нарушении которого происходят изменения в гемостазе, обусловленные повышением уровня протромбина в крови в полтора - два раза. В 1996 г. был опубликован доклад о 28 нидерландских семьях, члены которых имели венозные тромбозы, ассоциированные с мутацией гена протромбина, обусловленной заменой гуанина на аденин в точке 20 210 [36]. Подобное исследование, выполненное на 397 пациентах из 21 испанских семей, показало взаимосвязь между увеличением риска тромбоза у лиц с данной мутацией [37]. Мутация 020210Л в гене протромбина ассоциируется с увеличением риска тромбоза глубоких вен, так же как и FVLeiden, но в меньшей степени. Одно попу-ляционное исследование выявило, что FIIG20210A встречается в 3 раза чаще у лиц с венозными тромбозами в сравнении с контрольной группой [38]. Результаты мета-анализа, выполненного по данным электронной базы РиВ-МББ, включающего 2 653 пациента детского возраста с венозными тромбозами и 1 979 детей контрольной группы из 16 стран, показали, что наличие мутации G20210A фактора II сопровождается риском развития венозных тромбозов у детей в 2,6 раза [39].
Распространенность мутации G20210A фактора II в детской популяции по результатам проведенного мета-анализа составляет от 09, до 6 % [40]. В России частота встречаемости этой мутации представлена в одном исследовании и составляет 2,3 % среди подростков. По нашим данным, среди детей с церебральными тромбозами частота G20210A фактора II составила 4 %, с венозными тромбозами — 11 % [35].
Развитие тромбозов у детей с G20210A фактора II при различных заболеваниях показано в нескольких публикациях [41-44]. Также имеются сведения о большей частоте встречаемости G20210A фактора II у детей при заболеваниях, не связанных с тромбозами [45-50].
Полиморфизм 4С/5С в гене ингибитора плазминогена-1
PAI-1 — белок, ингибитор тканевого активатора плазминогена 1. Высокий уровень PAI-1 ассоциируется с риском артериальных тромбозов вследствие ингибирования фибринолиза [51]. Точечная мутация 4G/5G в гене PAI-1 — генетический маркер, приводящий к повышению уровня PAI-1. Распространенность данного полиморфизма в популяции высока и составляет от 30 до 50 % [14, 52]. Более того 4G/5GPAI-1 рассматривается как фактор риска развития ишемической болезни сердца и его неблагоприятного течения [54-56].
Нет единого мнения об увеличении риска развития тромбозов у детей при носительстве полиморфизма 4G/5GPAI-1. Так, группа авторов по данным проведенного исследования выявила, что у пациентов с венозными тромбозами в глубокие вены 4G/5GPAI-1 встречается чаще, чем в контрольной группе [57]. Но ряд исследователей не находит эту ассоциацию в педиатрической практике [58; 59].
Рассматривая же этот полиморфизм во взаимосвязи с иными факторами риска развития тромбозов в педиатрии, нельзя не отметить, что данный мутантный ген встречается при метаболических расстройствах, поскольку PAI-1 является белком острой фазы и повышается при эндотелиальной дисфункции, следовательно, его можно рассматривать как проатеросклеротический фактор. Доказательством тому служит публикация, основанная на исследованиях 39 пациентов детского возраста с ожирением [60]. В данном исследовании показано, что 4G/5GPAI-1 встречался с высокой частотой у детей с ожирением и коррелировал с ФНО-а, повышением показателей индекса массы тела (ИМТ) и инсулина. Подобные результаты были получены еще в одном исследовании, выполненном на большем количестве пациентов [61]. В другом исследовании показано, что 4G/5GPAI-1 коррелирует с ин-сулинорезистентностью [62].
Гипергомоцистеинемия
Гомоцистеин — аминокислота, возникающая в ходе метаболизма при образовании незаменимой аминокислоты метионина. Общий уровень гомоцистеина в плазме крови повышается с возрастом и главными факторами, определяющими его уровень, является диета (витамины В12, В6, фолиевая кислота) и функция почек. Уровень гомоцистеина повышается при курении, артериальной гипертонии, гиперхолестеринемии, физических нагрузках, употреблении кофе, алкоголя. Наследственный дефект, связанный с гипергомоцистеинемией, обусловлен заменой цитозина на тимин в нуклеотиде
677 кодирующего гена МТГФР. Изучение влияния данного полиморфизма на развитие тромбозов периферических сосудов широко рассматривается во взрослой практике. Имеются данные о влияние С677Т МТГФР на развитие акушерской патологии. В педиатрии же нет системных обзоров по данной проблеме. Все публикации имеют малую выборку и их данные противоречивы. Наиболее полную информацию дают авторы, изучившие влияние гипергомоцистеинемии на развитие периферических тромбозов у 141 ребенка [63]. По результатам этого исследования видно, что отсутствует взаимосвязь С677Т МТГФР с повышением уровня гомоцистеина у детей и развитием тромбозов. При ИИ же наоборот находят большую частоту распространенности С677Т МТГФР. Мета-анализ, выполненный по данным 22 исследований по изучению причин ИИ у детей, демонстрирует, что С677Т МТГФР является значимым генетическим фактором в развитии ИИ в педиатрии и сопряжен с 1,5 % риском [31].
Такую сторону изложения материала вполне можно объяснить токсическим воздействием гомо-цистеина преимущественно на сосуды микроциркуляторного русла вследствие ингибирования цик-лооксигеназы и NO-синтазы, в результате чего уменьшается продукция простоциклина и нитроокси-да, высвобождается агонист агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор тромбоксан А2 [65].
Таким образом, на сегодня однозначно понятно, что наследуемые кандидатные гены тромбофи-лий вносят свой определенный вклад в развитие тромбозов у детей, увеличивают риск их возникновения при наличии других тромбогенных факторов, таких как инфекция, онкопатология, травма, операция, ревматические заболевания, и современный подход к профилактике тромбозов в педиатрической практике должен рассматриваться сквозь призму генетического обследования детей с данными состояниями на наличие дефектов этих генов.
Литература
1. Jordan F. L., Nandorff A. The familial tendency in thromboembolic disease // Acta Med Scand. — 1956. — № 156. — С. 267-275.
2. Revel-Vilk S., Chan A., Bauman M., Massicotte P. Prothrombotic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease // J Thromb Haemost. — 2003. — № 1. — С. 915-921.
3. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands / C. H. Van Om-men et al. // J Pediatr. 2001. № 139. С. 676-681.
4. Congenital prothrombotic disorders in children with peripheral venous and arterial thromboses / M. Albisetti et al. // ActaHaematol. — 2007. — № 117. — С. 149-155.
5. Revel-Vilk S. K. Thrombophilia in children with venous thromboembolic disease // Thromb Res. — 2006. — № 118. — С. 59-65.
6. Multicentre evaluation of combined prothrombotic defects associated with thrombophilia in childhood. Childhood Thrombophilia Study Group / S. Ehrenforth et al. // Eur J Pediatr. — 1999. — № 158. — С. 97-104.
7. Activated protein C resistance caused by Arg506G ln mutation in Factor Va / J. S. Greengard et al. // Lancet. — 1994. — № 343. — С. 1361-1362.
8. Kalafatis M., Rand M. D., Mann K. G.The mechanism of inactivation of human factor V and human factor Va by activated protein C. // J Biol Chem. 1994. № 269. С. 13869-13880.
9. Ridker P. M., Miletich J. P., Hennekens C. H., Buring J. E. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women: implications for venous thromboembolism screening // JAMA. — 1997. — № 227. — С. 1305-1307.
10. Gregg J. P., Yamane A., Grody W. W. The prevalence of the factor V Leiden mutation in four distinct American ethnic populations // Am J Med Genet. — 1997. — № 73. — С. 334-336.
11. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study / T. Koster et al. // Lancet. — 1993. — № 342. — С.1503-1506.
12. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men / P. M. Ridker et al. // N Engl J Med. — 1995. — № 332. — С. 912-917.
13. Факторы тромбогенного риска и состояние здоровья подростков г. Барнаула / Л. А. Строзенко [и др.] // Медицина и образование в Сибири. — 2012. — № 2. — С. 28-31.
14. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofola-tereductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood / U. Nowak-Gottl et al. // Blood. — 1999. — № 94. — С. 3678-3682.
15. Genetic risk factors of thrombophilia in ischaemic stroke of cardiac origin in childhood: a prospective ESPED survey / R. Strater et al. // Eur J Pediatr. — 1999. — № 158. — С. 122-125.
16. Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant risk factors for ischemic stroke in children / G. Kenet et al. // Stroke. — 2000. — № 31. — С. 1283-1288.
17. Common mutations at the homocysteine metabolism pathway and pediatric stroke / N. Akar et al. // Thromb Res. — 2001. — № 102. — С. 115-120.
18. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation in children with cerebral thromboembolism / M. Bonduel et al. // Am J Hematol. — 2003. — № 73. — С. 81-86.
19. Inherited and acquired risk factors and their combined effects in pediatric stroke / S. Barreirinho et al. // Pedi-atr Neurol. — 2003. — № 28. — С.134-138.
20. Factor V Leiden mutation and other thrombophilia markers in childhood ischemic stroke / R. Duran et al. // Clin Appl Thromb Haemost. — 2005. — № 11. — С. 83-88.
21. Inherited prothrombotic risk factors in children with stroke, transient ischemic attack and migraine / D. C. Herak et al. // Pediatrics. — 2009. — № 123. — С. 53-60.
22. Prothrombotic polymorphisms, mutations, and their association with pediatric non-cardioembolic stroke in Asian-Indian patients / A. Biswas et al. // Ann Hematol. — 2009. — № 88. — С. 473-478.
23. Genetic risk factors for arterial ischemic stroke in children: a possible MTHFR and eNOS gene-gene interplay? / V. Djordjevic et al. // J Child Neurol. — 2009. — № 24. — С. 823-827.
24. Haywood S., Liesner R., Pindora S., Ganesan V. Thrombophilia and first arterial ischaemic stroke: a systematic review // Arch Dis Child. — 2005. — № 90. — С. 402-405.
25. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with Factor V Leiden mutation and venous thrombosis / S. Middeldorp et al. // Ann Intern Med. 1998. № 128. С.15-20.
26. Lensen R., Rosendaal F., Vandenbroucke J., Bertina R. Factor V. Leiden: the venous thrombotic risk in thrombophilic families // Br J Haematol. — 2000. — № 110. — С. 939-945.
27. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia / P. Simioni et al. // Thromb Haemost. — 1999. — № 81. — С. 198-202.
28. Inherited prothrombotic states in ischaemic stroke in childhood / V. Ganesan et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 1998. — № 65. — С. 508-511.
29. Factor V. Leiden and prothrombin gene G 20210 A variant in children with ischemic stroke / W. Zenz et al. // Thromb Haemost. — 1998. — № 80. — С.763-766.
30. Factor V1691 G-A, prothrombin 20210 G-A, and methylenetetrahydrofolatereductase 677 C-T variants in Turkish children with cerebral infarct / N. Akar et al. // J Child Neurol. — 1999. — № 14. — С. 749-751.
31. Impact of thrombophilia on arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in children: a systematic review &meta analysis of observational studies / G. Kenet et al. // Circulation. — 2010. — № 121. — С. 1838-1847.
32. Шумихина М. В. Анализ функционального состояния почек и почечной гемодинамики у детей с наследственной тромбофилией: дис. ... канд. мед. наук. — М.: Изд-во РНИМУ им. Н. И. Пирогова, 2011. — 109 с.
33. Клинические и генетические особенности тромбофилии при нефротическом синдроме у детей / К. А. Папаян [и др.] // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2012. — № 1. — С. 26-29.
34. Хазиев А. Т., Каширин С. Д., Миханошина А. А. Наследственные тромбофилии и иммунные дисфункции в патогенезе портальной гипертензии у детей // В мире научных открытий. — 2010. — № 4. — С. 84-86.
35. Жданова Л. В. Исследование антител к фосфолипидам у детей с тромбозами, неврологическими и гематологическими заболеваниями: дис. ... канд. мед. наук. — М.: Изд-во РГМУ, 2009. — 143 с.
36. Poort S. R., Rosendaal F. R., Reitsma P. H., Bertina RM. A common genetic variation in the 3'-untraslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis // Blood. — 1996. — № 88. — С. 3698-3703.
37. Linkage analysis demonstrates that the prothrombin G20210 A mutation jointly influences plasma prothrombin levels and risk of thrombosis / J. M. Soria et al. // Blood. 2000. — № 95. — С. 2780-2785.
38. Prevalence of 20210 A allele of the prothrombin gene in venous thromboembolism patiens / C. Leroyer et al. // Thromb Haemost. — 1998. — № 80. — С. 49-51.
39. Impact of Inherited Thrombophilia on Venous Thromboembolism in Children. A Systematic Review and Metaanalysis of Observational Studies / G. Young et al. // Circulation. 2008. — № 118. — С. 1373-1382.
40. Zadro R. Incheritedprothrombotic risk factors in children with fist ischemic stroke // Stroke. — 2012. — С. 298-310.
41. Screening for coagulopathy and identification of children with acute lymphoblastic leukemia at a higher risk of symptomatic venous thrombosis: an AIEOP experience / N. Santoro et al. // J Pediatr Hematol Oncol. — 2013. — № 35. — С. 348-355.
42. Ferrara M., Bertocco F., Ferrara D., Capozzi L.Thrombophilia and varicella zoster in children // Hematology. — 2013. — № 18. — С. 119-122.
43. Resolution of severe sinus vein thrombosis with super selective thrombolysis in a pre-adolescent with diabetic ketoacidosis and a prothrombin gene mutation / M. Zerah et al. // J Pediatr Endocrinol Metab. — 2007. — № 20. — С. 725-731.
44. Thrombosis in children with cardiac pathology: frequency of factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations / A. Gurgey et al.// Pediatr Cardiol. — 2003. — № 24. — С. 244-248.
45. Ferri P. M., Rodrigues Ferreira A., Fagundes E. D. Evaluation of the presence of hereditary and acquired thrombophilias in Brazilian children and adolescents with diagnoses of portal vein thrombosis // AnPediatr (Barc). — 2013. — № 78. — С. 263-267.
46. Vosmaer A., Pereira R. R., Koenderman J. S.Coagulation abnormalities in Legg-Calve-Perthes disease // J Bone Joint Surg Am. — 2010. — № 92. — С. 121-128.
47. Al-Sweedan S. A., Jaradat S., Iraqi M., Beshtawi M. The prevalence of factor V Leiden (G1691A), prothrombin G20210A and methylenetetrahydrofolatereductase C677T mutations in Jordanian patients with beta-thalassemia major // Blood Coagul Fibrinolysis. — 2009. — № 20. — С. 675-678.
48. Effects of the factor V G1691A mutation and the factor II G20210A variant on the clinical expression of severe hemophilia A in children--esults of a multicenter studys / K. Kurnik et al. // Haematologica. — 2007. — № 92. — С. 982-985.
49. Sogawa Y., Libman R., Eviatar L., Kan L. Pulsatile tinnitus in a 16-year-old patient // Pediatr Neurol. — 2005. — № 33. — С. 214-216.
50. Genetic risk factors associated with thrombosis in children with congenital neurologic disorders / M. Tzoufi et al. // J Child Neurol. — 2005. — № 20. — С. 509-512.
51. Francis C. Plasminogen Activator Ingibitor-1 Levels and Polymorphisms: Association With Venous Thromboembolism // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. — 2002. — № 126. — С. 1401-1403.
52. The Frequencies of Six Important Thrombophilic Mutations in a Population of the Czech Republic / T. Kvas-nicka et al. // Physiol. Res. — 2014. — № 63. — С. 245-253.
53. Bargahi N., Farajzadeh M., Poursadegh-Zonouzi A., Farajzadeh D. Prevalence of thrombophilic gene polymorphisms in an azari population of Iran // Hematol Rep. — 2014. — № 22. — С. 5321.
54. The 4G/5G polymorphism of PAI-1 promoter gene as a risk factor for myocardial infarction: a meta-analysis / L. Iacoviello et al. // TrombHemost . — 1998. — С. 1029-1030.
55. Association of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor polymorphism with myocardial infarction: a meta-analysis / L. L. Gong et al. // Thromb Res. — 2012. — № 130. — С. 43-51.
56. Endothelial function and germ-line ACE I/D, eNOS and PAI-1 gene profiles in patients with coronary slow flow in the Canakkale population: multiple thrombophilic gene profiles in coronary slow flow / E. Gazi et al. // Cardiovasc J Afr. — 2014. — № 25. — С. 9-14.
57. Akhter M. S., Biswas A., Ranjan R. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene 4G/5G promoter polymorphism is seen in higher frequency in the Indian patients with deep vein thrombosis // ClinApplThrombHemost. — 2010. — № 16. — С.184-188.
58. Ozyurek E., Balta G., Degerliyurt A. Significance of factor V, prothrombin, MTHFR, and PAI-1 genotypes in childhood cerebral thrombosis // Clin Appl Thromb Hemost. — 2007. — № 13. — С. 154-160.
59. Nowak-Gottl U., Strater R., Kosch A., von Eckardstein A.The plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 promoter 4G/4G genotype is not associated with ischemic stroke in a population of German children // Childhood Stroke Study Group. Eur J Haematol. — 2001. — № 66. — С. 57-62.
60. Kinik S. T., Ozbek N., Yuce M. PAI-1 gene 4G/5G polymorphism, cytokine levels and their relations with metabolic parameters in obese children // Thromb Haemost. — 2008. — № 99. — С. 352-356.
61. Berberoglu M., Evliyaoglu O., Adiyaman P. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene polymorphism (-675 4G/5G) associated with obesity and vascular risk in children // J PediatrEndocrinolMetab. — 2006. — № 19. — С. 741-748.
62. Lopez-Bermejo A., Casano-Sancho P., Petry C. J. Insulin resistance after precocious pubarche: relation to PAI-1-675 4G/5G polymorphism, and opposing influences of prenatal and postnatal weight gain // Clin Endocrinol (Oxf). — 2007. — № 67. — С. 493-499.
63. Nahar A., Sabo C., Chitlur M, Ravindranath Y. Plasma homocysteine levels, methylene tetrahydro-folate reductase polymorphisms, and the risk of thromboembolism in children // J Pediatr Hematol Oncol. — 2011. — № 33. — С. 330-333.
64. Шмелева В. М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2000. — № 4. — С. 26-29.
65. Смирнова О. А. Особенности нарушений в системе гемостаза у пациентов с острым коронарным синдромом в зависимости от уровнягомоцистеина // Клинико-лабораторный консилиум. — 2007. — № 16. — С. 35-39.
References
1. Jordan F. L., Nandorff A. The familial tendency in thromboembolic disease. Acta Med Scand. 1956. No.156. Pp. 267-275.
2. Revel-Vilk S., Chan A., Bauman M., Massicotte P. Prothrombotic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease. J Thromb Haemost. 2003. No. 1. Pp. 915-921.
3. Van Ommen C. H. et al. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J. Pediatr. 2001. No. 139. Pp. 676-681.
4. Albisetti M. et al. Congenital prothrombotic disorders in children with peripheral venous and arterial thromboses. Acta Haematol. 2007. No. 117. Pp. 149-155.
5. Revel-Vilk S. K. Thrombophilia in children with venous thromboembolic disease. Thromb. Res. 2006. No. 118. Pp. 59-65.
6. Ehrenforth S. et al.Multicentre evaluation of combined prothrombotic defects associated with thrombophilia in childhood. Childhood Thrombophilia Study Group. Eur. J. Pediatr. 1999. No. 158. Pp. 97-104.
7. Greengard J. S. et al. Activated protein C resistance caused by Arg506G ln mutation in Factor Va. Lancet. 1994. No. 343. Pp. 1361-1362.
8. Kalafatis M., Rand M. D., Mann K. G. The mechanism of inactivation of human factor V and human factor Va by activated protein C. J. Biol. Chem. 1994. No. 269. Pp. 13869-13880.
9. Ridker P. M., Miletich J. P., Hennekens C. H., Buring J. E. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women: implications for venous thromboembolism screening. JAMA. 1997. No. 227. Pp. 1305-1307.
10. Gregg J. P., Yamane A., Grody W. W. The prevalence of the factor V Leiden mutation in four distinct American ethnic populations. Am. J. Med. Genet. 1997. No. 73. Pp. 334-336.
11. Koster T. et al. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet. 1993. No. 342. Pp.1503-1506.
12. Ridker P. M. et al. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N. Engl. J. Med. 1995. No. 332. Pp. 912-917.
13. Strozenko L. A. Et al. Faktory trombogennogo riska i sostoyanie zdorov'ya podrostkov g. Barnaula [Throm-bogenic risk factors and health status of adolescents in Barnaul]. Meditsina i obrazovanie v Sibiri — Healthcare and education in Siberia. 2012. No. 2. Pp. 28-31.
14. Nowak-Gottl U. et al. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and meth-ylenetetrahydrofolatereductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood. Blood. 1999. No. 94. Pp. 3678-3682.
15. Strâter R. et al. Genetic risk factors of thrombophilia in ischaemic stroke of cardiac origin in childhood: a prospective ESPED survey. Eur. J. Pediatr. 1999. No. 158. Pp. 122-125.
16. Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant risk factors for ischemic stroke in children / G. Kenet et al. Stroke. 2000. No. 31. Pp. 1283-1288.
17. Akar N. et al. Common mutations at the homocysteine metabolism pathway and pediatric stroke. Thromb Res. 2001. No. 102. Pp. 115-120.
18. Bonduel M. et al. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation in children with cerebral throm-boembolism. Am. J. Hematol. 2003. No. 73. Pp. 81-86.
19. Barreirinho S. et al. Inherited and acquired risk factors and their combined effects in pediatric stroke. Pediatr. Neurol. 2003. No. 28. Pp.134-138.
20. Duran R. et al. Factor V Leiden mutation and other thrombophilia markers in childhood ischemic stroke. Clin Appl Thromb Haemost. 2005. No. 11. Pp. 83-88.
21. Herak D. C. et al. Inherited prothrombotic risk factors in children with stroke, transient ischemic attack and migraine. Pediatrics. 2009. No. 123. Pp. 53-60.
22. Biswas A. et al. Prothrombotic polymorphisms, mutations, and their association with pediatric non-cardioembolic stroke in Asian-Indian patients. Ann. Hematol. 2009. No. 88. Pp. 473-478.
23. Djordjevic V. et al. Genetic risk factors for arterial ischemic stroke in children: a possible MTHFR and eNOS gene-gene interplay? J. Child Neurol. 2009. No. 24. Pp. 823-827.
24. Haywood S., Liesner R., Pindora S., Ganesan V. Thrombophilia and first arterial ischaemic stroke: a systematic review. Arch. Dis. Child. 2005. No. 90. Pp. 402-405.
25. Middeldorp S. et al. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with Factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann. Intern. Med. 1998. No. 128. Pp. 15-20.
26. Lensen R., Rosendaal F., Vandenbroucke J., Bertina R. Factor V. Leiden: the venous thrombotic risk in thrombophilic families. Br. J. Haematol. 2000. No. 110. Pp. 939-945.
27. Simioni P. et al. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb. Haemost. 1999. No. 81. Pp. 198-202.
28. Ganesan V. et al. Inherited prothrombotic states in ischaemic stroke in childhood. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 1998. No. 65. Pp. 508-511.
29. Zenz W. et al. Factor V. Leiden and prothrombin gene G 20210 A variant in children with ischemic stroke. Thromb. Haemost. 1998. No. 80. Pp. 763-766.
30. Akar N. et al. Factor V1691 G-A, prothrombin 20210 G-A, and methylenetetrahydrofolatereductase 677 C-T variants in Turkish children with cerebral infarct. J. Child Neurol. 1999. No. 14. Pp. 749-751.
31. Kenet G. et al. Impact of thrombophilia on arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in children: a systematic review & meta analysis of observational studies. Circulation. 2010. No. 121. Pp. 1838-1847.
32. Shumikhina M. V. Analiz funktsional'nogo sostoyaniya pochek i pochechnoi gemodinamiki u detei s nasledstvennoi trombofiliei. Dis. ... kand. med. nauk [Analysis of kidneys functional state and renal hemodynamics in children with hereditary thrombophilia: Cand. med. sci. diss.]. Moscow: N. I. Pirogov Russian National Research Medical University Publ., 2011. 109 p.
33. Papayan K. A. et al. Klinicheskie i geneticheskie osobennosti trombofilii pri nefroticheskom sindrome u detei [Clinical and genetic features of thrombophilia at nephrotic syndrome in children]. Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii — Issues of hematology, oncology and immunopathology in pediatrics. 2012. No. 1. Pp. 26-29.
34. Khaziev A. T., Kashirin S. D., Mikhanoshina A. A. Nasledstvennye trombofilii i immunnye disfunktsii v pa-togeneze portal'noi gipertenzii u detei Hereditary thrombophilia and immune dysfunction in pathogenesis of portal hypertension in children]. V mire nauchnykh otkrytii — In the world of scientific discovery. 2010. No. 4. Pp. 84-86.
35. Zhdanova L. V. Issledovanie antitel k fosfolipidam u detei s trombozami, nevrologicheskimi i gematologiches-kimi zabolevaniyami. Dis. ... kand. med. nauk [Investigation of antibodies to phospholipids in children with thrombosis, neurological and hematological diseases. Cand. med. sci. diss.]. Moscow: Russian State Medical University Publ., 2009. 143 p.
36. Poort S. R., Rosendaal F. R., Reitsma P. H., Bertina R. M. A common genetic variation in the 3'-untraslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996. No. 88. Pp. 3698-3703.
37.Soria J. M. et al. Linkage analysis demonstrates that the prothrombin G20210 A mutation jointly influences plasma prothrombin levels and risk of thrombosis. Blood. 2000. No. 95. Pp. 2780-2785.
38. Leroyer C. et al. Prevalence of 20210 A allele of the prothrombin gene in venous thromboembolism patiens. Thromb. Haemost. 1998. No. 80. Pp. 49-51.
39. Young G. et al. Impact of Inherited Thrombophilia on Venous Thromboembolism in Children. A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Circulation. 2008. No. 118. Pp. 1373-1382.
40. Zadro R. Incheritedprothrombotic risk factors in children with fist ischemic stroke. Stroke. 2012. Pp. 298-310.
41. Santoro N. et al. Screening for coagulopathy and identification of children with acute lymphoblastic leukemia at a higher risk of symptomatic venous thrombosis: an AIEOP experience. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2013. No. 35. Pp. 348-355.
42. Ferrara M., Bertocco F., Ferrara D., Capozzi L.Thrombophilia and varicella zoster in children. Hematology. 2013. No. 18. Pp. 119-122.
43. Zerah M. et al. Resolution of severe sinus vein thrombosis with super selective thrombolysis in a preadolescent with diabetic ketoacidosis and a prothrombin gene mutation. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2007. No. 20. Pp. 725-731.
44.Gurgey A. et al. Thrombosis in children with cardiac pathology: frequency of factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations. Pediatr. Cardiol. 2003. No. 24. Pp. 244-248.
45. Ferri P. M., Rodrigues Ferreira A., Fagundes E. D. Evaluation of the presence of hereditary and acquired thrombophilias in Brazilian children and adolescents with diagnoses of portal vein thrombosis. AnPediatr (Barc). 2013. No. 78. Pp. 263-267.
46. Vosmaer A., Pereira R. R., Koenderman J. S. Coagulation abnormalities in Legg-Calvé-Perthes disease. J. Bone Joint Surg Am. 2010. No. 92. Pp. 121-128.
47. Al-Sweedan S. A., Jaradat S., Iraqi M., Beshtawi M. The prevalence of factor V Leiden (G1691A), prothrombin G20210A and methylenetetrahydrofolatereductase C677T mutations in Jordanian patients with beta-thalassemia major. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009. No. 20. Pp. 675-678.
48. Kurnik K. et al. Effects of the factor V G1691A mutation and the factor II G20210A variant on the clinical expression of severe hemophilia A in children--esults of a multicenter studys. Haematologica. 2007. No. 92. Pp. 982-985.
49. Sogawa Y., Libman R., Eviatar L., Kan L. Pulsatile tinnitus in a 16-year-old patient. Pediatr. Neurol. 2005. No. 33. Pp. 214-216.
50. Tzoufi M. et al. Genetic risk factors associated with thrombosis in children with congenital neurologic disorders. J. Child Neurol. 2005. No. 20. Pp. 509-512.
51. Francis C. Plasminogen Activator Ingibitor-1 Levels and Polymorphisms: Association With Venous Thromboembolism. Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2002. No. 126. Pp. 1401-1403.
52. Kvasnicka T. et al.The Frequencies of Six Important Thrombophilic Mutations in a Population of the Czech Republic. Physiol. Res. 2014. No. 63. Pp. 245-253.
53. Bargahi N., Farajzadeh M., Poursadegh-Zonouzi A., Farajzadeh D. Prevalence of thrombophilic gene polymorphisms in an azari population of Iran. Hematol Rep. 2014. No. 22. P. 5321.
54. Iacoviello L. et al. The 4G/5G polymorphism of PAI-1 promoter gene as a risk factor for myocardial infarction: a meta-analysis. Tromb. Hemost. 1998. Pp. 1029-1030.
55. Gong L. L. et al. Association of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor polymorphism with myocardial infarction: a meta-analysis. Thromb. Res. 2012. No. 130. Pp. 43-51.
56. Gazi E. et al. Endothelial function and germ-line ACE I/D, eNOS and PAI-1 gene profiles in patients with coronary slow flow in the Canakkale population: multiple thrombophilic gene profiles in coronary slow flow. Cardiovasc. J. Afr. 2014. No. 25. Pp. 9-14.
57. Akhter M. S., Biswas A., Ranjan R. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene 4G/5G promoter polymorphism is seen in higher frequency in the Indian patients with deep vein thrombosis // ClinApplThrombHemost. — 2010. — No. 16. — C.184-188.
58. Ozyurek E., Balta G., Degerliyurt A. Significance of factor V, prothrombin, MTHFR, and PAI-1 genotypes in childhood cerebral thrombosis. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2007. No. 13. Pp. 154-160.
59. Nowak-Göttl U., Sträter R., Kosch A., von Eckardstein A.The plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 promoter 4G/4G genotype is not associated with ischemic stroke in a population of German children. Childhood Stroke Study Group. Eur J Haematol. 2001. No. 66. Pp. 57-62.
60. Kinik S. T., Ozbek N., Yuce M. PAI-1 gene 4G/5G polymorphism, cytokine levels and their relations with metabolic parameters in obese children. Thromb. Haemost. 2008. No. 99. Pp. 352-356.
61. Berberoglu M., Evliyaoglu O., Adiyaman P. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene polymorphism (-675 4G/5G) associated with obesity and vascular risk in children. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2006. No. 19. Pp. 741-748.
62. Lopez-Bermejo A., Casano-Sancho P., Petry C. J. Insulin resistance after precocious pubarche: relation to PAI-1-675 4G/5G polymorphism, and opposing influences of prenatal and postnatal weight gain. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2007. No. 67. Pp. 493-499.
63. Nahar A., Sabo C., Chitlur M., Ravindranath Y. Plasma homocysteine levels, methylene tetrahydro-folate reductase polymorphisms, and the risk of thromboembolism in children. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2011. No. 33. Pp. 330-333.
64. Shmeleva V. M. Gipergomotsisteinemiya i tromboz [Hyperhomocysteinemia and thrombosis]. Tromboz, ge-mostaz i reologiya — Thrombosis, hemostasis and rheology. 2000. No. 4. Pp. 26-29.
65. Smirnova O. A. Osobennosti narushenii v sisteme gemostaza u patsientov s ostrym koronarnym sindromom v zavisimosti ot urovnya gomotsisteina [Features of disturbances in hemostasis system of patients with acute coronary syndrome depending on the level of homocysteine]. Kliniko-laboratornyi konsilium — Clinical laboratory councilium. 2007. No. 16. Pp. 35-39.
