CC BY
129
УДК 546.172.6-31:616.1/4
ГЕНЕРАТОРЫ ОКСИДА АЗОТА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
'Мартусевич А.К., 2Разумовский А.В.
'ФГБУ «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия (603155, г. Нижний Новгород, Верхневолжская наб., 18), e-mail: [email protected] 2ГБУЗ НО «Городская больница № 13 Автозаводского района» Нижний Новгород, Россия (603000, г. Нижний Новгород, ул. Патриотов, 51), e-mail: [email protected].
GENERATORS OF NITRIC OXIDE FOR MEDICINE: MODERN STATE-OF-ART
1MartusevichA.K., 2RazumovskyA.V.
1Privolzhsky Federal Medical Research Centre, Nizhny Novgorod, Russia (603155, Nizhny Novgorod, Verhne-Volzhskaya emb., 18), e-mail: [email protected]
2 City hospital № 13, Nizhny Novgorod, Russia (603000, Nizhny Novgorod, Patriotov st., 51), e-mail: info@ hosp13.nnov.ru
Целью данного обзора явился комплексный анализ состояния технических средств для NO-терапии, а также основных потенциальных механизмов реализации ее действия на биосистемы. Охарактеризованы существующие варианты проведения NO-терапии, в том числе особенности применения для этой цели баллонов с оксидом азота, а также ингаляционных и «общемедицинских» генераторов. Кратко приведены сведения о биологических эффектах экзогенного монооксида азота при ингаляционном применении, разделяемых на локальные и системные. Эта информация позволяет заключить, что к настоящему времени имеется определенный спектр оборудования и технологий, обеспечивающих применение экзогенного оксида азота, однако это касается лишь ингаляционного применения. В то же время NO-медицина в настоящее время находится на этапе становления, а свободнорадикальная медицина требует дополнительных экспериментальных и клинических изысканий.
Ключевые слова: оксид азота, генераторы, биологические эффекты.
The aim of this review is complex analysis of technical devices for NO-therapy and general potential mechanisms of its influence on biological systems. Present variants of NO-therapy realization, including the use of balloons with gaseous NO or special (inhalatory) and non-specific generators of nitric monoxide, is characterized. Data about biological effects of exogenous (inhalation) nitric oxide are shortly demonstrated. These effects are divided into local and systemic. So, at present we have some devices and technologies for the use of exogenous nitric oxide, but it is realized only for inhalations.
Key words: nitric oxide, generators, biological effects.
В последние годы относительно новое научное направление - биология оксида азота [1, 2] - дает начало еще одному - NO-медицине. Это обусловлено отчетливым пониманием многогранной биорегулятор-ной роли соединения, реализующейся практически во всех функциональных системах организма [1-6]. Более того, изучение эффектов оксида азота в живых системах открывает эпоху новых биорегуляторных молекул-газотрансмиттеров, к которым также относятся H2S и CO [4, 7, 8], однако последние еще достаточно слабо исследованы для планирования их клинических параметров. В то же время имеют место попытки тестового введения добровольцам с гипертонической болезнью физиологического донора H2S с положительным результатом [4]. Несмотря на это, фактически единственным представителем семейства газотрансмиттеров, клинические возможности которого однозначно широки, остается на данный момент лишь NO [4, 6, 8-11].
С другой стороны, необходимы специализированные технические средства и/или фармакологические субстанции, обеспечивающие поступление в организм экзогенного NO [2, 12-14]. В настоящее время превалирующим вариантом последнего является ингаляционная NO-терапия [15-21]. Для ее осу-
ществления обязательным условием служит наличие генераторов соединения, адаптированных для медицинского применения [13, 15]. С другой стороны, информация о подобных аппаратах и вызываемых ими биологических эффектах достаточно скудна. Поэтому целью данного обзора явился комплексный анализ состояния технических средств для NO-терапии, а также основных потенциальных механизмов реализации ее действия на биосистемы.
I. Варианты получения NO-содержащей газовой смеси.
Принципиально способы получения газовой смеси, содержащей определенную концентрацию оксида азота, для лечебных целей можно разделить на 3 группы:
1. Использование баллонов с N0 Данный вариант в качестве положительных сторон имеет отсутствие требований к наличию генераторного оборудования и относительную доступность технологии [17, 18, 20]. С другой стороны, у указанного подхода присутствуют многочисленные недостатки, основными среди которых являются:
• необходимость наличия специальных условий для хранения баллона;
• затруднения точной дозировки объема газа;
• возможность изменения состава газовой смеси при хранении;
• зависимость от поставок требуемого количества баллонов.
Кроме того, велика вероятность возгорания и взрывоопасность, а образующийся в результате быстрого окисления N0 кислородом воздуха N02 высокотоксичен [2, 8, 10]. В связи с этими причинами применение баллонного N0 достаточно ограничено.
2. Применение специализированных ингаляционных генераторов NO
В настоящее время преимущественно за рубежом, с учетом достаточно широкого распространения в ряде стран ингаляционной N0-терапии брон-хо-легочной патологии у детей и взрослых (острый респираторный дистресс-синдром [18, 20], легочная гипертензия [21], пневмония [17] и др.), получают развитие портативные и стационарные генераторы, создающие N0-содержащую газовую смесь для ингаляционного применения [13, 15]. К преимуществам данного класса приборов следует отнести возможность четкого дозирования концентрации соединения и подаваемого объема газа, независимость от производителей и поставщиков баллонов N0 и т.д. В то же время специализированность этих систем не позволяет их использовать для реализации других путей введения оксида азота [14, 15]. Кроме того, данные аппараты недостаточно полно стандартизированы по содержанию в газовом потоке иных компонентов, а также слабо изучено их биологическое действие на различных моделях [3]. Не учитывается и контроль влияния подобного варианта N0-терапии на текущий уровень соединения в крови и тканях [22].
3. Генераторы NO «общемедицинского назначения»
К этой, на данный момент сравнительно небольшой, группе аппаратных средств относятся на территории РФ лишь 2 генератора: воздушно-плазменный генератор «Плазон», разработанный в МФТИ им. Баумана [23-25], и экспериментальный генератор оксида азота, созданный в РФЯЦ-ВНИИЭФ (г. Саров) [13].
Указанные приборы имеют существенные отличия. Исходно аппарат «Плазон» был разработан для наружной обработки ран различного происхождения NO-содержащим газовым потоком. Несколькими коллективами исследователей было показано, что применение прибора способствует стимуляции регенеративных процессов [23-25]. В то же время его действие на другие биосистемы неоднозначно вследствие высокой концентрации оксида азота и присутствия существенного количества озона и других активных форм кислорода [14], способных образовываться как побочные продукты при электросинтезе NO в плазменном разряде. Это приводит к возникновению выраженного окислительного стресса, ингибированию ферментов энергетического обмена, детоксикации и к другим негативным эффектам in vitro (на образцах крови [26]). Следовательно, рассматриваемый генератор имеет достаточно ограниченную область применения, не включающую системное воздействие.
Указанные ограничения, по нашему мнению, обусловлены избыточной действующей концентрацией NO (500 ppm и выше) и присутствием АФК [14], способных в совокупности формировать пероксини-трит - высокотоксичный для биосистем окислитель [27, 28].
Для устранения этих обстоятельств, затрудняющих системное применение NO-терапии, в г. Сарове был создан принципиально новый генератор NO, образующий соединение в низких концентрациях (менее 100 ppm) и не содержащий примеси АФК [13]. По его системному использованию, в т.ч. в варианте ингаляционной терапии, получены позитивные результаты [15, 19, 26, 29]. В целом в настоящее время имеется широкий ассортимент различных технологий, обеспечивающих экзогенную коррекцию NO-метаболизма организма.
II. Биологические эффекты экзогенного NO при ингаляционном применении.
Эффекты, возникающие при проведении ингаляций NO-содержащей газовой смеси, можно условно подразделить на две основных группы: локальные и системные (рис.1).
Ингаляции NO
Локальные - Системные -
включают реакции, реализуются
возникающие в легких опосредованно, в т.ч.
и ассоциированных через образование в
структурах крови промежуточных метаболитов (ДНКЖ,
S-нитрозитиолы и др.)
Метаболические
Рис.1. Классификация биологических эффектов ингаляций NO, возникающих при действии низких
концентраций соединения
Под «локальными» эффектами мы понимаем непосредственное действие вдыхаемого оксида азота, реализующееся в структурах легких и сопряженном с ними сосудистом русле. В свою очередь данная группа эффектов также неоднородна и включает метаболические и функциональные компоненты. В экспериментальных исследованиях показано, что метаболическое действие газообразного N0 в физиологической концентрации (до 50 ррт) преимущественно связано с умеренной активацией интенсивности процессов перекисного окисления липидов в ткани органа при сохранности резервов антиоксидантных систем [15]. Этот аспект N0-терапии пока слабо учитывается при формировании показаний к ее назначению.
В настоящее время наибольшее внимание практикующих врачей привлекает второй компонент действия ингаляционного N0 - функциональный [18]. Он в первую очередь связан с вазодилятаторными свойствами соединения [1, 4, 7, 9, 30], что позволяет оксиду азота проявлять саногенетическое действие при состояниях, ассоциированных с нарушениями легочной вентиляции и легочного кровотока различного генеза (в частности, острый респираторный дистресс-синдром, легочная гипертензия и др. [17, 18]). Следует особо отметить, что при использовании для ингаляций низких концентраций N0 на первый план действительно выходит второй (функциональный) компонент эффекта вещества. Напротив, при проведении ингаляций средними и высокими дозами оксида азота (>100 ррт) превалируют метаболические компоненты, запускаемые быстрым синтезом пероксинитрита в условиях переизбытка N0 [9, 27, 28]. Данное токсичное соединение с крайне высоким окислительным потенциалом инициирует выраженную стимуляцию липопероксидации вплоть до развития окислительного стресса [27, 28]. Подобный характер метаболического ответа препятствует формированию N0-зависимой релаксации сосудов [4]. Все вышеперечисленное предопределяет невозможность использования данного диапазона концентраций для ингаляционного применения.
Вторая группа эффектов ингаляций N0, обозначаемая как «системные», связана с частичным транспортом соединения через аэрогематический барьер [10, 31, 32] и возникновением в крови под действием N0 вторичных соединений [8, 16, 33]. Согласно точке зрения ряда зарубежных авторов в качестве подобного мессенджера выступает нитрозогемоглобин [10, 31, 34, 35]. В то же время данное вещество обладает высокой устойчивостью, слабо диссоциирует в крови [27]. Это обстоятельство затрудняет реализацию системного действия N0 за счет сложности его высвобождения. На данном основании более предпочтительными кандидатами на роль мессенджеров служат физиологические депонирующие соединения - дини-трозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы [11, 27, 36]. Выполняя в организме функцию депо оксида азота, данные вещества относительно легко присоединяют и высвобождают N0 [11, 29], за счет чего и могут опосредовать его эффекты, возникающие при ингаляционном применении. Их, как и «локальные», можно дополнительно подразделить на метаболические и функциональные. Согласно нашим данным и результатам, полученным другими исследователями, ингаляции низких концентраций оксида азота обеспечивают умеренную активацию липопероксидации,
не влекущую за собой дефицит антиоксидантных резервов плазмы крови и эритроцитов, стимуляцию энергетического обмена эритроцитов, а также деток-сикационных ферментных систем [15, 19, 26]. Особый интерес представляет умеренное активирующее действие ингаляций N0 на каталитические свойства альдегиддегидрогеназы - единственного фермента, обеспечивающего биодеградацию органических нитратов до N0 [37]. Это свидетельствует о наличии феномена субстратной активации альдегиддегидро-геназы оксидом азота [38]. Интерес также представляет гипергликемическое действие N0, проявляющееся как при краткосрочном, так и при длительном курсе ингаляционного введения соединения.
Характеризуя функционально-метаболические эффекты ингаляционного оксида азота, следует в первую очередь обратить внимание на состояние микроциркуляции. Выявлено, что даже применение низких концентраций N0 демонстрирует умеренное угнетение интенсивности кровотока по мелким сосудам, фиксируемое по динамике интегрального параметра - показателя микроциркуляции, причем оно имеет место как при краткосрочном, так и при длительном курсе ингаляций N0 и является дозоза-висимым. Интересно заметить, что этот эффект лежит и в основании местного применения аппарата «Плазон» [39], генерирующего высокие концентрации оксида азота в газовом потоке, что обеспечивает его клиническую применимость при ряде патологических состояний и заболеваний [23-25, 40]. На этом фоне участие регуляторных факторов, определяющих характер микрокровотока, после курса изучаемого воздействия изменяется непропорционально. Так, введение экзогенного оксида азота закономерно приводит к нарастанию значимости эндотелиального фактора, однако этот эффект присутствует только после нескольких первых процедур. В дальнейшем превалирует элевация других «внутренних» механизмов регуляции - нейрогенного и миогенного.
Принципиально иной ответ обнаруживается при использовании высоких концентраций N0. С учетом негативности ответа биосистем на крайне высокие концентрации соединения (500-800 ррт) уже при тестировании ш vitrо изучено действие лишь свободного оксида азота в диапазоне концентраций 20-100 ррт N0 [19, 26]. Максимальная из изученных концентрация соединения вызывает умеренное угнетение энергетического и окислительного метаболизма крови, причем механизм этих сдвигов, по нашему мнению, аналогичен описанному в отношении локальных метаболических эффектов [19]. Указанные метаболические трансформации сопровождаются и функциональными, включающими, в частности, снижение интенсивности микроциркуляции, создание предпосылок для развития «синдрома обкрадывания» [41] (по динамике показателя шунтирования). Эти тенденции особенно отчетливо просматриваются при проведении длительного курса ингаляций N0 (30 дней). В то же время аналогичной была и скорость восстановления после ингаляций соединения: на 60-е сутки после применения низких концентраций оксида азота функционально-метаболический статус организма экспериментальных животных практически не отличался от исходного, тогда как при использовании более высокой концентрации N0 (100 ррт) к данному сроку наблюдений регистрировали только частичное его восстановление.
Заключение
Таким образом, анализ современного состояния формирующегося научного направления -NO-медицины - позволяет заключить, что к настоящему времени имеется определенный спектр оборудования и технологий, обеспечивающих применение экзогенного оксида азота, однако это касается лишь ингаляционного применения.
С другой стороны, клиническая эффективность и понимание фундаментальных механизмов реализации эффектов NO даже в случае ингаляционного введения требует проведения дальнейших исследований. При этом не разработан вопрос индивидуализации назначения оксида азота, т.к. отсутствуют подобные средства и методы. Именно это обстоятельство и предопределяет неоднозначность результата многих клинических исследований данного профиля.
Кроме того, остается слабо изученным вопрос о других путях применения экзогенного оксида азота. В целом NO-медицина в настоящее время находится на этапе становления, а свободнорадикальная медицина требует дополнительных экспериментальных и клинических изысканий.
Список литературы
1. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестник РАМН. 2000. № 4. С. 3-5.
2. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. М.: Вузовская книга, 2004.
3. Ванин А.Ф., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. № 7. С. 32-36.
4. Гусакова С.В., Ковалев И.В., Смаглий Л.В. с соавт. // Успехи физиологических наук. 2015. Т. 46, № 4. С. 53-73.
5. Костюк В.А., Потапович А.И. Биорадикалы и биоантиоксиданты. Минск: БГУ, 2004.
6. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин ВА. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: Сибирское университетское издательство, 2008.
7. Реутов В.П., Охотин В.Е., Шуклин А.В. с соавт. // Успехи физиологических наук. 2007. Т. 38, № 4. С. 39-58.
8. Manukhina E.B., Downey H.F., Mallet R.T. // Exp. Biol. Med. 2006. Vol. 231. P. 343-365.
9. Kalyanaraman B. // Redox biology. 2013. № 1. P. 244-257.
10. LeCras T.D., McMurthy I.F. // Am. J. Physiol. 2001. Vol. 280, № 4. P. 1575-1582.
11. Vanin A.F. // Nitric Oxide Biol. Chem. 2009. Vol. 21. P. 136-149.
12. Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В. // Успехи биологической химии. 2009. Т. 49. С. 341-385.
13. Карелин В.И., Буранов С.Н., Пименов О.А. и др. // Медиаль. 2013. № 4. С. 46.
14. Мартусевич А.К., Перетягин С.П., Ванин А.Ф. // Медицинская физика. 2012. № 4. С. 80-86.
15. Мартусевич А.К., Перетягин С.П., Соловьева А.Г., Мартусевич А.А., Плеханова А.Д. // Биофизика. 2016. Т. 61, № 1. С. 165-171.
16. Gries A., Bode C., Peter K. et al. // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1481-1487.
17. Kincella J.P. // New England Journal. 2006. Vol. 355. P. 354-364.
18. Kumar P. et al. // Pediatrics. 2014. Vol. 133, № 1. P. 164-170.
19. MartusevichA.K., SamodelkinA.G., Solov'eva A.G., Karimova R.G., Plekhanova A.D. // Asian Journal of Biochemical and Pharmacuetical Research. 2015. Vol. 5, № 2. P. 130-135.
20. Mathisen D.J., Kuo E.Y., Hahn C. et al. // Ann. Thor. Surg. 1998. Vol. 66. P. 1894-1902.
21. Ricciardi M.J., Knight B.P., Martinez F.J., Rubenfire M. // Journal of the American College of Cardiology. 1998. Vol. 32. P. 1068-1073.
22. Hall C.N., Garthwaite J. // Nitric Oxide Biol. Chem. 2009. Vol. 12. P. 92-103.
23. Лапитан Д.Г. и др. // Медицинская физика. 2012. № 1. С. 61-68.
24. Липатов К.В., Сопромадзе М.А., Шехтер А.Б. и др. // Хирургия. 2002. № 2. С. 41-43.
25. Shekhter A.B., Serezhenkov VA., Rudenko T.G. et al. // Nitric oxide. 2005. Vol. 12. P. 210-219.
26. Мартусевич А.К., Соловьева А.Г., Перетягин С.П., Карелин В.И., Селемир В.Д. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 158, № 7. С. 40-42.
27. Shumaev K.B., Gubkin A.A., Serezhenkov V.A. et al. // Nitric Oxide Biol. Chem. 2008. Vol. 18. P. 37-46.
28. van der Vliet A. et al. // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 7617-7625.
29. Мартусевич А.К., Соловьева А.Г., Ашихмин С.П., Перетягин С.П. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2015. Т. 101, № 2. С. 180-188.
30. Gryglewsky R.J., Minuz P. Nitric Oxide. Basic Research and Clinical Application. Amsterdam, Berlin, Oxford, Tokyo, Washington, IOS Press, 2001.
31. Rahman I., Biswas S.K., Kode A. // Eur. J. Pharmacol. 2006. Vol. 533. P. 222-239.
32. Young I.S., Woodside J.V. // J. Clin. Pathol. 2001. Vol. 54. P. 176-186.
33. Lee S., Acosta T.J., Nakagawa Y., Okuda K. // J. Reprod. Dev. 2010. Vol. 56, № 4. P. 454-459.
34. Mohr S., HallakH., de Boitte A. et al. // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 9427-9430.
35. YoungM.E., Radda G.K., LeigtonB. // Biochem. J. 1997. Vol. 322. P. 223-228.
36. Tsuura Y., Shida H., Shinomura T. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 252. P. 34-38.
37. DeMaster E.G., Redfern B., Quast B.J., Dahlseid T., Nagasawa H.T. // Alcohol. 1997. Vol. 14, № 2. P. 181-189.
38. Мартусевич А.К., Соловьева А.Г., Перетя-гин С.П. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2014. № 11. С. 60-65.
39. Ванин А.Ф., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. № 12. С. 626-630.
40. Ефименко Н.А., Хрупкин В.И., Марахонич Л.А. и др. // Военно-медицинский журнал. 2005. № 5. С. 51-54.
41. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. // Physiol. Rev. 2005. Vol. 85. P. 1093-1120.
References
1. Vanin A.F. Oksid azota v biomedicinskih issledovanijah, VestnikRAMN, 2000, № 4, p. 3-5.
2. Granik V.G., Grigor'ev N.B. Oksid azota (NO). Novyj put' k poisku lekarstv. [Nitric oxide (NO). New way to drug discovery] M.: Vuzovskaja kniga, 2004.
3. Vanin A.F., Manuhina E.B., Malyshev I.Ju. i dr. Bjulleten' jeksperimental'noj biologii i mediciny, 2003, № 7, p. 32-36.
4. Gusakova S.V, Kovalev I.V, Smaglij L.V i dr. Uspehi fiziologicheskih nauk, 2015, vol. 46, № 4, p. 53-73.
5. Kostjuk V.A., Potapovich A.I. Bioradikaly i bioantioksidanty [Bioradicals and bioantioxidants]. Minsk: BGU, 2004.
6. Men'shhikova E.B., Zenkov N.K., Lankin V.Z., Bondar' I.A., Trufakin V.A. Okislitel'nyj stress. Patologicheskie sostojanija i zabolevanija. [Oxidative stress. Pathological conditions and diseases] Novosibirsk: Sibirskoe universitetskoe izdatel'stvo, 2008.
7. Reutov VP., Ohotin V.E., Shuklin A.V i dr. Uspehi fiziologicheskih nauk, 2007, vol. 38, № 4, p. 39-58.
8. Manukhina E.B., Downey H.F., Mallet R.T. Exp. Biol. Med, 2006, vol. 231, p. 343-365.
9. Kalyanaraman B. Redox biology, 2013, № 1, p. 244-257.
10.LeCras T.D., McMurthy I.F. Am. J. Physiol, 2001, vol. 280, № 4, p. 1575-1582.
11. Vanin A.F. Nitric Oxide Biol. Chem, 2009, vol. 21, p. 136-149.
12. Vladimirov Ju.A., Proskurina E.V. Uspehi biologicheskoj himii. 2009. T. 49. S. 341-385.
13. Karelin V.I., Buranov S.N., Pimenov O.A. i dr. Medial', 2013, № 4, p. 46.
14.Martusevich A.K., Peretjagin S.P., Vanin A.F. Medicinskaja fizika, 2012, № 4, p. 80-86.
15.Martusevich A.K., Peretjagin S.P., Solov'eva A.G., Martusevich A.A., Plehanova A.D. Biofizika, 2016, vol. 61, № 1, p. 165-171.
16. Gries A., Bode C., Peter K. et al. Circulation, 1998, vol. 97, p. 1481-1487.
17.Kincella J.P. New England Journal, 2006, vol. 355, p. 354-364.
18.Kumar P. et al. Pediatrics. 2014, vol. 133, № 1, p. 164-170.
19. Martusevich A.K., Samodelkin A.G., Solov'eva A.G., Karimova R.G., Plekhanova A.D. Asian Journal of Biochemical andPharmacueticalResearch, 2015, vol. 5, № 2, p. 130-135.
20.Mathisen D.J., Kuo E.Y., Hahn C. et al. Ann. Thor. Surg, 1998, vol. 66, p. 1894-1902.
21.Ricciardi M.J., Knight B.P., Martinez F.J., Rubenfire M. Journal of the American College of Cardiology, 1998, vol. 32, p. 1068-1073.
22.Hall C.N., Garthwaite J. Nitric Oxide Biol. Chem, 2009, vol. 12, p. 92-103.
23.Lapitan D.G. i dr. Medicinskaja fizika, 2012, № 1, p. 61-68.
24.Lipatov K.V, Sopromadze M.A., Shehter A.B. i dr. Hirurgija, 2002, № 2, p. 41-43.
25. Shekhter A.B., Serezhenkov V.A., Rudenko T.G. et al. Nitric oxide, 2005, vol. 12, p. 210-219.
26. Martusevich A.K., Solov'eva A.G., Peretjagin S.P., Karelin VI., Selemir V.D. Bjulleten' jeksperimental'noj biologii i mediciny, 2014, vol. 158, № 7, p. 40-42.
27. Shumaev K.B., Gubkin A.A., Serezhenkov V.A. et al. Nitric Oxide Biol. Chem, 2008, vol. 18, p. 37-46.
28.van der Vliet A. et al. J. Biol. Chem, 1997, vol. 272, p. 7617-7625.
29. Martusevich A.K., Solov'eva A.G., Ashihmin S.P., Peretjagin S.P. Rossijskij fiziologicheskij zhurnal im. I.M. Sechenova, 2015, vol. 101, № 2, p. 180-188.
30. Gryglewsky R.J., Minuz P. Nitric Oxide. Basic Research and Clinical Application. Amsterdam, Berlin, Oxford, Tokyo, Washington, IOS Press, 2001.
31.Rahman I., Biswas S.K., Kode A. Eur J. Pharmacol, 2006, vol. 533, p. 222-239.
32. Young I.S., Woodside J.V., J. Clin. Pathol, 2001, vol. 54, p. 176-186.
33. Lee S., Acosta T.J., Nakagawa Y., Okuda K. J. Reprod. Dev, 2010, vol. 56, № 4, p. 454-459.
34.Mohr S., Hallak H., de Boitte A. et al. J. Biol. Chem, 1999, vol. 274, p. 9427-9430.
35. Young M.E., Radda G.K., Leigton B. Biochem. J, 1997, vol. 322, p. 223-228.
36. Tsuura Y., Shida H., Shinomura T. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, vol. 252, p. 34-38.
37.DeMaster E.G., Redfern B., Quast B.J., Dahlseid T., Nagasawa H.T. Alcohol, 1997, vol. 14, № 2, p. 181-189.
38. Martusevich A.K., Solov'eva A.G., Peretjagin S.P. Voprosy biologicheskoj, medicinskoj i farmacevticheskoj himii, 2014, № 11, p. 60-65.
39. Vanin A.F., Manuhina E.B., Malyshev I.Ju. i dr. Bjulleten'jeksperimental'noj biologii i mediciny, 2006, № 12, p. 626-630.
40.Efimenko N.A., Hrupkin V.I., Marahonich L.A. i dr. Voenno-medicinskij zhurnal, 2005, № 5, p. 51-54.
41. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Physiol. Rev, 2005, vol. 85, p. 1093-1120.
УДК 612.112.9.91
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ГИСТАМИНА НА ИНТЕНСИВНОСТЬ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ НЕЙТРОФИЛОВ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА, ПОДВЕРГНУТЫХ ТЕМПЕРАТУРНОМУ ВОЗДЕЙСТВИЮ (IN VITRO)
1Худяков А.Н., 2Патурова И.Г., 1Соломина О.Н., 'Зайцева О.О., 'Безмелъцева О.О., 'Ковалъкова М.И., 'Полежаева Т.В., 3Ветошкин К.А.
'ФГБУН Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения РАН, Сыктывкар, Россия (167982, Республика Коми, г. Сыктывкар, ГСП-2, ул. Первомайская, 50), e-mail: [email protected] 2ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: [email protected]
3ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России», Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72), e-mail: [email protected].
