CC BY
15
БИОХИМИЯ
БИОХИМИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2021
Петелина Т.И., Мусихина Н.А., Авдеева К.С., Шароян Ю.А., Гапон Л.И., Горбатенко Е.А., Зуева Е.В., Валеева Л.Л.
ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПАРАМЕТРОВ ЛИПИДНОГО ПРОФИЛЯ И МАРКЕРОВ СОСУДИСТОГО ВОСПАЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В ГРУППАХ С НАЛИЧИЕМ И ОТСУТСТВИЕМ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
Тюменский кардиологический научный центр, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, 625026, Томск, Россия
Исследование параметров липидного профиля и маркеров воспалительной реакции сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией при наличии или отсутствии сахарного диабета 2 типа (СД2) имеет большое значение для выявления гендерных особенностей патофизиологических механизмов развития и течения заболеваний, разработки вторичной профилактики осложнений и определения прогноза. Обследованы 194 пациента со стабильной стенокардией (СС), однососудистым поражением коронарных артерий, средний возраст 60,3±7,8 лет. Пациенты были распределены на две группы: 1-я группа - больные СС без СД2 (n=152), 2-я группа - СС с СД2 (n=42). В каждой группе выделены подгруппы мужчин и женщин. Исследование биомаркеров проводилось при поступлении в стационар на фоне терапии, принимаемой в амбулаторных условиях. Исследование включало комплекс параметров липидного спектра, маркеров воспалительной реакции, эндотелиальной дисфункции и углеводного обмена. Сравнительный анализ биомаркеров выявил превышение референсных значений атерогенных фракций липидов в обеих группах пациентов независимо от пола пациентов. При этом в 1-й группе пациентов, в подгруппе женщин зарегистрировано значимое превышение уровня ОХ, ЛП(а), АпоА-1 по сравнению с подгруппой мужчин. Во 2-й группе значимых различий параметров между мужской и женской подгруппой не зарегистрировано. Оценка параметров воспалительной реакции выявила в подгруппе женщин с СД2 устойчивую тенденцию к превышению уровня вч-СРБ, ФНО-а, гомоцистеина по сравнению как с мужчинами, так и женщинами в группе СС без СД2. Методом логистической регрессии выявлены основные биохимические маркеры, влияющие на отягощение течения ИБС у женщин с СД2: это уровень мочевой кислоты более 380 ммоль/л - ОШ 11,5 (95% ДИ 1,71-77,69), уровень ФНО-а более 8 пг/мл - ОШ 7,5 (95% ДИ 1,07-52,46) и увеличение уровня ТГ - ОШ 3,33 (95% Ди 1,073-10,335). Таким образом, женщины 2-й группы с СС и СД2 характеризуются максимально повышенным уровнем атерогенных фракций липидов, маркеров сосудистого воспаления, глюкозы и HbA1c, что может свидетельствовать о наибольшем потенциале развития атеротромботических осложнений в данной подгруппе пациентов.
Ключевые слова: стабильная стенокардия; однососудистое поражение; сахарный диабет 2 типа; женщины.
Для цитирования: Петелина Т.И., Мусихина Н.А., Авдеева К.С., Шароян Ю.А., Гапон Л.И., Горбатенко Е.А., Зуева Е.В., Валеева Л.Л. Гендерные особенности параметров липидного профиля и маркеров сосудистого воспаления у пациентов со стабильной стенокардией в группах с наличием и отсутствием сахарного диабета 2. Клиническая лабораторная диагностика. 2021; 66 (6): 325-332. DOI:http://dx.doi.org/10.51620/0869-2084-2021-66-6-325-332
Petelina T.I., Musikhina N.A., Avdeeva K.S., Sharoyan Yu.A., Gapon L.I., Gorbatenko E.A., Zueva E.V., Valeeva L.L. GENDER FEATURES OF LIPID PROFILE PARAMETERS AND VASCULAR INFLAMMATION MARKERS IN PATIENTS WITH STABLE ANGINA IN GROUPS WITH PRESENCE AND ABSENCE OF TYPE 2 DIABETES
Tyumen Cardiology Research Center, Tomsk National Research Medical Center RAS, Tomsk 625026, Russia The study of the parameters of the lipid profile and markers of the inflammatory reaction of the vascular wall in patients with stable angina pectoris in the presence or absence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is of great importance for revealing the gender characteristics of the pathophysiological mechanisms of the development and course of diseases, developing secondary prevention of complications and determining the prognosis. 194 patients with stable angina pectoris (SA), single-vessel coronary artery disease, mean age 60.3 ± 7.8 years were examined. Patients were divided into two groups: group 1 - patients with SA without diabetes 2 (n = 152), group 2 - with SA and diabetes 2 (n = 42). In each group, subgroups of men and women are distinguished. The study of biomarkers was carried out upon admission to the hospital on the background of therapy, taken on an outpatient basis. The study included a complex of parameters of the lipid spectrum, markers of the inflammatory response, endothelial dysfunction, and carbohydrate metabolism parameters. A comparative analysis of biomarkers revealed an excess of reference values of atherogenic lipid fractions in both groups ofpatients, regardless ofpatient gender. Moreover, in the first group ofpatients, in the subgroup of women, a significant excess of the level of TC, PL (a), and ApoA-1 was registered compared with the subgroup of men. In the second group, there were no significant differences in parameters between the male and female subgroups. Evaluation of the parameters of the inflammatory reaction revealed in the subgroup of women with T2DM a steady tendency to exceed the level of hs-CRP, TNF-а, homocysteine compared with both men and women in the SA group without T2DM. The logistic regression revealed the main biochemical markers that affect the aggravation of the course of IHD in women with T2DM: this is a uric acid level of more than 380 mmol /1 - OS 11.5 (95% CI 1.71-77.69), TNF-а more 8 pg / ml - OR 7.5 (95% CI 1.07-52.46) and an increase in TG - OR 3.33 (95% CI 1.073-10.335). Thus, women of the 2nd group with the presence of T2DM are characterized by the highest level of atherogenic fractions of lipids, markers of
Для корреспонденции: Петелина Татьяна Ивановна, д-р мед.наук, вед. науч. сотр. отд-ния артериальной гипертонии и коронарной недостаточности науч. отд. клин. кардиологии; e-mail: [email protected]
BIOCHEMISTRY
vascular inflammation, glucose andHbAlc, which may indicate the greatest potential for the development of atherothrombotic complications in this subgroup of patients.
Key words: stable angina pectoris; single-vascular lesion; type 2 diabetes; women.
For citation: Petelina T.I., Musikhina N.A., Avdeeva K.S., Sharoyan Yu.A., Gapon L.I., Gorbatenko E.A., Zueva E.V., Valeeva L.L. Gender characteristics of lipid profile parameters and markers of vascular inflammation in patients with stable angina pectoris in groups with presence and absence of type 2 diabetes. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2021;66 (6): 325-332 (in Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.51620/0869-2084-2021-66-6-325-332 For correspondence: Petelina TatianaIvanovna, MD, Leading Researcher of the Department of Arterial Hypertension and Coronary Insufficiency of the Scientific Department of Clinical Cardiology; e-mail: [email protected] Information about the authors:
Petelina T.I., http://orsid.org/0000-0001-6251-4179; Musikhina N.A, http://orsid.org/0000-0001-9607-7245; Avdeeva K.S., http://orsid.org/0000-0002-2134-4107; Sharoyan Yu.A., http://orsid.org/0000-0001-9998-5409; Gapon L.I., http://orsid.org/0000-0002-3620-0659; Gorbatenko E.A., http://orsid.org/0000-0003-0858-2933; Zueva E.V., https://orcid.org/0000-0002-6108-811X.
Conflict of interests. The authors declare the absence of conflict of interest. Acknowledgment. The study had no sponsor support.
Received 15.02.2021 Accepted 25.02.2021
Сахарный диабет (СД) - одно из самых частых ко-морбидных состояний пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), определяющее тяжесть течения заболевания, выбор стратегии ведения и прогноз пациента [1]. Эксперты ВОЗ называют СД одной из наиболее опасных неинфекционных эпидемий XXI века, а эксперты Международной диабетической Федерации (МДФ) - «общемировой социальной катастрофой» [2]. Ситуация в России по эпидемиологическим показателям распространенности и смертности от СД и его осложнений, в целом, повторяет таковую в экономически развитых странах. Общая численность пациентов с СД 2 типа (СД2) на 2016 г. составила 4,348 млн человек (2,97% населения России), из них 92% - пациенты с СД2. Доля смертности от СД2 в возрасте менее 60 лет в РФ в 2017 г. составила 20-40% [2].
Основными причинами высокой смертности больных СД2 являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе, способствуя развитию атеросклероза, СД2 повышает частоту и тяжесть ИБС. Риск развития ИБС у больных с СД2 в 2-4 раза выше, а риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в 6-10 раз выше, чем в общей популяции [2, 3]. Согласно данным Американской ассоциации сердца в США 32 млн женщин страдают ИБС (по сравнению с 30 млн мужчин). В России у каждой восьмой женщины в возрасте 45-54 лет выявляется клиническая картина ИБС, а после 65 лет клинические признаки ИБС отмечаются уже у 30% женщин [3]. На долю ССЗ приходится 55% случаев смерти женщин и 43% у мужчин в мире.
По данным крупнейшего мета-анализа, который объединил 698 782 пациентов (средний возраст пациентов составляет 52 года, 43% женщины) из 102 проспективных исследований, выявлено, что риск ИМ у пациентов без СД2 составил 20,2%, у пациентов с СД - 45% [4]. СД2 повышает риск сердечно-сосудистой смертности в 2 раза у мужчин и в 4 раза у женщин [4,5]. Установлено, что развитие бессимптомного выраженного стеноза коронарных артерий у пациентов с СД2 и предиабетом было достоверно выше, чем без нарушения углеводного обмена - 16,8% и 7%, соответственно [5].
По данным мета-анализа 37 проспективных когорт-ных исследований, охвативших 447 064 человек в воз-
расте 45-98 лет (45% женщины), выявлено, что распространенность фатальной ИБС была существенно выше у пациентов с СД2, чем у лиц без СД - 5,4% и 1,6%, соответственно [6]. ИБС начинает встречаться в более позднем возрасте у женщин по сравнению с мужчинами (10 лет спустя). Исследование FAST-MI показало, что за последние 15 лет профиль женщин с ИБС изменился, они стали моложе, с сохраненной менструальной функцией, страдают ожирением, обычно курят. Независимо от возраста, прогноз у женщин, как правило, хуже, чем у мужчин, несмотря на более высокую частоту острого коронарного синдрома (ОКС) с ангиографически нормальными коронарными артериями.
При сравнении пациентов с диабетом и без него, было выявлено, что у женщин всех возрастов были более низкие абсолютные показатели MACE-HF (24,9 против 19,9 на 1000 человеко-лет) и более высокие относительные показатели MACE-HF, чем у мужчин [2,8 (доверительный интервал, ДИ 2,9-2,9)] [6].
Учитывая большую распространенность СД среди населения и высокую смертность больных СД2, связанную с сердечно-сосудистой патологией, изучение механизмов развития макрососудистых осложнений у пациентов с СД, а также гендерных особенностей течения заболевания остается одной из наиболее актуальных задач кардиологии и диабетологии. В последние десятилетия активно обсуждается роль хронического воспалительного процесса (хронического воспаления низкой интенсивности, англ. low-grade inflammation) в развитии СД 2 типа и его сердечно-сосудистых осложнений [7- 10].
По данным научных исследований, пациенты с диабетом отличаются от пациентов без нарушений углеводного обмена более интенсивным внутрисосудистым воспалением: именно провоспалительные цитокины и другие биологически активные вещества запускают процесс дестабилизации атеросклеротической бляшки, про-грессирование атеросклеротического процесса на ранее не пораженных участках сосудистой стенки [11-13]. При гистологическом исследовании коронарных артерий у больных СД отмечается повреждение эндотелиального слоя, депозиты фибрина-фибриногена и иммуноглобулина G в интиме и медии. Также отмечено снижение плот-
ности тучных клеток и повышение объемной плотности мононуклеарных клеток [14]. Гипергликемия может привести к эндотелиальной дисфункции через сокращение уровня оксида азота, ключевого регулятора сосудистого тонуса, и увеличение окислительного стресса.
Особенности поражения коронарных сосудов при СД2 и их связь с лабораторными параметрами были неоднократно представлены нами в научных публикациях [13,15]. Однако, степень активности системного воспаления у пациентов как наиболее важную характеристику процессов, приводящих к развитию деструктивных изменений атеросклеротической бляшки при гендерном рассмотрении вопроса у больных ИБС с наличием и отсутствием СД2, хотелось бы выделить отдельно.
Цель исследования: изучить особенности лабораторных параметров липидного профиля и маркеров воспалительной реакции в группах мужчин и женщин со стабильной стенокардией, с наличием или отсутствием СД 2 типа, при однососудистом обструктивном поражении коронарных артерий.
Материал и методы. В статье использованы данные регистра чрескоронарных вмешательств (ЧКВ), сформированного на базе отделения неотложной кардиологии и блока интенсивной терапии Тюменского кардиологического научного центра Томского НИМЦ (2012-2013 гг.). В группу исследования включены 333 пациента со стабильной стенокардией (СС), средний возраст 57,41± 8,32 лет, из них мужчин 265 (79,6%), женщин 68 (20,4%). Коронарная ангиография (КАГ) проведена в 100% случаев.
Диагностика форм ИБС и сопутствующей патологии проводилась в соответствии с действующими рекомендациями РКО, ESC и EASD. Объем диагностических мероприятий включал: клиническое обследование, лабораторные и инструментальные методы оценки состояния коронарного кровообращения (селективную КАГ). Группы пациентов равноценно представлены стабильной стенокардией напряжения в рамках II и III функционального класса (ФК).
Критерии исключения: наличие в анамнезе перенесенного в течение последних 6 мес острого коронарного синдрома (ОКС) или острого нарушения мозгового кровообращения; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) функционального класса (ФК) III-IV (по NYHA); декомпенсация сахарного диабета; наличие онкологических заболеваний.
Протокол исследования одобрен Этическим комитетом учреждения. Перед включением в исследование у каждого из участников исследования было получено письменное информированное согласие об использовании результатов обследования, в том числе, забранных биологических образцов крови в научных целях. Все пациенты подписали форму информированного согласия для участия в исследовании.
Коронарную ангиографию выполняли из фемораль-ного доступа по стандартной методике М. Judkins (1967 г.) с помощью ангиографических комплексов «Diagnost ARC A», «Poly diagnost C», «Integris Allura»-Phillips-Голландия. Оценивали максимальный процент стенози-рования пораженных коронарных артерий (КА).
Взятие крови осуществляли из периферической вены натощак при поступлении пациентов перед проведением КАГ.
Лабораторное исследование включало комплекс параметров липидного спектра, маркеров воспалительной ре-
БИОХИМИЯ
акции, эндотелиальной дисфункции, углеводного обмена.
Биохимический спектр параметров липидного обмена определяли в сыворотке крови на автоматическом анализаторе Cobas Integra 400 plus (Швейцария). Определяли уровни общего холестерина (ОХС), триглицери-дов (ТГ), липопротеинов высокой, низкой плотностей (ЛПВП, ЛПНП) энзиматическим колориметрическим методом; концентрации аполипопротеинов А-I (Апо А-I), аполипопротеинов В (Апо В), липопротеинов а (Лп (а)) - методом иммунотурбидиметрии с помощью аналитических наборов и контрольных материалов «Roche Diagnostics Gmb» (Германия). Расчетным путем был вычислен коэффициент атерогенности (КА) = АпоВ/ АпоА-I.
В качестве маркеров воспаления исследовали концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка (hs-СРБ) иммунотурбидиметрическим методом, с использованием аналитических наборов «C-reactive protein hs» (BioSystem, Испания) на полуавтоматическом анализаторе открытого типа «Clima MC-15» (Испания). Интерлейкин-1 ß (ИЛ-1 ß ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), фактор некроза опухоли - а (ФНОа), гомоцистеин определяли на аналитических наборах: IL-1 ß , IL-6, IL-8, TNF- а, гомоцистеин на анализаторе «IMMULITE 2000» (Siemens Diagnostics, США); растворимый лиганд CD40L исследовали методом «иммуноферментного сэндвича» с использованием наборов Human sCD40L Elisa Bender MedSystems (Австрия); рецептор CD40 и матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9) - Bender MedSystems an eBioscience company (Австрия); тканевой ингибитор металлопротеиназы -1 (TIMP-1) - Human TIMP-1 Elisa K.t Invitrogen (США) на анализаторе Stat Fax (США).
Уровень нитритов определяли на биохимическом анализаторе «Humalyzer 2000 Human» (Германия) и эн-дотелина-1 - на иммуноферментном полуавтоматическом анализаторе «Stat Fax » (США).
Углеводный обмен оценивали по содержанию глюкозы, гликированного гемоглобина (HbAlc). Концентрацию глюкозы крови определяли гексокиназным методом на биохимическом анализаторе Cobas Integra 400 plus. Гликированный гемоглобин определяли хроматографи-ческим методом с помощью анализатора Bio-Rad D10 (США).
Статистическая обработка данных. Анализ полученных данных проводился с использованием статистической программы SPSS for Windows. Нормальность распределения количественных показателей определяли с помощью критериев Колмогорова-Смирнова. Данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD) или медианой и интерк-вартильным размахом (Ме [25%; 75%]). При нормально распределенных данных сравнение групп проводили с использованием критерия Стьюдента для независимых выборок. Если данные не подчинялись нормальному закону распределения, использовали U-критерий Ман-на-Уитни. Качественные данные сравнивали критерием х2 или точным критерием Фишера. Корреляционный анализ проводили, используя критерии Спирмена или Пирсона, в зависимости от распределения данных. Для определения параметров, влияющих на отягощение сахарного диабета у женщин с ИБС, использовали множественную логистическую регрессию с вычислением отношением шансов. За уровень значимости принимали р<0,05.
BIOCHEMISTRY
Результаты. Из общих данных пациентов, включенных в исследование, на первом этапе мы проанализировали особенности клинико-анамнестических и лабораторных маркеров пациентов с ИБС, стабильной стенокардией при наличии обструктивного однососу-дистого поражения коронарных артерий (75% и более), с наличием и отсутствием СД2, в группах женщин и мужчин.
По представленным характеристикам из всех пациентов регистра для статистического анализа выделена общая группа в количестве 194 пациентов, средний возраст 60,3±7,8 лет. Пациенты распределены на две группы: 1-я группа - больные ИБС, стабильной стенокардией без СД2 (n=152), 2-я группа - ИБС, стабильной стенокардией с СД 2 (n=42). В каждой группе выделены подгруппы мужчин и женщин. Исследование лабораторных параметров сыворотки крови проводилось при поступлении в стационар перед проведением КАГ на фоне терапии, принимаемой в амбулаторных условиях.
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов со стабильной стенокардией, однососудистым пора-
жением коронарных артерий в группах женщин и мужчин представлена в таблице.
Согласно представленным в таблице данным, мы определили, что количество пациентов с СД2, вошедших в регистр, составляет 27%, при этом в группе мужчин СД2 выявлен у 24%, в группе женщин у 39% пациентов. Зарегистрирована достоверная разница пациентов по возрасту, пациентки как без СД2, так и с СД2 были старше мужчин в соответствующих подгруппах. У мужчин в подгруппах с наличием СД2 было выявлено превышение процента пациентов с отягощенной наследственностью по АГ (р=0,041) и повышенным ИМТ (р=0,002) по сравнению с мужчинами без СД. В подгруппе женщин с СД2 зарегистрировано достоверное превышение (р=0,032) процента пациенток, имеющих в анамнезе ОНМК (р=0,032) и более высокий ИМТ (р=0,034), по сравнению с подгруппой без СД2.
По характеристике поражения коронарного русла выявлено, что при однососудистом обструктивном поражении коронарных артерий (75% и более) максимальный процент поражения определяется в передней меж-
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов со стабильной стенокардией, однососудистым обструктивным поражением коронарных артерий в группах женщин и мужчин при отсутствии и наличии СД2
Пациенты со стабильной стенокардией Мужчины р Женщины p
без СД2 с СД2 без СД2 с СД2
Количество больных, п 119 29 33 13
Возраст, годы 54,61±7,99 57,17±5,93 62,85±7,45* 61,69±7,12*
Наследственность по ИБС:
да 26 (21,8%) 3 (10,3) 9 (27,3%) 3 (23,1%)
нет 93 (78,2) 26 (89,7%) 24 (72,7%) 10 (76,9%)
Наследственность по АГ:
да 27 (22,7%) 12 (41,4%) 0,041 7 (21,2%) 4 (30,8%)
нет 92 (77,3%) 17 (58,6%) 26 (78,8%) 9 (69,2%)
Наследственность по СД:
да 2 (1,7%) 2 (6,9%) 1 (3,0%) 2 (15,4%)
нет 117 (98,3%) 27 (93,1%) 32 (97%) 11 (84,6%)
Стаж ИБС, годы 3,15 [0,08;20] 2,42 [0,13;9,20] 4,55 [0,08;17] 4,54 [0,17;15]
Стаж СД, годы 0 7,51[0,1;40] 0 8,0±6,96
АГ в анамнезе:
да 113 (95%) 29 (100%) 32 (97%) 13 (100%)
нет 6 (5%) 1 (3%)
Стаж АГ, годы 8,49±7,59 8,83±5,14 13,08±7,78* 15,65±12,25*
САД, мм рт.ст 130,32±14,74 137,24±19,08 136,82±20,87 145,46±20,73
ДАД, мм рт.ст 82,75±8,06 84,10±8,77 83,48±9,72 84,08±10,54
ПАД, мм рт.ст 47,99±9,76 53,14±13,28 53,33±14,67 61,38±17,65
Инсульт в анамнезе:
да 5 (4,2%) 1 (3%) 3 (23,1%) 0,032
нет 114 (95,8%) 29 (100%) 32 (97%) 10 (76,9%)
ИМТ, кг/м2 30,26±4,28 33,07±4,42 0,002 32,94±4,54 36,29±6,91 0,034
Примечание % - процент от общего числа; * - критерий достоверности различий р < 0,05 между мужчинами и женщинами в подгруппах; р - критерий достоверности различий в группе мужчин и женщин со СС при наличии и отсутствии сахарного диабета 2 типа.
желудочковой ветви (ПМЖВ). У мужчин с ИБС без СД2 однососудистое поражение ПМЖВ выявлено в 56,1% случаев, при ИБС с СД2 - в 54,7% случаев. У женщин максимальной процент стенозов был также зарегистрирован в ПМЖВ: при ИБС в 67,3% случаев, при ИБС с СД2 в 68,4%. Вторым и третьим сосудом по значимости поражения у мужчин и женщин с ИБС стали огибающая ветвь левой коронарной артерии (ЛКА) и правая коронарная артерия (ПКА) соответственно.
Особенности биомаркеров в группах пациентов со стабильной стенокардией с наличием и отсутствием СД 2 могут определять характер течения стенокардии и развития нежелательных сосудистых осложнений при наличии обструктивного поражения коронарных артерий.
Сравнительный анализ лабораторных параметров липидного профиля на исходном этапе выявил превышение референсных значений атерогенных фракций в обеих группах пациентов независимо от пола пациентов. При этом, в 1-й группе пациентов без СД2 в подгруппе женщин зарегистрировано значимое превышение уровня ОХ (р=0,027), ЛПВП (р=0,0001), ЛП(а) (р=0,003), Апо-А-1(р=0,003) по сравнению с подгруппой мужчин. В группе с СД2 значимых различий параметров между
БИОХИМИЯ
мужской и женской подгруппой не зарегистрировано. Однако следует отметить, что у женщин в подгруппе с СД2 уровень триглицеридов превышает, а уровень ЛПВП и Апо-А-1 значимо снижен по сравнению с данными в группе СС без СД2 (р<0,05), рис. 1, а,б.
Клиническая оценка параметров липидного профиля при поступлении свидетельствует об исходном отсутствии целевых значений параметров липидного профиля в группах исследуемых пациентов, что говорит о дефектах либо назначения, либо приема статинов пациентами в амбулаторных условиях.
Оценка параметров сосудистой воспалительной реакции также показала превышение референсных значений при достоверно более высоком уровне ИЛ-1 в (р=0,45), уровня мочевой кислоты (р=0,0001) и низком уровне ИЛ-6 (р=0,043) у мужчин с СС по сравнению с женщинами 1-й группы (рис. 2, 3). В группе женщин с СД2 зарегистрировано превышение уровня вч-СРБ, ФНО-а, ИЛ-1Р, гомоцистеина, ИЛ6 (р<0,05) по сравнению как с мужчинами, так и женщинами в группе без СД2 и уровня мочевой кислоты (р<0,05) по сравнению с 1-й группой женщин. (рис.4). Уровень параметров углеводного обмена был закономерно значимо выше у пациентов 2-й группы.
Рис. 1. Сравнительная характеристика показателей липидного профиля в подгруппах женщин со стабильной стенокардией при отсутствии и наличии СД2. а - уровень Апо-А1 и Апо-В; б - уровень ТГ и ЛПВП.
Примечание. Здесь и на рис. 2, 4: * - критерий достоверности различий между подгруппами р < 0,05.
Рис. 2. Сравнительная характеристика маркеров воспаления в группах мужчин и женщин со стабильной стенокардией при отсутствии СД2.
б
а
BIOCHEMISTRY
Таким образом, из представленных маркеров сосудистого воспаления женщины с наличием СС и СД2 характеризуются максимально повышенными уровнями атерогенных липидов - ТГ, Апо-В; маркеров сосудистого воспаления- вч-СРБ, ФНО-а, гомоцистеина, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8; параметров глюкозы и HbAlc при минимальном уровне ЛПВП и Апо-А1, что, независимо от наличия в обеих группах пациентов равноценно выраженного однососудистого обструктивного поражения коронарных артерий, может свидетельствовать о наибольшем потенциале развития сосудистых осложнений в данной подгруппе пациенток.
Полученные нами результаты в общей группе пациентов с ИБС согласуются с результатами клинических и экспериментальных исследований, которые показали, что воспалительные маркеры, в частности, вч-СРБ, гипергомоцистеинемия, гиперцитокинемия ускоряют развитие атеросклероза и его осложнений в основном из-за токсического воздействия на эндотелий сосудов, усиления адгезии тромбоцитов, неблагоприятного воздействия на факторы свертывающей системы крови [17]. Зарегистрированные корреляционные взаимосвязи повышенного уровня мочевой кислоты с концентрацией вч-СРБ 0=0,036, r=0,298), уровнем Апо-В (р=0,017,
г=0,209); ИЛ-1Р с ОХС ( />=0,024, г=0,347) и с ТГ (р=0,01, г=0,478); ИЛ8 с ТГ (р=0,017, г=0,346) и глюкозой (р=0,024, г=0,478) подтверждают данные о взаимосвязи маркеров воспаления с процессом атеросклероза. Согласно данным литературы, именно пациенты с СД обладают более выраженной степенью эндотелиальной дисфункции и повышенным риском прогрессирования стеноза коронарных артерий и развития рестеноза у пациентов, перенесших ЧКВ [14]. Оценка корреляционных взаимосвязей между исследуемыми параметрами во 2-й группе пациентов выявила наличие прямых корреляций между достоверно высокими показателями ате-рогенных липидов и повышенным уровнем гликирован-ного гемоглобина (НЬА1с и мочевой кислоты (р=0,001, г=0,790), НЬА1с и апо-В ( р=0,021, г=0,433), НЬА1с и ТГ (р=0,049, г=0,376), НЬА1с с ОХС и ЛПНП (р=0,06, г=0,503 и р=0,042, г=0,407), что свидетельствует о важном значении нарушения углеводного обмена в патогенезе коронарного атеросклероза. Взаимосвязь между НЬА1с и ИЛ 1Ь (р=0,046, г=0,521) и НЬА1с с sCD40L (р=0,0001, г=0,628) подтверждает данные о роли интер-лейкинов и тромбогенных маркеров в прогрессировании функционального повреждения не только эндотелия сосудистой стенки, но и деструкции Р-клеток поджелудоч-
Рис. 3. Сравнительная характеристика уровня мочевой кислоты в группах мужчин и женщин со стабильной стенокардией при отсутствии СД2.
Рис. 4. Сравнительная характеристика маркеров воспаления в подгруппах женщин со стабильной стенокардией при отсутствии и наличии СД2.
ной железы при СД2, которые, секретируя ИЛ 1р в ответ на повышение глюкозы, вызывают дальнейшее повреждение клеток путем аутокринного воздействия, нарушая чувствительность к инсулину.
В группе женщин с СД2 зарегистрированы корреляционные взаимосвязи уровня вч-СРБ с наследственной предрасположенностью к АГ и наличием ОНМК в анамнезе, связь уровня глюкозы с ФНОа ^=0,02, г=0,448) и связь уровня НЬА1с с мочевой кислотой, ИЛ -1р, уровнем нитритов и уровнем сердечного белка, связанного с жирными кислотами - СБСЖК (р=0,05-0,01, г=0,608-0,797), что обусловливает дополнительную вероятность развития у женщин нежелательных сердечно-сосудистых осложнений при наличии стенотического поражения коронарных артерий.
Методом логистической регрессии выявлены основные биохимические маркеры, влияющие на отягощение СД2 у пациенток с ИБС: это уровень мочевой кислоты более 380 ммоль/л - ОШ 11,5 (95% ДИ 1,71-77,69), уровень ФНО-а более 8 пг/мл - ОШ 7,5 (95% ДИ 1,07-52,46) и увеличение уровня ТГ более 1,7 ммоль/л - ОШ 3,33 (95% ДИ 1,073-10,335). Рассчитанные ОШ показывают, что у пациентов с СД2 вероятность повышения уровня мочевой кислоты выше референсных значений увеличивается в 11,5 раза, уровня ФНО-а в 7,5 раза, а вероятность повышения уровня ТГ на 1 ммоль/л увеличивается в 3,3 раза .
Кроме этого, наличие СД2 у женщин обеспечивает более высокую, чем у мужчин вероятность повышения уровня ИЛ-6 (более референсных значений) в 19,2 раза (ОШ 19,2; 95% ДИ 1,9-196,5), определяя высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, т.к. известно, что ИЛ-6 обладает сильным провоспалительным сосудистым эффектом.
Обсуждение. Проведенное исследование уровня биомаркеров у пациентов СС в группах с отсутствием и наличием СД показало, что для пациентов как в 1-й , так и во 2-й группе характерно повышение уровня атерогенных параметров липидного профиля, активности маркеров сосудистого воспалительного ответа и дезорганизации эндотелиновой системы, что определяет клиническую картину заболевания, согласуясь с данными литературных источников [14,15]. Использование гендерного подхода в изучении лабораторных параметров предоставило возможность проанализировать и выделить их особенности в группах мужчин и женщин. Включение пациентов в регистровое исследование в условиях режима реального времени дало возможность оценить клинико-анамнестические данные пациентов, сопоставить их с данными других исследований. Нами было зарегистрировано, что женщины, включенные в исследование, были старше мужчин, у них был больше выражен процент наследственной предрасположенности к ИБС, СД, больше стаж гипертонии в анамнезе, что согласуется с литературными данными [16]. В нашем исследовании у женщин, особенно в подгруппе с СД2, были выше уровни АД, атерогенных параметров липид-ного профиля, параметров локальной и системной сосудистой воспалительной реакции, в частности. ММП9, гомоцистеина, вч-СРБ, ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, мочевой кислоты и выраженность абдоминального ожирения. Повышенный уровень маркеров локальной воспалительной реакции может являться одним из факторов, определяющих особенности формирования и повреждения имеющихся атеросклеротических бляшек в подгруппе женщин с СД2.
БИОХИМИЯ
Кроме этого, необходимо отметить, что выраженность лабораторных параметров при поступлении в стационар в обеих группах пациентов во многом могла определяться проводимой на амбулаторном этапе терапией. Женщины с СД получали статины в 39% случаев реже по сравнению с женщинами без СД, а ацетилсалициловую кислоту в 3 раза реже мужчин с СД2. По нашему мнению, это может являться провоцирующим фактором не только для роста, но и для дестабилизации имеющихся уже атеросклероти-ческих бляшек с развитием острых коронарных событий, в частности, атеротромбоза.
Проблеме женской ИБС всегда уделялось недостаточно внимания. Особенности развития ИБС у женщин определяются более поздним манифестированием ИБС при наличии физиологического течения климакса, достоверным увеличением случаев ИБС при раннем наступлением менопаузы, более частыми эпизодами безболевой ишемии миокарда, атипичным течением стенокардии и становятся причиной несвоевременной диагностики ИБС, приводя к большему проценту распространенности заболевания [16].
Проведенная нами работа позволила уточнить основные патогенетические звенья коморбидной патологии у женщин. Методом логистической регрессии выявлены основные биохимические маркеры, влияющие на отягощение течения ИБС при СД2 во 2 группе пациенток: это уровень мочевой кислоты, ФНО- а, ТГ и ИЛ-6.
Заключение. Проведенная работа позволила показать, что использование лабораторных биомаркеров, являясь надежным объективным средством, дает возможность проследить особенности патогенетических механизмов развития и течения коморбидных состояний с учетом гендерных особенностей. Данное исследование показало, что женщины со стабильной стенокардией и СД2 характеризуются максимально повышенным уровнем отдельных атерогенных фракций липидов и маркеров сосудистого воспаления, что может свидетельствовать о наибольшем потенциале развития у них нежелательных сердечно-сосудистых осложнений. Компетентное отношение клиницистов к такой категории пациенток позволит обеспечить оптимизацию инвазив-ной и консервативной терапии, адекватность диспансерного наблюдения, улучшив качество вторичной профилактики и отдаленного прогноза заболевания.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп . 2-9, 11,13, 15, 18, 19 cм. REFERENCES)
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-стати-стический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2017;1(20):13-41. 10. Климонтов В.В., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., Мякина Н.Е., Лыков А.П., Коненков В.И. Клинические и метаболические факторы ассоциированные с хроническим воспалением низкой интенсивности у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2016;(19)4: 295-302. 12. Безбородова Т.А., Тарасов А.А, Резникова Е.А., Аекарева И. В., Захарьина О. А., Бабаева А.Р. Диагностическое использование новых патогенетических маркеров поражения сосудистой стенки у больных сахарным диабетом. Цитокины и воспаление. 2014;13(1):28-33.
BIOCHEMISTRY
14. Остроумова О.Д., Голобородова И.В., Фомина В.М. Сердечнососудистые риски у больных сахарным диабетом 2 типа. Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. 2018;17(4):81-94. http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2018-4-81-94.
15. Петелина Т.И., Мусихина Н.А., Гапон Л.И., Горбатенко Е.А., Еменева И.В., Шароян Ю.А. и др. Проспективная оценка маркеров сосудистой воспалительной реакции и параметров липидного профиля у больных ишемической болезнью сердца при наличии и отсутствии сахарного диабета 2 типа, перенесших ангиопластику со стентированием коронарных артерий. Цитокины и воспаление. 2019;1: 27-35.
16. Скибицкий В.В., Медведева Ю.Н., Шухардина Е.Л., Скибицкая С.В. Факторы риска и структура кардиоваскулярной патологии у женщин в климаксе различного генеза. Проблемы женского здоровья 2007; 3(2): 21-8.
REFERENCES
1. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. Epidemiology of diabetes in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal register of diabetes. Sakharnyi diabet . 2017;1(20):13-41. (in Russian)
2. IDF Diabetes Atlas, 8th edition. Brussels: International Diabetes Federation; 2017. Available from: https://www.idf.org/e-library/epidemi-ologyresearch/diabetesatlas/134-idf-diabetes-atlas-8th-edition.
3. Nwaneri C., Cooper H., Bowen-Jones D. Mortality in type 2 diabetes mellitus: magnitude of the evidence from a systematic review and meta-analysis. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. 2013;4(13):192-207. doi:10.1177/1474651413495703.
4. Sarwar N., Gao P., Seshasai S.R. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375:2215-22. doi:10.1016/S0140-6736(10)60484-9.
5. Huxley R., Barzi F., Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: metaanalysis of 37 prospective cohort studies. British Medical Journal. 2006;332:73-8. doi:10.1136/bmj.38678.389583.7C.
6. Malmborg M.L., Schmiegelow MDS., N0rgaard C.H., Munch A., Gerds T.L., Schou M. et al.. Does type 2 diabetes confer higher relative rates of cardiovascular events in women compared with men? Eur. Heart J. 2020 Apr 1;41(13):1346-53. doi: 10.1093/eurheartj/ ehz913.
7. Hameed I., Massodi S.R., Mir S.A. Type2 diabetes mellitus: Erom a metabolic disorder to an inflammatory condition. World J. Diabe-tes.2015;6(4):598-612.doi:10.4239/wjd.v6.i4.598.
8. Kluppelholz B., Thorand B., Koenig W. Association of subclinical inflammation with deterioration of glycaemia before the diagnosis of type 2 diabetes: the KORA S4 study. Diabetologiya.2015; 58(10):2269-77.doi:10.1007/s00125-015-3679-4.
9. Grossmann V., Schmitt V.H., Zeller T., M.Panova-Noeva., A.Schulz, D. Laubert-Reh. Profile of the Immune and Inflammatory Response in Individuals With Prediabetes and type 2 Diabetes. Diabetes Care .2015;38(7):1356-64.doi:10.2337/dc14-3008.
10. Klimontov V.V., Tyan N.V., Fazullin O.N., Mykina N.E., Lykov A.P., Kononenkov V.I. Clinical and metabolic factors associated with chronic inflammation of low intensity in patients with diabetes mellitus typa 2. Sakharnyi diabet. 2016; 19 (4): 295-302. (in Russian)
11. Kengne A.P., Batty G.D., Hamer M. Assotiation of C-reactive protein with cardiovascular disease mortality according to diabetes status: pooled analyses of 25,979 paticipants from four U.K. prospective cohort studies. Diabetes Care.2012;35(2):3960403. doi:102337/dc11-1588.
12. Bezborodova T.A., Tarasov A.A., Reznikov E.A., Aekareva I.V., Zacharina O.A., Babaeva А. Р. Diagnostic use of new pathogenic markers of vascular lesions in diabetic patients. Tsitokiny i vo-spaleniye. 2014;13 (1):28-33.(in Russian)
13. Petelina T.I., Musikhina N.A., Gapon L.I., Kuznetsov V.A., Gor-batenko E.A., Eme^va I.V. Specific parameters of lipid spectrum and markers of vascular inflammation in patients with stable angina and significant coronary artery stenosis with or without diabetes mellitus type 2. A prospective follow-up after angioplasty. Integrative Obesity and Diabetes. 2017; 3(2): 1-8. doi: 10.15761/ IOD.1000175.
14. Ostroumova O.D., Goloborodova I.V., Fomina V.M. Cardiovascular risks in patients with type 2 diabetes. Кardiovaskulyarnaya thera-piya iprofilaktika. 2018; 17 (4): 81-94. (in Russian)
15. Petelina T.I., Musikhina N.A., Gapon L.I, Gorbatenko E.A., Emeneva I.V., Sharoyan Yu.A. et al. E.V. Prospective assessment of vascular inflammatory response markers and lipid profile parameters in patients with coronary heart disease in the presence and absence of type 2 diabetes mellitus who underwent angioplasty with stenting of the coronary arteries. Tsitokiny i vospaleniye . 2019; 1:27-35. (in Russian)
16. Skibitsky V.V., Medvedeva Yu.N., Shukhardina E.L., Skibitskaya S.V. Risk factors and structure of cardiovascular pathology in women in menopause of various genesis. Problemy zhenskogo zdorov'ya. 2007; 3(2): 21-28. (in Russian)
Поступила 15.02.21 Принята к печати 25.02.21
