CC BY
475
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
Геморрагическая лихорадка Марбург
С. И. Сыромятникова, ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт»
А П Пирожков Минобороны России, Москва
Представлены современные сведения о болезни Марбург. Рассмотрены характеристики ее этиологического агента, ареал распространения, клинико-эпидемиологические особенности, механизм передачи и патогенез заболевания. Приведены сведения
о диагностике и лечении заболевания. Сделан вывод о возможности заноса возбудителя в неэндемичные регионы, в том числе в Россию, и о необходимости проведения исследований по поиску лечебных препаратов против данного заболевания.
Ключевые слова:
лихорадка Марбург, вирус Марбург, эпидемиология, проявления у человека, патогенез, диагностика, лечение
Marburg fever
S.I. Syromyatnikova, A. P. Pirozhkov
48 Central Research and Development Institute, Moscow
Presents current state of the disease Marburg. The above characteristics of its etiological agent, the distribution, clinical and epidemiological features, the mechanism of transmission and pathogenesis of the disease. Presents information about the diagnosis and treatment
of disease. The conclusion about the possibility of introduction of the pathogen in alien regions, including in Russia, and about the need for the search for therapeutic drugs against this disease.
Keywords:
Fever Marburg, Marburg virus, epidemiology, manifestations in humans, pathogenesis, diagnosis, treatment
Лихорадка Марбург (Febris Marburg, Marburg disease, болезнь Марбурга, геморрагическая лихорадка Мариди, церкопитековая болезнь) по МКБ-10 имеет код А98.3. Возбудитель заболевания отнесен к I группе патогенности.
Лихорадка Марбург - острое вирусное заболевание, характеризующееся тяжелым геморрагическим синдромом, поражением печени, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы (ЦНС) и высоким уровнем летальности. Она отнесена к особо опасным вирусным инфекциям, эндемична для территории Африки. Источником инфекции стали зеленые мартышки (Cercopithecus aethiops), доставленные в исследовательские лаборатории из Уганды. Этот факт обусловил название болезни -
церкопитековая лихорадка. В 1967 г. в Марбурге Р. Зи-герт выделил возбудитель, названный вирусом Марбург [1, 8].
ЭТИОЛОГИЯ
Вирус Марбург имеет некоторые общие черты с раб-довирусами. Возбудитель лихорадки Марбург - РНК-геномный вирус рода Filovirus семейства Filoviridae отряда Mononegavirales. Вирус Марбург имеет только один антигенный серотип: Marburgvirus и существенно отличается от серотипов вируса Эбола. Филогенетический анализ геномной последовательности показал, что вирус Марбург состоит из разных генетических линий, различие между которыми по нуклеотидному составу достигает 21%. Так,
во время эпидемии в Демократической Республике Конго в 1998-2000-е гг. были выявлены 9 генетически различных линий вируса Марбург. Все филовирусы имеют геномную РНК, вирусную полимеразу, белки нуклеокапсида и матриксный белок [1, 8, 9, 19, 20].
Строение генома вируса Марбург сходно со строением геномов вирусов бешенства и кори, однако имеет некоторые особенности. Филовирусы Марбург и Эбо-ла имеют несегментированный геном, представленный одноцепочечной РНК отрицательной полярности длиной около 19 тысяч нуклеотидов, кодирующей 7 структурных белков. В отличие от большинства других членов отряда Mononegavirales вирусы Марбург и Эбола содержат 4 ну-клеокапсидных белка вместо 3. Основными и достаточными для репликации вируса Марбург являются структурные белки NP, VP35 и L [19].
Для вируса Марбург характерен полиморфизм. Ви-рионы имеют своеобразную форму пулевидных палочек, которые могут быть прямыми или свернутыми в кольца, крючков, шестерок или нитей. Длина нитей варьирует в пределах от 800 до 14 000 нм c пиком инфекционной активности примерно при 790 нм, диаметр частиц - от 70 до 80 нм. Вирион состоит из центрального рибонуклео-протеидного кора, связанного двумя матричными белками: VP40 и VP24, а также гликопротеиннесущего двойного липидного слоя, полученного из клетки человека. Рибонуклеопротеин состоит из молекулы геномной РНК и капсидирующих ее нуклеопротеинов - NP и VP30. Два других белка (VP35 и РНК-зависимая РНК-полимераза или L-белок) связываются с NP, образуя комплекс репликации вируса. Гликопротеин (GP) является единственным поверхностным белком вириона. Один из участков этого белка схож по структуре и свойствам с фрагментами белков вирусов иммунодефицита человека и животных. Предполагается, что это одна из причин необычно высокой патогенности филовирусов. Внутренний белок VP40 -один из основных белков в вирионе (преобладает по количественному содержанию над остальными белками). Он, по всей видимости, выстилает внутреннюю поверхность липидной мембраны и связан с ней. Одновременно он является наружным белком нуклеокапсида - вирусного ядра. Внутренний белок VP24 также связан с липидной мембраной. Функция его неизвестна, но, по последним данным, он может играть роль в процессе «раздевания» вируса при его проникновении в клетку. Белок NP имеет ярко выраженный положительный заряд и в вирионе непосредственно связан с РНК. Внутренний белок VP30 является минорным белком вириона, функция его неизвестна. Внутренний белок VP35, по-видимому, участвует в регуляции репликации вирусного генома. Полимераза (L-белок) - самый большой по размеру белок вируса. Его функция заключается в синтезе матричной РНК с минус-цепи вирионной РНК, плюс-цепи вирионной РНК на матрице минус-цепи и, на поздней стадии, самой вирионной РНК на матрице плюс-цепи [19].
Репродукция вируса происходит в комарах Aedes aegypti, он непатогенен для мышей, но у обезьян вызывает заболевание, по клинической картине напоминающее
лихорадку Марбург у человека. Как и вирус Эбола, вирус Марбург термостабилен, чувствителен к этиловому спирту и хлороформу. Культивируется на перевиваемых клетках. Экспериментальными моделями для изучения вируса служат морские свинки, белые мыши-сосунки, зеленые мартышки. В культурах клеток нечеловекообразных приматов вирус оказывает неполный цитопатический эффект или не вызывает его вовсе [1, 8, 9].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Естественным резервуаром филовирусов служат дикие животные (летучие мыши, крыланы), однако конкретные виды хозяев вирусов достоверно не установлены. Наиболее вероятной считают циркуляцию вируса среди зеленых мартышек, у которых инфекция, видимо, протекает инаппарантно. Естественная циркуляция вируса среди приматов и других животных изучена недостаточно. Антитела к вирусу обнаружены у мартышек, бабуинов, человекообразных обезьян, однако выделить вирус Марбург от обезьян, живущих в естественной среде обитания, не удалось. Естественная передача вируса в эндемичных регионах наиболее вероятна среди обезьян [12, 21, 25, 28]. Участие в передаче вируса других животных, находящихся в природных очагах инфекции, а также пути передачи инфекции обезьянам пока не изучены.
Первые вспышки лихорадки Марбург отмечены в 1967 г. в городах Германии и Югославии (Марбург, Франкфурт-на-Майне, Белград). В 1998-е и 2000-е гг. во время вспышки геморрагической лихорадки Марбург в Конго были обнаружены антитела к вирусу Марбург и его РНК в сыворотке крови насекомоядных и плодоядных видов рукокрылых, а в 2007-2008-е гг. в Уганде был изолирован вирус из 5 египетских летучих мышей (ЯвизвПиз авдурИасиз) [25, 28]. Позднее случаи заболевания были зафиксированы в Родезии, Кении, ЮАР, хотя, по данным серологических исследований, ареал распространения возбудителя значительно шире и включает и другие страны Африки - Центрально-Африканскую Республику, Габон, Судан, Заир, Уганду, Гвинею, Либерию [1, 8, 12-14]. Границы распространения лихорадки Марбург в Африке окончательно не установлены. Также лихорадку Марбург неоднократно завозили в Европу [13, 20].
Больной человек, по-видимому, представляет опасность для окружающих лиц начиная с инкубационного периода заболевания, когда вирус уже находится в крови; контагиозность сохраняется в течение всех периодов болезни. Описаны случаи заражения от реконвалес-центов на 80-й день от начала болезни [8]. Выделение вируса происходит воздушно-капельным путем, с мочой и кровью и другими выделениями больных. Вирус может проникнуть через дыхательные пути, конъюнктиву или желудочно-кишечный тракт. Вторичные случаи заражения происходят парентеральным путем через поврежденную кожу. Возможно заражение половым путем (вирус обнаруживали в семенной жидкости). Не доказана, но и не исключена трансмиссивная передача посредством эктопаразитов [5, 8]. По мере развития болезни пациенты становятся все более заразными и наибольшую
опасность для окружающих представляют на стадии ее тяжелого течения. Тесный контакт с больным человеком во время ухода за ним в домашних или больничных условиях, а также невыполнение мер безопасности при захоронении служат основными факторами риска передачи инфекции. Заражение при использовании нестерили-зованных шприцов и игл приводит к развитию наиболее тяжелых форм болезни, быстрому ухудшению состояния и высокому уровню летальности.
В основном случаи заражения связаны с пребыванием в природных биотопах на эндемичных территориях или с тесным общением и уходом за больными людьми. Достоверно установлены гемоконтактный механизм заражения и инфицирование при контакте с выделениями больных (см. таблицу).
Первичные случаи заражения с летальным исходом отмечались при работе исследователей с органами и клеточными культурами из почек африканских зеленых мартышек (Cercopithecus aethiops sabaeus), привезенных из Уганды. Отмечен 31 случай заболевания, из них 7 с летальным исходом. 5 случаев лихорадки Марбург зафиксированы у медицинского персонала, имевшего прямой контакт с кровью больных, и 1 случай - у жены переболевшего сотрудника лаборатории, заразившейся, вероятно, половым путем. Вирус был выделен из семенной жидкости переболевшего через 3 мес после заболевания [1, 5, 8].
Внутрибольничные случаи заражения известны, хотя данные о циркуляции вируса в человеческой популяции отсутствуют.
ПАТОГЕНЕЗ
Воротами инфекции служат поврежденная кожа, слизистые оболочки (глаза, полость рта) и, вероятно, дыхательный тракт. Филовирусы первоначально поражают моноциты, фагоциты и другие клетки мононуклеарной фагоцитарной системы в регионарных лимфатических узлах. Инфицированные клетки активируются, продуцируют большое количество цитокинов и хемокинов, которые увеличивают проницаемость эндотелиального слоя кровеносных сосудов. Развивается панваскулит с геморра-гиями и множественной внутрисосудистой коагуляцией. Далее вследствие апоптоза происходит массивный лизис лимфоцитов в селезенке, вилочковой железе и лимфатических узлах. Обширные цитолиз, иммунная дисфункция, микрососудистая коагуляция и интерстициальные кровоизлияния ведут к анемии, развитию шока и смерти [13, 18]. При этом размножение вируса происходит в различных органах и тканях (печень, селезенка, легкие, костный мозг, яички и др.). Вирус длительно обнаруживается в крови, сперме (до 12 нед). Патогистологические изменения отмечают в печени (ожирение печеночных клеток, некроз отдельных клеток, клеточная инфильтрация), почках (поражение почечных канальцев), селезенке, миокарде, легких. Характерны множественные мелкие кровоизлияния в различных органах (головной мозг и др.) [13, 18].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Инкубационный период составляет 4-14 дней, максимум - 3 нед. Продромальный период отсутствует. Болезнь
Случаи (в том числе внутрилабораторные) вспышек геморрагической лихорадки Марбург
Год Регион Источник первичной инфекции Факторы, способствующие распространению Количество заболевших/ погибших (летальность) Источник
1967 Германия, Сербия Обезьяны из Уганды Вскрытие обезьян, внутрибольничная передача 31/7 (23%) [1, 8]
1975 Зимбабве, Южная Африка Неизвестен Внутрибольничная передача 3/1 (33%) [13]
1980 Кусуми и Найроби (Кения) Заражение в пещере, контакт с обезьяной Внутрибольничная передача 2/1 (50%) [24]
1987 Момбаса (Кения) Заражение в пещере - 1/1 (100%) [8, 13]
1988 Кольцово (СССР) Заражение в лаборатории - 1/1 (100%) [6]
1990 Кольцово (СССР) Заражение в лаборатории - 1/0 (0%) [6]
19982000 Дурба, Ватса (Демократическая Республика Конго) Заражение на золотодобывающем руднике Первичное заражение большого количества людей 154/128 (83%) [9, 13]
20042005 Уинге (Ангола) Неизвестен Внутри- и внебольничная передача 252/227 (90%) [22]
Заражение Первичное заражение [10]
2007 Камвенге (Уганда) на золотодобывающем прииске в двух случаях с последующей передачей 3/1 (33%)
2008 Уганда, завоз в Нидерланды Заражение в пещере - 1/1 (100%) [27]
2012 Уганда Неизвестен 18/9 (50%) [17]
начинается остро с быстрого повышения температуры тела до 39-40 °С с ознобом. С первых дней заболевания отмечаются признаки общей интоксикации (головная боль, чувство разбитости, мышечные и суставные боли), через несколько дней присоединяются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, геморрагический синдром, развивается обезвоживание, нарушается сознание [6, 8, 22].
В начальный период больной жалуется на головную боль разлитого характера или более выраженную в области лба, боли в груди колющего характера, усиливающиеся при дыхании, загрудинные боли, иногда сухой кашель, ощущение сухости и боль в горле. Отмечается гиперемия слизистой оболочки глотки, кончик и края языка красные. На твердом и мягком нёбе и языке появляются везикулы, вскрытие которых приводит к образованию поверхностных эрозий. Тонус мышц (особенно спины, шеи и жевательных мышц головы) повышен, пальпация их болезненна. С 3-4-го дня заболевания присоединяются боли в животе схваткообразного характера. Стул жидкий, водянистый, у половины больных отмечается примесь крови (иногда сгустками) или наблюдаются признаки желудочно-кишечного кровотечения (мелена). У некоторых больных возникает рвота с примесью желчи и крови в рвотных массах. Почти у всех больных наблюдается диарея (83%), которая длится около недели. Рвота бывает реже (68%), продолжается 4-5 дней [22].
У половины больных на 4-5-й день заболевания на туловище появляется сыпь (иногда кореподобная), в некоторых случаях на фоне макулопапулезной сыпи могут появляться везикулы. Сыпь покрывает кожу верхних конечностей, шеи, лица. Иногда беспокоит кожный зуд. При развитии геморрагического синдрома появляются кровоизлияния: внутрикожные и подкожные (у 62% больных), в конъюнктиву, слизистую оболочку полости рта. Одновременно возникают носовые, маточные, желудочно-кишечные кровотечения. В конце 1-й недели, иногда на 2-й неделе токсикоз достигает максимальной выраженности. Появляются симптомы дегидратации, инфекционно-токсического шока. Могут наблюдаться судороги, потеря сознания. В этот период наблюдается высокий уровень смертности [22].
При исследовании крови отмечаются лейкопения, тромбоцитопения, анизоцитоз, пойкилоцитоз, базофиль-ная зернистость эритроцитов. Цереброспинальная жидкость даже у больных с симптомами раздражения мозговых оболочек остается без изменений [8, 9, 22].
Период реконвалесценции затягивается на 3-4 нед. В это время отмечаются алопеция, боли в животе, снижение аппетита и длительные расстройства психики. К поздним осложнениям относят миелит и увеит [1, 8, 9, 22]. Летальность при геморрагической лихорадке Марбург варьирует: при внутрилабораторных заражениях - 23-90% (вспышки в Европе в 1967 г. и Анголе в 2004-2005 гг.), при заражении в эндемичных очагах - 33-100% (см. таблицу).
ДИАГНОСТИКА
Клиническая диагностика затруднена ввиду отсутствия патогномических признаков заболевания.
Важное значение имеют эпидемические предпосылки: пребывание в местностях с природными очагами лихорадки, работа с тканями африканских мартышек, контакт с больными. Клиническая картина болезни, особенно на начальной стадии, неспецифична. Особое внимание обращают на острое начало заболевания, тяжелое состояние пациента, везикулезно-эрозивные высыпания на слизистой оболочки полости рта, геморрагический синдром, обезвоживание, тяжелое поражение ЦНС (расстройство сознания, менингеальный синдром), изменения показателей периферической крови. При условии пребывания пациента в эндемичных районах все эти показатели служат предпосылкой для особой врачебной настороженности в отношении лихорадки Марбург [8].
В гемограмме уже в первые дни заболевания отмечают выраженную лейкопению и тромбоцитопению. Специфические методы лабораторных исследований (возможны только в условиях лабораторий максимального уровня защиты) позволяют выявить вирус или антитела к нему. В настоящее время в эндемичных очагах для диагностики особо опасных вирусных инфекций в основном используют непрямой метод флуоресцирующих антител (нМФА), твердофазный иммуноферментный анализ (ТФ ИФА) и протокол полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) [19, 23].
Для ускоренной диагностики применяют ТФ ИФА и ОТ-ПЦР. Они могут быть проведены без предварительного биологического обогащения проб от больных людей. Идентификация вирусов в условиях специализированных лабораторий возможна с использованием методов реакции нейтрализации (РН), реакции диффузионной преципитации в агаре (РДПА). Метод РН отличается высокой чувствительностью и специфичностью, однако он недоступен для клинических лабораторий. Среди методов, позволяющих проводить ускоренную диагностику филовирусных геморрагических лихорадок, наибольшей чувствительностью обладает ОТ-ПЦР. Реакция позволяет быстро и достоверно выявить фрагменты вирусной РНК на первой стадии заболевания. Для выявления специфических антител может быть использован метод иммуноферментного анализа (ИФА). Преимущества данного метода - простота выполнения, возможность проведения анализов многих образцов за короткий промежуток времени, в том числе в полевых условиях [4].
Перспективным направлением для ускоренной диагностики и идентификации возбудителей особо опасных вирусных инфекций является разработка высокочувствительных и специфичных оптических и электронных систем, а также приборов на основе технологии ДНК-чипов. Заслуживает внимания метод SELEX (от англ. Systematic evolution of Ligands by exponential enrichment - систематическая эволюция лигандов при экспоненциальном обогащении), позволяющий в больших количествах получать аптамеры (специфичные рецепторы с высокой аффинностью практически к любым мишеням, в том числе вирусным частицам) [16].
ЛЕЧЕНИЕ
Этиотропная терапия находится в стадии разработки. Попытка лечения нескольких больных с использованием интерферона-а, рекомбинантного интерферона; экстракорпоральной крови с гемосорбентами и диализом оказалась малоэффективной [26]. Рибавирин, эффективный при некоторых вирусных геморрагических лихорадках, например при лихорадке Ласса, крымской геморрагической лихорадке, геморрагической лихорадке с почечным синдромом, не дал положительного результата при лечении больных с лихорадкой Марбург [11, 15].
В настоящее время ни один из имеющихся в распоряжении клиницистов лекарственных препаратов не способен обеспечить надежную защиту от инфекций, вызываемых филовирусами. Используемые в настоящее время методы лечения направлены на поддержание жизненно важных функций организма и коррекцию нарушенного гемостаза. Они основываются на патогенетической интенсивной терапии, которая ведется в соответствии с ведущими синдромами заболевания: геморрагического, ДВС и вторичного иммунодефицита. Лечение направлено на купирование интоксикации (инфекционно-токсического шока), гемодинамических расстройств, нарушения гемокоагу-ляции с учетом выраженности патологических реакций, повышение иммуноспецифической резистентности организма больного, предупреждение развития ассоциированных с данной патологией инфекций [3].
Оптимальным препаратом выбора в подобных ситуациях является свежезамороженная плазма (желательна плазма крови реконвалесцентов). При этом объем трансфузий тем больше, чем острее развитие и тяжелее проявление ДВС-синдрома. На всех стадиях ДВС-синдрома в крови отмечают циркуляцию активированных факторов свертывания, в связи с чем проводят заместительную терапию при тщательном контроле свертываемости крови (гепарин) [3]. Компенсировать кровопотерю можно путем введения тромбоцитарной массы концентратов факторов свертывания крови, а также переливания одногруппной крови [3].
Для профилактики и купирования шоковых реакций и выведения токсических метаболитов применяют метод управляемой гемодилюции с использованием коллоид-
ных и кристаллоидных растворов. В схеме терапии также предусмотрены большие дозы аскорбиновой кислоты, витамин Р, аналептики, сердечные гликозиды. При купировании ДВС и геморрагического синдромов эффективно применение антибиотиков фторхинолонового ряда. Из симптоматических средств применяют болеутоляющие, противорвотные препараты, транквилизаторы, не понижающие артериального давления.
Большое значение в предупреждении синдрома ДВС имеет блокада системы мононуклеарных фагоцитов, что находит свое продолжение в синдроме вторичного иммунодефицита. Наиболее простым и эффективным методом терапии геморрагической лихорадки Марбург является лечебный плазмаферез, проводимый в отделении реанимации и интенсивной терапии, оснащенном всей необходимой аппаратурой [7].
В последнее время разрабатываются экспериментальные вакцины: полиагентная вакцина, содержащая гибридную вирусоподобную частицу родительского штамма (гомологичный гликопротеин и матричный белок VP40) (предотвращает инфицирование морских свинок). И вакцина rVSV-Марбург, обеспечивающая защиту 50% низших приматов от летальной дозы вируса [15, 16, 26, 29].
По аналогии с другими геморрагическими лихорадками для профилактики и лечения филовирусных инфекций в эпидемических очагах используют плазму крови реконвалесцентов, которая на сегодняшний день остается единственным средством защиты от этих инфекций. К существенным недостаткам иммунной плазмы реконвалесцентов относятся наличие вирусных контаминантов, опасных для человека, низкое содержание антител, дороговизна сбора и хранения в эпидемических очагах и ее отсутствие в лечебных учреждениях.
ПРОФИЛАКТИКА
Лицензированных вакцин против вируса Марбург не существует. Для иммунопрофилактики контингентов высокого риска разработан специфический гетерогенный (лошадиный) сывороточный иммуноглобулин [2]. Неспецифическая профилактика лихорадки Марбург предусматривает выявление больных, их изоляцию, проведение карантинных мероприятий [9].
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Сыромятникова Светлана Ивановна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела особо опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва E-mail: [email protected]
Пирожков Алексей Петрович - ведущий научный сотрудник Управления разработки медицинских иммунобиологических препаратов ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва
ЛИТЕРАТУРА
1. Богомолов Б.П. Инфекционные болезни: неотложная диагностика, лечение, профилактика. - М., 2007.
2. Борисевич И. В., Потрываева Н.В., Мельников С.А. Получение иммуноглобулина к вирусу Марбург на основе сыворотки крови лошадей // Журн. микро-биол. - 2008. - № 1. - С. 39-41.
3. Бунин К.В., Соринсон С.Н. Неотложная терапия при инфекционных болезнях. - Л., 1983.
4. Иванов А.П. Разработка и применение экспериментальных и промышленных ИФА-тест-систем для лабораторной диагностики вирусных инфекций: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1998.
5. Маркин В.А., Марков В.И. Вирусные геморрагические лихорадки - эволюция эпидемического потенциала // Журн. микробиол. - 2002. - № 1. - С. 91-98.
6. Никифоров В.В., Туровский Ю.И., Калинин П.П. и др. Случай внутрилабораторного заражения лихорадкой Марбург // Журн. микробиол. - 1994. - № 3. -С. 104-106.
7. Петров М.М. Основные методические вопросы при применении лечебного плазмафереза // Заместительное лечение и детоксикация в сцециализированной интенсивной терапии: Материалы науч.-практ. конф. 23 октября 2003 г., Москва, ГВКГ им. Н.И. Бурденко. - М., 2003. - С. 45-51.
8. Покровский В.И. Инфекционные болезни и эпидемиология. - М., 2007.
9. Adegboro B., Adeola O.A. Marburg hemorrhagic fever Recent Advances. // Afr.J. Clin. Exp. Microbiol. - 2011. -Vol. 12, N 2. - P. 76-81.
10. Adjemian J., Farnon E. C., Tschioko F. et al. Outbreak of Marburg Hemorrhagic Fever among Miners in Kamwenge and Ibanda Districts, Uganda, 2007 // J. Infect. Dis. - 2011. -Vol. 204. - P. 796-799.
11. Bausch D., Sprecher A., Jeffs B., Boumandou-ki P. Treatment of Marburg and Ebola hemorrhagic fеvers: A strategy for testing new drugs and vaccines under outbreak conditions // Antiviral Res. - 2008. - Vol. 78, N 1. -P. 150-161.
12. Borchert M., Mulangu S., Swanepoel R. et al. Pygmy populations Seronegative for Marburg virus // Emerg. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 11, N 1. - P. 174-176.
13. Brauburger K., Hume A.J., Muhlberger E., Ole-jnik J. Forte-five years of Marburg virus research // Viruses. - 2012. - Vol. 4. - P. 1878-1927.
14. Viral hemorrhagic fevers // CDC Health Information for International Travel 2010. - Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, Public Health Service. 2009. - Р. 406-409.
15. Geisbert T. V., Hensley L. E., Geisbert J. B. et al. Postexposure treatment of Marburg virus infection // Emerg. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 16. - P. 1119-1122.
16. Grolla A., Lucht A., Dick D. et al. Laboratory diagnosis of Ebola and Marburg hemorrhagic fever // Bull. Soc. Pathol. Exot. - 2005. - Vol. 98, N 3. - P. 205-209.
17. Marburg hemorrhagic fever outbreak continues in Uganda // Healio. - October 31, 2012. URL: http://www.healio.com/pediatrics/emerging-diseas-es/news/online/%7B52f1ce80-acf7-4302-ab14-05428dd-da440%7D/marburg-hemorrhagic-fever-outbreak-continues-in-uganda
18. Mohamadzadeh M., Coberley S., Olinger G. et al. Activation of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 on human neutrophils by Marburg and Ebola virus // J. Virol. - 2006. - Vol. 80, N 14. - P. 7235-7244.
19. Muhlberger E., Weik M., Volchkov V.E., Klenk H. Comparison of the transcription and replication strategies of Marburg virus and Ebola virus by using artificial replication systems // J. Virol. - 1999. - Vol. 73, N 3. - P. 2333-2342.
20. Kuhn J. H., Becker S., Ebihara H. et al. Family Filoviri-dae / Eds A.M. Q. King, et al. // Virus Taxonomy. The Classification and Nomenclature of viruses. Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of viruses. - Elsevier, Acad. Press, 2012. - P. 665-671.
21. Peterson A. T., Carroll D. S., Mills J. N., Johnson K. M. Potential mammalian filovirus reservoirs // Emerg. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 10, N 12. - P. 2073-2081.
22. Roddy P., Thomas S.L., Jeffs B. et al. Factors Associated with Marburg Hemorrhagic Fever: Analysis of Patient Data from Uige, Angola // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 201, N 12. - P. 1909-1918.
23. Saijo M., Niikura M., Ikegami T. et al. Laboratory diagnostic systems for Ebola and Marburg hemorrhagic fevers developed with recombinant proteins // Clin. Vaccine Immunol. - 2006. - Vol. 4. - P. 444-451.
24. Smith D., Johnson B., Isacson M., Swanapoel R. Marburg virus disease in Kenya // Lancet. - 1982. - Vol. 8276. -P. 816-820.
25. Swanepol R., Smit S.B., Rollin P.E. et al. Studies of reservoir hosts for Marburg virus // Emerg. Infect. Dis. -2007. - Vol. 13, N 12. - P. 1847-1851.
26. Swenson D.L., Warfield K.L., Negley D.L. et al. Viruslike particles exhibit potential as a pan-filovirus vaccine for both Ebola and Marburg viral infections // Vaccine. -2005. - Vol. 23, N 23. - P. 3033-3042.
27. Timen A., Koopmans M.P., Vossen A.C. et al. Response to imported case of Marburg hemorrhagic fever, the Netherlands // Emerg. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 15, N 8. - P. 1171-1175.
28. Towner J.S., Amman B.R., Amman T.K. et al. Isolation of genetically diverse Marburg viruses from Egyptian fruit bats // PLoS Pathogens. - 2009. - Vol. 5, N 7.
29. Warfield K.L., Swenson D.L., Negley D.L. et al. Marburg virus-like particles protect guinea pigs from lethal Marburg virus infection // Vaccine. - 2004. - Vol. 22, N 22. - P. 3495-3502.
