CC BY
3doi: 10.62751/2713-0177-2024-5-3-12 ISSN 2713-0177 (Print) ISSN 2713-0185 (Online)
С«)]
СЛП 1С
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Клинический случай / Clinical case
GCK-MODY: описание клинического случая
Малиевская Р.И., Малиевский О.А., Моругова Т.В.
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, r. Уфа
В настоящее время моногенные формы сахарного диабета составляют до 6,5% всех случаев диабета у детей и подростков. Среди 14 идентифицированных в настоящее время типов MODY-диабета наиболее распространены HNF4a-, GCK- и HNF1a-MODY Среди последних GCK-MODY имеет наиболее мягкое течение, зачастую не требующее медикаментозной терапии, с благоприятным прогнозом в отношении микро- и макрососудистых осложнений. Развитие молекулярной генетики позволяет более точно верифицировать различные типы сахарного диабета с прогнозированием течения заболевания, определить тактику терапии и проводить медико-генетическое консультирование семьи. Цель статьи - представить данные динамического наблюдения за семьей с GCK-MODY диабетом. Ключевые слова: дети, взрослые, GCK-MODY беременность.
Для цитирования: Малиевская Р.И., Малиевский О.А., Моругова Т.В. GCK-MODY: описание клинического случая. FOCUS Эндокринология. 2024; 5(3): 92-95. doi: 10.62751/2713-0177-2024-5-3-12
GCK-MODY: Clinical case report Malievskaya R.I., Malievskiy O.A., Morugova T.V.
Bashkir State Medical University, Ufa, Russia
Currently, monogenic forms of diabetes mellitus account for up to 6.5% of all cases of diabetes in children and adolescents. Among the 14 currently identified types of MODY diabetes, the most common are HNF4a-, GCK-, and HNFia-MODY Among the latter, GCK-MODY has the mildest course, often not requiring drug therapy, with a favorable prognosis in terms of micro- and macrovascular complications. The development of molecular genetics makes it possible to more accurately verify various types of diabetes mellitus, predict the course of the disease, determine treatment tactics, and conduct medical genetic counseling for families. The aim of the article: to present follow-up data from a family with GCK-MODY diabetes. Keywords: children, adults, GCK-MODY pregnancy.
For citation: Malievskaya R.I., Malievskiy O.A., Morugova T.V. GCK-MODY: clinical case report. FOCUS Endocrinology. 2024; 5(3): 92-95. doi: 10.62751/2713-0177-2024-5-3-12
Введение
С интенсивным развитием в последние годы молекулярной генетики представления о частоте различных типов сахарного диабета (СД) существенно изменились. В структуре СД у детей и подростков моногенные формы, в том числе MODY-диабет, составляют примерно 2,5—6,5% [1, 2]. MODY-диабет (диабет взрослого типа у молодых, англ. MODY — Maturity-Onset Diabetes of the Young) представляет собой группу моногенных нарушений углеводного обмена с аутосомно-доминантным типом наследования, причинами которых могут являться генетические дефекты системы каналов и транспортных белков, ферментов, приводящих к дисфункции р-кле-ток поджелудочной железы. Характерные особенности MODY-диабета включают отсутствие специфичных для СД 1 типа антител, признаков инсулинорезисентности, ожирения, сохранную секрецию инсулина с низкой потребностью в экзогенном инсулине, аутосомно-доми-нантный тип наследования [3]. Однако имеются сообщения о возникновении мутаций de novo в ряде генов, вызывающих это заболевание [4]. Несмотря на наличие ряда описанных характерных критериев, «золотым стандартом» в диагностике MODY-диабета остается
молекулярно-генетическое исследование с выявлением мутаций в соответствующих генах [3].
Выделение отдельных типов МОБУ-диабета позволяет прогнозировать клиническое течение заболевания, назначать патогенетически обоснованную терапию, проводить медико-генетическое консультирование в семьях [3].
В настоящее время описано 14 вариантов МОБУ-диабета [3]. Среди последних наиболее распространены НШ4а-, ОСК-, Н№1а-МОВУ (МОБУ 1, 2 и 3 соответственно), составляющие до 99% всех типов заболевания. В данной статье приведено описание течения семейного случая диабета 6СК-МОБУ.
Описание клинического случая
Пациент, мальчик 13 лет, впервые обследован в возрасте 10 лет по поводу жажды и прибавки в весе. Из анамнеза известно, что ребенок родился на сроке 40 нед. с длиной тела 53 см (8Б8 1,24) и весом 3250 г (8Б8 - 0,74), что соответствует норме. У мамы во время беременности нарушений углеводного обмена выявлено не было. Уровень глюкозы у ребенка ранее не измерялся.
При осмотре эндокринологом рост соответствовал норме для данного возраста и пола роста +0,8). Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределение по абдоминальному типу. индекса массы тела (ИМТ) составил +2,1, что соответствовало 1-й степени ожирения. Черного акантоза не было. Уровень глюкозы в плазме венозной крови — 7,5 ммоль/л, уровень гликированного гемогдобина (НЪЛ1е) — 6,2%. Уровень антител к тирозинфосфатазе (1Л-2) — 0,02 МЕ/мл. Данные перорального глюкозотолерант-ного теста (ПГТТ) представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты перорального глюкозотолерантного теста наблюдавшегося пациента (1,75 г/кг)
Время, мин/показатель 0 60 120
Глюкоза, ммоль/л 7,79 11,5 10,93
Инсулин, мкМЕ/мл 7,71 30,96 20,4
Индексы инсулинорезистентности соответствовали норме: HOMA-IR 2,7 (норма <3,0), Caro 1,01 (норма >0,3). Колебания гликемии в течение дня были следующими: 6,1 — 5,4 — 4,8 — 7,0 — 6,0 — 5,8 ммоль/л.
Липидный профиль без отклонений от нормы: холестерин — 4,6 ммоль/л, триглицериды — 0,82 ммоль/л. В общем анализе мочи удельный вес 1029, глюкоза и ке-тоны не обнаружены. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, печень, почки, поджелудочная железа, почки без патологии.
У родной сестры пациента повышение глюкозы в цельной капиллярной крови до 6,5 ммоль/л натощак впервые отмечено в возрасте 2 лет (согласно данным амбулаторной карты), по поводу которого дальнейшее обследование не производилось. Лишь при выявлении повышенного уровня глюкозы крови у брата девочка была обследована педиатром в возрасте 16 лет. На момент обследования активных жалоб не предъявляла. Девочка родилась на сроке 39 нед. с длиной тела 51 см (SDS 0,91) и весом 3120 г (SDS -0,39). Во время этой беременности у мамы нарушений углеводного обмена выявлено не было. Объективно: SDS роста -0,3, SDS ИМТ + 1,16. При лабораторном исследовании: гликемия натощак — 6,8 ммоль/л, HbA1c — 6,9%. Уровень IA-2 — 0,02 МЕ/мл. Результаты ПГТТ представлены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты перорального глюкозотолерантного теста сестры наблюдавшегося пациента (75 г)
Время, мин/показатель 0 60 120
Глюкоза, ммоль/л 7,6 11,9 13,78
Инсулин, мкМЕ/мл 2,76 14,2 4,7
Индексы инсулинорезистентности: НОМАТЯ 0,9 (норма <3,0), Саго 2,75 (норма >0,3).
Колебания гликемии в течение дня: 6,3 — 5,4 — 5,4 - 6,1 - 4,2 - 7,0 ммоль/л.
По результатам исследования липидного обмена отклонений не выявлено: холестерин — 4,26 ммоль/л, триглицериды — 0,79 ммоль/л. В общем анализе мочи удельный вес 1013, глюкоза и кетоны не обнаружены. На УЗИ органов брюшной полости и почек структурных особенностей не выявлено.
Ввиду наличия непрогрессирующей гипергликемии у обоих детей было проведено обследование родителей. У матери глюкоза плазмы крови натощак составила 5,7 ммоль/л, уровень НЪА1с — 5,13%, у отца — 7,19 ммоль/л и 6,99% соответственно. ИМТ отца 23,3 кг/м2. Отец жалоб не предъявлял. Впервые повышенный уровень глюкозы крови натощак был выявлен у него в молодом возрасте, однако дополнительные обследования по этому поводу не выполнялись. Ожирения в анамнезе не отмечалось. У бабушки детей по отцовской линии диагностирован СД 2 типа. При этом у нее отсутствуют избыточная масса тела/ ожирение, клинико-лабораторные признаки инсулинорезистентности (черный акантоз, артериальная гипертензия, повышенный уровень триглицеридов, сниженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, гиперинсулинемия), сахароснижающие препараты она не получает. Генеалогическое дерево семьи представлено на рисунке 1.
СД 2 типа?
О
GCK-MODY?
1
GCK-MODY GCK-MODY
Рисунок 1. Генеалогическое дерево семьи
С учетом наличия гипергликемии у обоих сибсов и их отца без клинической манифестации диабета, отсутствия антител к тирозинфосфатазе был заподозрен МОБУ-диабет. Проведена молекулярно-генети-ческая диагностика панели «Сахарный диабет» в ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России. У обоих детей в гене ОСК в экзоне 5 выявлен гетерозиготный вариант с.571С>Т: р.М9Г^ Данный вариант описан как патогенный для ОСК-МОБУ 2.
Принимая во внимание наличие избыточного веса, пациентам рекомендовано питание с ограничением быстроусваиваемых углеводов, жиров, увеличение интенсивности физических нагрузок. Сахароснижающая терапия не назначалась. Ввиду наличия одной и той же мутации у обоих сибсов отцу детей рекомендовано мо-лекулярно-генетическое исследование данного гена с определением конкретной мутации.
При динамическом обследовании в 2023 г. у отца детей уровень глюкозы плазмы крови натощак —
до 7,3 ммоль/л, при нарушении диеты после еды — до 8,7 ммоль/л, уровень HbAlc — 6,5%, ИМТ 24 кг/м2. Клинических симптомов гипергликемии нет, сахаро-снижающую терапию не получает. Микро-и макрососу-дистых осложнений диабета не обнаружено. Молекуляр-но-генетическое исследование гена GCK не проведено.
В настоящее время девочке 19 лет. ИМТ 21 кг/м2, уровень HbAlc — 6,3%, глюкоза плазмы натощак — до 6,7 ммоль/л, на фоне эмоциональных стрессов повышается до 10 ммоль/л. Сахароснижающая терапия не проводится. Микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета нет.
Мальчику 13 лет. ИМТ 20 кг/м2, SDS ИМТ +1,13. Уровень HbA1c — 6,4%, глюкоза плазмы натощак — до 7,2 ммоль/л. Сахароснижающая терапия не проводится. Микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета нет.
Обсуждение
Частота встречаемости GCK-MODY среди всех типов MODY-диабета в России и за рубежом составляет 50-84,7% [5, 7].
Ген GCK расположен на хромосоме 7p13 и экспрес-сируется в поджелудочной железе, печени, гипоталамусе, а-клетках поджелудочной железы и кодирует фермент глюкокиназу, участвующую в фосфорилировании глюкозы и образовании глюкозо-6-фосфата. Фосфори-лирование глюкозы меняется пропорционально изменению ее концентрации в крови. Глюкокиназа не ин-гибируется произведенным ею глюкозо-6-фосфатом, что обеспечивает ферменту постоянную активность несмотря на интенсивный гликолиз. Таким образом, этот фермент является основным сенсором глюкозы в организме человека и даже небольшие колебания его активности изменяют порог стимулированной глюкозой секреции инсулина ß-клетками поджелудочной железы. Образовавшийся в результате гликолиза пируват окисляется в цикле трикарбоновых кислот с образованием аднозинтрифосфата (АТФ). Повышение АТФ — основной сигнальный путь высвобождения инсулина, связанного с АТФ-зависимыми калиевыми каналами.
Гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации приводят к развитию перманентного неонатально-го СД, тогда как GCK-MODY развивается вследствие инактивирующей гетерозиготной мутации в гене GCK. Выявленная у наших пациентов мутация c.571C>T относится к миссенс-мутациям, наиболее часто (84,4%) встречающимся при GCK-MODY, а мутации в экзонах 5 и 7 являются наиболее распространенными [8].
При сниженной активности глюкокиназы в ß-клет-ках для реакции фосфорилирования глюкозы и последующей секреции инсулина необходимы более высокие уровни гликемии. В печени отмечаются усиленный гликогенолиз после еды и снижение продукции гликогена, обусловливая повышение гликемии после еды [9].
По сравнению с другими типами MODY-диабета GCK-MODY имеет самое мягкое течение: он может про-
текать асимптоматически либо с симптомами полиурии, полидипсии, похудания [6]. Поскольку при ОСК-МОБУ отмечается уровень гипергликемии, недостаточный для преодоления почечного порога, осмотические симптомы (полиурия, полидипсия) и потеря веса наблюдаются редко. В связи с этим у большинства пациентов диагноз устанавливается случайно. ИМТ чаще нормальный, однако могут иметь место ожирение/избыточная масса тела, инсулинорезистентность. Поэтому рост распространенности ожирения среди населения делает невозможным исключение этого типа диабета только на основании ожирения. Для пациентов с данным типом диабета характерен отягощенный наследственный анамнез по СД [6, 10]. В отличие от СД 1 типа, у людей с ОСК-МОБУ в большинстве случаев отсутствуют положительные панкреатические антитела, но у 1% пациентов обнаруживаются положительные аутоантитела (особенно к глутамат-декарбоксилазе). Пороки развития внутренних органов для ОСК-МОБУ не типичны. Наблюдается широкий диапазон возраста манифестации клинических симптомов, составляющий от 6 мес. до 16,5 лет [6]. В случае описанной нами семьи родители не были осведомлены о том, что у дочери с возраста 2 лет отмечался повышенный уровень гликемии, поскольку никаких жалоб до момента постановки диагноза в возрасте 16 лет девочка не предъявляла. Вместе с тем ее младшего брата беспокоила жажда. Оба ребенка на момент постановки диагноза имели избыточный вес без инсулинорезистентности. У обоих детей при обследовании выявлены уровни гликемии, соответствующие критериям СД. Нарушения углеводного обмена при ОСК-МОБУ могут проявляться мягкой гипергликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе, гликемией, соответствующей диабетическим значениям [6].
Несмотря на раннюю манифестацию и длительное течение СД у девочки (в течение 17 лет), у нее не обнаружено развитие микро- и макрососудистых осложнений, что характерно ОСК-МОБУ [11]. Похожая картина отмечается и у отца детей. Несмотря на отсутствие молекулярно-генетического исследования, можно предположить наличие у него ОСК-МОБУ.
Как правило, ввиду стабильной гликемии пациенты с этим типом диабета не нуждаются в медикаментозной терапии [12]. Однако в редких случаях для достижения нормогликемии может потребоваться назначение пероральных сахароснижающих препаратов или инсу-линотерапии [6, 10].
В отличие от СД 2 типа, инактивирующие мутации ОСК не связаны с ожирением. В то же время наличие ОСК-МОБУ не исключает возможности одновременного развития СД 2 типа в более позднем возрасте, который встречается с той же частотой, что и в общей популяции [13]. Поэтому при первичном обследовании пациентам были даны рекомендации по модификации образа жизни для предотвращения дальнейшего набора веса и развития инсулинорезистентности. В динамике у девочки отмечена нормализация ИМТ, а вес мальчи-
Таблица 3. Возможные влияния наследования мутации в гене GCK на развитие плода
GCK-MODY (+) мать, GCK-MODY (-) плод GCK-MODY (+) мать GCK-MODY (+) плод (мутантный аллель по материнской / отцовской линии / de novo). GCK-MODY(-) мать, GCK-MODY(-) плод GCK-MODY (-) мать GCK-MODY (+) плод (мутантный аллель по отцовской линии / de novo). GCK-MODY (+) мать с ошибочно диагностированным гестационным сахарным диабетом и получающая лечение инсулином, GCK-MODY (-) плод
Макросомия Нормосомия Микросомия
ка перешел из категории «ожирения» в «избыточную массу тела». Пациентам рекомендовано продолжить соблюдение рационального питания с ограничением быстроусваиваемых углеводов и выполнение ежедневных физических нагрузок.
У мамы обе беременности проходили на фоне нор-могликемии. Оба ребенка рождены без выраженных отклонений в росте и массе тела. Однако необходимо иметь в виду возможность развития микросомии у плода, так как нормального уровня гликемии у матери недостаточно для стимуляции секреции инсулина у плода [14]. С целью выявления микросомии используется ультразвуковой контроль параметров роста плода.
Также необходимо учитывать особенности ведения беременности у нашей пациентки в будущем (девушке 19 лет), обусловленные наличием у нее GOT-MODY.
В случае отсутствия у плода GOT-MODY существует риск развития макросомии, обусловленный тем, что хроническая гипергликемия матери будет стимулировать секрецию инсулина у плода. Если же плод будет иметь GC^T-MODY, то его развитие не нарушится. Возможные влияния наличия GOT-MODY на показатели развития плода отражены в таблице 3 [15].
Заключение
Таким образом, молекулярно-генетическое тестирование необходимо рассматривать как основной инструмент диагностики GCX-MODY среди взрослых и детей, у которых есть вероятность наличия мутации (на основании описанных выше клинических особенностей), что может определить рациональное лечение и тактику наблюдения за пациентами.
Литература/References
1. Johansson BB, Irgens HU, Molnes J et al. Targeted next-generation sequencing reveals MODY in up to 6.5% of antibody-negative diabetes cases listed in the Norwegian childhood diabetes registry. Diabetologia. 2017; 60(4): 625-35. doi: 10.1007/s00125-016-4167-1.
2. Shepherd M, Shields B, Hammersley S et al. Systematic population screening, using biomarkers and genetic testing, identifies 2.5% of the U.K. pediatric diabetes population with monogenic diabetes. Diabetes Care. 2016; 39(11): 1879-88. doi: 10.2337/dc16-0645.
3. Greeley SAW, Polak M, Njщlstad PR et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2022; 23(8): 1188-211. doi: 10.1111/pedi.13426.
4. Stanik J, Dusatkova P, Cinek O et al. De novo mutations of GCK, HNF1A and HNF4A may be more frequent in MODY than previously assumed. Diabetologia. 2014; 57(3): 480-84. doi: 10.1007/s00125-013-3119-2.
5. Mozzillo E, Salzano G, Barbetti F et al. Survey on etiological diagnosis of diabetes in 1244 Italian diabetic children and adolescents: Impact of access to genetic testing. Diabetes Res Clin Pract. 2015; 107(3): e15-8. doi: 10.1016/j.diabres.2015.01.003.
6. Сечко Е.А., Кураева Т.Л., Зильберман Л.И. с соавт. Неиммунный сахарный диабет у детей, обусловленный гетерозиготными мутациями в гене глюко-киназы (GCK-MODY): анализ данных 144 пациентов. Сахарный диабет. 2022; 25(2): 145-154. doi: 10.14341/DM12819.
7. Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., и др. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России. Проблемы эндокринологии. 2015; 61(5): 14-25. doi: 10.14341/probl201561514-25.
8. Zhou Y Wang S, Wu J, Dong J, Liao L. MODY2 in Asia: analysis of GCK mutations and clinical characteristics. Endocr Connect. 2020 May;9(5):471-478. doi: 10.1530/EC-20-0074.
9. Li Z, Li K, Sun Y et al. Mutations in GCK may lead to MODY2 by reducing glycogen synthesis. Adv Biol (Weinh). 2022; 6(11): e2200097. doi: 10.1002/adbi.202200097.
10. Овсянникова А.К., Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е. с соавт. Течение GCK-MODY диабета у лиц старше 18 лет: данные проспективного наблюдения. Сахарный диабет. 2021; 24(2): 133-140. doi: 10.14341/DM12319.
11. Steele AM, Shields BM, Wensley KJ et al. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged mild hyperglycemia. JAMA. 2014; 311(3): 279-86. doi: 10.1001/jama.2013.283980.
12. Stride A, Shields B, Gill-Carey O, Chakera AJ, Colclough K, Ellard S, et al. Cross-sectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia. 2014;57:54-56. doi: 10.1007/s00125-013-3075-x.
13. Fendler W, Malachowska B, Baranowska-Jazwiecka A et al. Population-based estimates for double diabetes amongst people with glucokinase monogenic diabetes, GCK-MODY Diabet Med. 2014; 31(7): 881-83. doi: 10.1111/dme.12449.
14. Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL et al. Recognition and management of individuals with hyperglycemia because of a heterozygous glucokinase mutation. Diabetes Care. 2015; 38(7): 1383-92. doi: 10.2337/dc14-2769.
15. Hulin J, Skopkova M, Valkovicova T et al. Clinical implications of the glucokinase impaired function - GCK MODY today. Physiol Res. 2020; 69(6): 995-1011. doi: 10.33549/physiolres.934487.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*Малиевская Рамзия Илюсовна — ассистент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России. ORCID: 0000-0001-9841-0611; e-mail: [email protected]
Малиевский Олег Артурович — д.м.н., профессор кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России. ORCID: 0000-0003-2599-0867; e-mail: [email protected]
Моругова Татьяна Вячеславовна — д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России. ORCID: 0000-0001-7405-486Х; e-mail: [email protected] *Автор, ответственный за контакт с редакцией: [email protected]
Рукопись получена 16.03.2024. Рецензия получена 24.04.2024. Принята к публикации 24.06.2024.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
*Ramzia I. Malievskaya — assistant at the Department of Endocrinology, Bashkir State Medical University. ORCID: 0000-0001-9841-0611; e-mail: [email protected] Oleg A. Malievsky - MD, Professor of the Department of Hospital Pediatrics, Bashkir State Medical University. ORCID: 0000-0003-2599-0867; e-mail: [email protected] Tatyana V. Morugova — MD, Professor, Head of the Department of Endocrinology, Bashkir State Medical University. ORCID: 0000-0001-7405-486X; e-mail: tmorugova@ yandex.ru
Corresponding author: [email protected]
Received: 16.03.2024. Revision Received: 24.04.2024. Accepted: 24.06.2024.
