CC BY
39
15. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S., et al. Third universal definition of myocardial infarction // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33. №20. - P.2551-2567.
16. Subramaniam B., Lerner A., Novack V., et al. Increased
Glycemic Variability in Patients with Elevated Preoperative HbA1c Predicts Adverse Outcomes Following Coronary Artery Bypass Grafting Surgery // Anesth Analg. - 2014. - Vol. 118. №2. - P.277-287.
Информация об авторах:
Бородашкина Светлана Юрьевна - врач-кардиолог, заведующая областным кардиологическим диспансером, 664049, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100, тел. (3952) 452099, e-mail: [email protected]; Протасов Константин Викторович - д.м.н., профессор кафедры терапии и кардиологии; Подкаменный Владимир Анатольевич - д.м.н., профессор кафедры
сердечно-сосудистой хирургии и клинической ангиологии.
Information About the Authors:
Borodashkina Svetlana Y. - cardiologist, Head of the Cardiology Clinic, 664049, Russia, Irkutsk, microdistrict Yubileinyi, 100, phone (3952) 452099, e-mail: [email protected]; Protasov Konstantin V. - MD, PhD, DSc, professor, department of therapy and cardiology; Podkamennyi Vladimir A. - MD, PhD, DSc, professor, department of cardiovascular surgery and clinical angiology.
© АНКУДИНОВ A.C., КАЛЯГИН А.Н., КОЛБАСЕЕВА O.B. - 2015 УДК: 616.12-008.33+616.72-002
галектин-3 и предсердный натрийуретический пептид: диагностические и прогностические возможности у больных, страдающих хронической сердечной недостаточностью и
остеоартрозом коленных суставов
Андрей Сергеевич Анкудинов, Алексей Николаевич Калягин, Ольга Владимировна Колбасеева (Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра пропедевтики внутренних болезней, зав. - д.м.н. А.Н. Калягин, НИИ биомедицинских технологий, директор - акад. РАН, д.м.н., проф. В.И. Злобин)
Резюме. С целью изучения диагностической и прогностической роли галектина-3 (gal-3) и предсердного на-трийуретического пептида (NT-proBNP) у больных, страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и остеоартрозом (ОА) коленных суставов, обследовано 63 больных с ХСН и ОА (группа 1), а так же 49 больных - с ХСН без ОА (группа 2). Диагноз подтвержден с помощью эхокардиографии и рентгенологически. Исследован уровень gal-3, NT-proBNP и С-реактивного белка (СРБ) и проанализирована их взаимосвязь между собой. При сравнительном анализе уровня gal-3 получена статистически значимая разница: средние значения 8,63±2,1 в группе 1 и 6,0±0,93 нг/мл в группе 2 соответственно (р=0,012). При исследовании уровней NT-proBNP значимой разницы выявлено не было: 60,0±8,65 и 39,5±5,61 пг/мл (р=0,15). При изучении взаимосвязи уровня СРБ и gal-3 в группе ХСН и ОА получена значимая обратная связь (r=-0,30, p=0,03). Корреляции между уровнями gal-3 и NT-proBNP в исследуемых группах выявлено не было (p=0,16 для группы 1, р=0,23 для группы 2). Таким образом, повышенный уровень gal-3 указывает на худший прогноз и повышенный риск сердечно-сосудистых катастроф для больных в исследуемой группе, по сравнению с контролем.
Ключевые слова: галектин-3, натрийуретические пептиды, хроническая сердечная недостаточность, остеоар-троз, прогноз.
THE GALECTIN-3 AND ATRIAL NATRIURETIC pEpTIDE. DIAGNOSTIC AND pROGNOSTIC OppORTUNITIES
in patients with chronic heart failure and osteoarthritis of the knee
A.S. Ankudinov, A.N.Kalyagin, O.V.Kolbaseeva (Irkutsk State Medical University, Russia)
Summary. To study the diagnostic and prognostic role of galectin-3 (gal-3), and atrial natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with chronic heart failure (CHF) and osteoarthritis (OA) of the knee, there were examined 63 patients with CHF and OA (group 1), as well as 49 patients with CHF without OA (group 2). The diagnosis has been confirmed by echocardiography and radiographically. The level of gal-3, NT-proBNP and C-reactive protein (CRP) were analyzed and their relationship was also analyzed. A comparative analysis of the level of gal-3 showed a statistically significant difference: the average values of 8,63±2,1 in group 1 and 6,0±0,93 ng/mL in group 2, respectively (p=0,012). In the study of levels of NT-proBNP significant differences have been identified: 60,0±8,65 and 39,5±5,61 pg/ml (p=0,15). In the study of the relationship of CRP and gal-3 in heart failure group and OA significant feedback: r= -0,30, p = 0,03 was obtained. Correlations between levels gal-3 and NT-proBNP in the studied groups were detected (p=0,16 for group 1 and p=0,23 for group 2). Thus, elevated levels of 3-gal indicate worse prognosis and higher risk of cardiovascular events for patients in the study group as compared with the control.
Key words: galectin-3, natriuretic peptides, chronic heart failure, osteoarthritis, prognosis.
Среди заболеваний сердечно-сосудистой системы, носящим социально-экономический характер, приводящим к длительной утрате трудоспособности, ухудшению качества жизни и негативно влияющим на экономику здравоохранения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) играет ведущую роль [13]. По данным ЭПОХА-О-ХСН, которое представляло одномоментное госпитальное исследование в 22 регионах РФ, стало известно, что распространенность ХСН 1-1У ФК в Российской Федерации достигает 7% случаев, что составляет 7,9 млн человек, а клинически выраженная
ХСН 11-1У ФК была обнаружена у 4,5% населения (5,1 млн человек) [5].
Одним из активно развивающихся трендов в изучении мер лечения и улучшения качества жизни больных с ХСН является изучение патологических процессов, связанных с коморбидными патологиями.
Сложившаяся ситуация все больше приковывает внимание специалистов к поиску независимых предикторов ранней диагностики, прогрессии, оценки терапии и прогноза для больных с ХСН. В настоящий момент в стандарт обследования входит лишь один
маркер - гормон, в большей степени удовлетворяющим данным критериям - мозговой натрийуретический пептид (BNP), а так же его N-концевой фрагмент предшественник (NT-pro BNP). По данным рекомендаций при уровне BNP > 400 пг/мл и NT-pro BNP>2000 пг/мл диагноз ХСН можно считать вероятным. Так же биомаркер используется для определения ранней диагностики ХСН [4,5].
Однако до сих пор не определены диагностические значения уровней этих гормонов, т.е. те уровни, на которые можно опираться для точной постановки диагноза. Это связано с большим межиндивидуальным разбросом значений, связанными с такими параметрами как пол, масса тела, наличием почечной недостаточности, фибрилляции и трепетаний предсердий. Следовательно, поиск новых маркеров, обладающих большей независимостью от индивидуальных параметров больного, все так же актуален [2]. Анализируя данные современных исследований о применении данного медиатора при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, можно утверждать, что gal-3 является маркером фиброза и ре-моделирования миокарда. В последние годы опубликованы работы, в которых описаны свойства gal-3 в качестве использования как маркера стратификации риска. Так в исследовании CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) приняло участие 1492 больных, у 411 из которых в течение 33 месяцев наблюдения были зафиксированы случаи не фатального инсульта, ИМ или смерть от сердечно-сосудистых причин. У больных, имевших уровень gal-3 ниже или равным среднему, наблюдалось снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений на 30,4% [1]. Так же приковывающие внимание данные были получены в исследовании Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial), где оценивалась эффективность терапии валсартаном у больных с низким и высоким уровнем gal-3. В результате у больных с высоким исходным уровнем данного лек-тина терапия валсартаном была неэффективна. На сегодняшний день активно изучается роль использования gal-3 в качестве маркера эффективности терапии [9]. В исследовании CARE-HF (CArdiac REsynchronization in Heart Failure) изучалась подверженность уровня gal-3 плазмы у 260 больных сердечной ресинхронизирующей терапии. Больные имели ХСН NYHA III-IV ФК, период наблюдения составил 18 месяцев. Значимых изменений уровня gal-3 в ответ на положительный эффект от сердечной ресинхронизирующей терапии не наблюдалось [8]. Изменения уровня маркера в ответ на медикаментозную терапию так же не были получены в исследовании DEAL-HF (DEventer-ALkmaar Heart Failure) [7]. Одно из ключевых положений, связанных с диагностической ценностью gal-3, заключается в его прогностических возможностях. Данные, полученные в исследовании CARE-HF у больных, имеющих ХСН III-IV ФК по NYHA с признаками систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и диссинхронией миокарда, показали, что уровень свыше 30 нг/мл напрямую коррелирует с повышенной частотой смертности и числом госпитализаций по причине ХСН [7].
К сожалению, очень частыми сопутствующими заболеваниями в данной ситуации являются сахарный диабет и заболевания суставов [6], в частности, остео-артроз коленных и тазобедренных суставов [3,11]. В популяционном исследовании, направленном на связь конечной стадии ОА бедра и сопутствующей патологии, было показано, что увеличение числа болезней у больных с данным заболеванием ассоциируется с ограничением активности. Аналогично в похожем по-пуляционном исследовании установлена связь между числом болезней, болью или качеством жизни у больных с ОА кистей, колена и бедра. Роль ОА в развитии сердечно-сосудистых патологий и влияния на продолжительность жизни известна уже достаточно давно. Но до сегодняшнего дня остаются актуальными вопросы о влиянии терапии ОА на течение ХСН [10,12]. С учетом
сложных патогенетических механизмов и клинических проявлений ХСН в сочетании с коморбидной патологией важен поиск независимых маркеров для оценки состояния функций и систем, с целью внесения коррективов в терапию. Следовательно, использование gal-3 может представлять собой новую веху диагностики в этом многозадачной и спорной проблеме.
Целью настоящего исследования явилось изучение диагностических и прогностических возможностей gal-3 и NT-proBNP на фоне рутинных методов диагностики у больных, страдающих ХСН с сохранной систолической функцией в результате ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ), а так же остеоартрозом коленных суставов (ОА).
Материалы и методы
В исследовании приняло участие 112 женщин. Все были разделены на две группы. В первую группу вошли 63 больных, страдающих ХСН I-II ФК по NYHA и ОА коленных суставов, находящихся на лечении в ревматологическом отделении ИГКБ №1. Диагноз подтвержден с помощью эхокардиографии, теста 6-минутной ходьбы. ОА коленных суставов - рентгенологически. Средний возраст испытуемых в группе 65,83±5,6 лет. Вторая группа состояла из 49 больных кардиологического отделения с ХСН I-II ФК по NYHA. Диагноз ОА исключен рентгенологически. Средний возраст 63,04±6,4 лет. Больные в обеих группах имели избыточную массу тела: индекс массы тела (ИМТ) составил 29,06±5,09 и 26,97±4,26 кг/м2.
Все больные получали медикаментозную терапию согласно стандартам лечения ХСН и ОА. Проведена сравнительная оценка уровня С-реактивного белка (СРБ), фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Внутригрупповым отбором было исследовано 48 больных из 1 группы и 33 из группы 2 для изучения наличия различия в уровне gal-3, NT- proBNP.
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ИГКБ №1, проводилось при строгом соблюдении международных и российских этических документов в области биомедицинской этики. Все участники исследования обязательно подписывали протокол добровольного информированного согласия на участие в нём.
Статистическая обработка проводилась с помощью пакетов программ Ms Excel 2007, Statistica 8.0 для Windows. Для определения симметричности распределения признаков были использованы критерии распределения среднего квадратичного отклонения (S) по отношению к медиане (Ме), где s <M/2 и Шапиро-Уилка. Данные, имеющие нормальное распределение, были представлены в виде среднего (М) и стандартной ошибки (SE). Значения, неудовлетворяющие данному критерию, обрабатывались с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Для исследования степени корреляции использован метод Спирмена со следующей ранжировкой: r<0,25 - слабая корреляция, 0,25< r<0,75 - умеренная корреляция, r >0,75 - сильная корреляция. Для оценки статистический значимости различий использовался дисперсионный анализ. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез р<0,05.
Результаты и обсуждение
Анализ ФВ ЛЖ (рис. 1) не показал статистически значимых различий. 60,35±5,65 и 60,16±5,23% соответственно (F=0,051, p=0,822).
Для оценки иммунно-воспалительного статуса определялось количественное исследование СРБ с помощью ИФА. Значения были обработаны тестом Колмогорова-Смирнова. В первой группе наблюдался значительно повышенной уровень в сравнении с группой без ОА и составил 8,44±3,27 мг/л мг/л по сравнению с группой без ОА 2,13±1,18 мг/л, при уровне референтных значе-
Рис. 1. Сравнение ФВ ЛЖ в группах, %.
ний 0,1-10 мг/л, что указывает на наличие выраженного воспалительного процесса в группе 1, со статистически значимой разницей (р=0,0005).
Не смотря на то, что статистически значимые различия в уровне ФВ ЛЖ отсутствовали, были получены ценные результаты при оценке фиброза миокарда с помощью §а1-3. Среднее значение для группы ХСН и ОА составило 50,57±12,42 нг/мл против 38,18±7,23 нг/мл в группе без ОА (р=0,16) (рис. 2).
Рис. 2. Исследование уровня Gal-3 в группах, нг/мл.
Дальнейшим этапом следовало изучение влияния воспалительного процесса на ремоделирование камер сердца при наличии ОА с помощью исследования значений NT-proBNP. Диапазон значений при межгрупповом сравнении был достаточно широк и составил 10-782 пг/мл для группы 1 и 9-742 пг/мл - для группы 2 соответственно. Учитывая несимметричное распределение данных (W=0,76, p=0,00001), при анализе значений использовался критерий Вальда-Вольфовица. В результате значимых межгрупповых различий получено не было: 486,66±63,71 и 230,40±26,86 пг/мл (р=0,61) (рис. 3).
На заключительном этапе была оценена возможность наличия корреляции между gal-3 и NT-proBNP. Корреляции между gal-3 и NT-proBNP выявлено не было: в группы ХСН и ОА r=0,26 (р=0,16) и для группы ХСН r=0,22 (p=0,23).
При изучении взаимосвязи уровня СРБ и gal-3 в группе ХСН и ОА получена значимая обратная связь: r=-0,30 (p=0,03). В группе ХСН такой взаимосвязи выявлено не было: r=0,03 (p=0,86). Причины этой связи могут быть объяснены свойствами галектина, так как помимо выраженности фиброза он так же является медиатором регулирования процессов воспаления, его повышенный уровень может указывать на подавление последнего. В группе ХСН такой взаимосвязи не было выявлено, что
Рис. 3. Исследование уровня NT-proBNP в группах, пг/мл.
вероятно, говорит скорее о несколько другом характере иммунновоспалительного статуса у данной когорты.
Получив вышеуказанные данные, можно с достаточной достоверностью утверждать, что рутинные методы диагностики, такие как СРБ, ФВ ЛЖ не могут гарантировать диагностической ценности для больных с ХСН, ассоциированной с остеоартрозом. Учитывая, что уровень gal-3 значимо повышен у больных, страдающих ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ и ассоциированной с ОА, следует, что gal-3 указывает на худший прогноз и повышенный риск сердечно-сосудистых катастроф для больных в исследуемой группе, по сравнению с контролем.
Однако принимая во внимание отсутствие значимой разницы в уровне NT-pro BNP, правомочно выдвинуть гипотезу, о том, что данный маркер полезен в диагностике ХСН в качестве указателя наличия патологии. Однако как показало исследование, на раннем этапе заболевания, особенно у больных, имеющих ОА, вероятно NT-proBNP не имеет диагностической ценности. Следовательно, gal-3 в данной ситуации, обладает отчетливым диагностическим и прогностическим потенциалом при отсутствии выраженной клинической картины.
Несомненно, ввиду широкой вариабельности уровня NT-proBNP и отсутствия жестких референтных значений, данное направление имеет все предпосылки для проведения дальнейших исследований на более масштабных выборках в совокупности как с gal-3, а так же, возможно, и другими перспективными маркерами прогноза.
Так же в данном исследовании проявлены дополнительные свойства gal-3 как маркера отвечающего не только за выраженность фиброза, но и регулятора воспалительного процесса.
Однако опираясь на полученные данные, необходимо указывать на методы профилактики дальнейших сердечно-сосудистых осложнений. Из таких направлений, которые могут помочь в предотвращении данной ситуации, следует выделить - более жесткий контроль артериального давления, тщательное титрование дозы до оптимально переносимых, снижение веса с целью повышения толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни.
К сожалению, на настоящий момент пока недостаточно данных, говорящих о полной картине возможностей данных маркеров, о стандартизованных значениях, на которые можно было бы прочно опираться для стратификации риска и оценки прогноза. Предполагается, что новые исследования в области биомаркеров позволят найти новые пути к решению проблемы ранней диагностики и профилактики ХСН, а так же отягощенной коморбидными патологическими состояниями.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.
Работа поступила в редакцию: 16.04.2015 г.
литература
1. Агеев Ф.Т., Азизова А.Г. Галектин-3 - новый биохимический маркер сердечной недостаточности // Журнал сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12. №2. - С.108-114.
2. Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 336 с.
3. Алексенко Е.Ю., Говорин А.В. Состояние эндотели-альной функции у больных первичным остеоартрозом // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2010. - Т. 99. №8. - С.106-109.
4. Калягин А.Н. Хроническая сердечная недостаточность: современное понимание проблемы. Определение и эпидемиология (сообщение 1) // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2006. - Т. 61. №3. - С.93-97.
5. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины фракции выброса по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН // Журнал сердечная недостаточность. - 2006. - Т. 7. №4. - С.164-171.
6. Храмцова Н.А. Кардиоваскулярные заболевания при патологии суставов и остеопорозе в Прибайкалье: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - Иркутск, 2010. - 45 с.
7. Anand I.S., Rector T.S., Kuskowski M., et al. Baseline and serial measurements of galectin-3 in patients with heart failure: relationship to prognosis and effect of treatment with valsartan in
the Val-HeFT // Eur J Heart Fail. - 2013. - Vol. 15. №5. - P.511-518.
8. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin - receptor blocker valsartan in chronic heart failure. // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 345. №23. - P.1667-1675.
9. Gullestad L., Ueland T., Kjekshus J., et al. Galectin-3 predicts response to statin therapy in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) // Eur Heart J. -2012. - Vol. 33. №18. - P.2290-2296.
10. Lok D.J., Lok S.I., Bruggink-Andre de la Porte P. W., et al. Galectin-3 is an independent marker for ventricular remodeling and mortality in patients with chronic heart failure // Clin Res Cardiol. - 2013. - Vol. 102. №2. - P.103-110.
11. Lopez-Andres N., Rossignol P., Iraqi W., et al. Association of galectin3 and fibrosis markers with long-term cardiovascular outcomes in patients with heart failure, left ventricular dysfunction and dyssynchrony: insights from CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) trial // Eur J Heart Fail. -2012. - Vol. 14. №1. - P.74-81.
12. Shah R.V., Chen-Tournoux A.A., Picard M.H., et al. Galectin-3, cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure // Eur J Heart Fail. - 2010. - Vol. 12. №8. - P.826-832.
13. World Health Organization. Global Status Report on Non-communicable Diseases 2010.Geneva: World Health Organization; 2011.
REFERENCES
1. Ageev F.T., Azizov A.G. Galectin-3 - a new biochemical marker of heart failure // Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost'. - 2011. - Vol. 12. №2. - P.108-114. (in Russian)
2. Ageev F..T, Arutyunov G.P., Belenkov Yu.N., et al. Chronic heart failure. - Moscow: GEOTAR Media, 2010. - 336 p. (in Russian)
3. Alexenko E.Yu., Govorin A.V. Endothelial function in patients with osteoarthritis // Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk). - 2010. - Vol. 99. №8. - P.106-109. (in Russian)
4. Kalyagin A.N. Chronic heart failure: modern understanding of the problem. Definition and epidemiology (the message 1) // Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk). - 2006. - Vol. 61. №3. -P.93-97. (in Russian)
5. Mareev V.Y., Danielyan M.O., Belenkov Y.N. Comparative characteristics of patients with CHF, depending on the size of the ejection fraction as a result of the Russian multicenter study AGE-O-CHF // Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost'. - 2006. - Vol. 7. №4. - P.164-171. (in Russian)
6. Hramtsova N.A. Cardiovascular diseases in the pathology of joints and osteoporosis in the Baikal region: Thesis DSc (Medicine). - Irkutsk, 2010. - 45 p. (in Russian)
7. Anand I.S., Rector T.S., Kuskowski M., et al. Baseline and serial measurements of galectin-3 in patients with heart failure: relationship to prognosis and effect of treatment with valsartan in the Val-HeFT // Eur J Heart Fail. - 2013. - Vol. 15. №5. - P.511-
518.
8. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin - receptor blocker valsartan in chronic heart failure. // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 345. №23. - P.1667-1675.
9. Gullestad L., Ueland T., Kjekshus J., et al. Galectin-3 predicts response to statin therapy in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) // Eur Heart J. -2012. - Vol. 33. №18. - P.2290-2296.
10. Lok D.J., Lok S.I., Bruggink-Andre de la Porte P. W., et al. Galectin-3 is an independent marker for ventricular remodeling and mortality in patients with chronic heart failure // Clin Res Cardiol. - 2013. - Vol. 102. №2. - P.103-110.
11. Lopez-Andres N., Rossignol P., Iraqi W., et al. Association of galectin3 and fibrosis markers with long-term cardiovascular outcomes in patients with heart failure, left ventricular dysfunction and dyssynchrony: insights from CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) trial // Eur J Heart Fail. -2012. - Vol. 14. №1. - P.74-81.
12. Shah R.V., Chen-Tournoux A.A., Picard M.H., et al. Galectin-3, cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure // Eur J Heart Fail. - 2010. - Vol. 12. №8. - P.826-832.
13. World Health Organization. Global Status Report on Non-communicable Diseases 2010.Geneva: World Health Organization; 2011.
информация об авторах:
Анкудинов Андрей Сергеевич - ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, e-mail: [email protected]; Калягин Алексей Николаевич - заведующий кафедрой, д.м.н.; Колбасеева Ольга Владимировна - старший научный сотрудник, к.б.н.
Information About the Authors:
Ankudinov A.S. - Assistant Professor of Internal Medicine propaedeutics, 664003, Krasnogo Vosstania st., 1, e-mail: [email protected]; Kalyagin Alexey N. - head Department of Internal Medicine propaedeutics, Professor, MD, PhD, DSc; Kolbaseeva Olga - senior researcher, PhD
