CC BY
19
УДК616.125-008.313.2:611.018.74
Функция эндотелия при пароксизмальной Фибрилляции
предсердий
В.А. Снежицкий, д.м.н, профессор; М.С. Дешко УО «Гродненский государственный медицинский университет»
Показано наличие дисфункции эндотелия (ДЭ), установленной по величине эндотелий-зависимой вазодилата-ции (ЭЗВД), у больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий (ФП) относительно пациентов с кардиовас-кулярной патологией без аритмии, а также возможности ее коррекции на основе стратегии контроля ритма с включением различных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). Установлена независимая ассоциация между величиной вазодилатации и парциальным давлением углекислого газа в крови.
Ключевые слова: пароксизмальная фибрилляция предсердий, функция эндотелия, эндотелий-зависимая вазо-дилатация, контроль ритма, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.
Development of endothelial dysfunction (ED) determined as decreased endothelium-dependent flow-mediated vasodilation (FMD) in patients with paroxysmal atrial fibrillation (AF) as compared to those without arrhythmia as well as treatment opportunities based on the rhythm control strategy including angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) have been shown. Independent association between a vasodilation value and carbon dioxide partial pressure in blood has been revealed.
Key words: paroxysmal atrial fibrillation, endothelial function, endothelium-dependent vasodilation, rhythm control strategy, angiotensin-converting enzyme inhibitors.
Введение
ФП является одной из наиболее распространенных и клинически значимых аритмий, т.к. ассоциируется с повышенным риском смерти, тромбоэмболий, развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), снижением качества жизни [13].
Роль сосудистого эндотелия патогенетически обоснована для самой разнообразной кардиоваскулярной патологии. Наличие ДЭ также является независимым предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных событий [18].
Таким образом, изучение ДЭ при ФП представляет определенный интерес.
Целью настоящего исследования было оценить функцию эндотелия у пациентов с пароксизмальной формой ФП и ее изменение в условиях комбинированного лечения с применением различных иАПФ.
Материал и методы
Обследовано 37 пациентов с указанным нарушением ритма, развившимся на фоне ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), постмио-кардитического кардиосклероза либо с идиопатической формой (группа 2).
Критериями исключения из исследования служили наличие острой коронарной патологии, анамнеза инфаркта миокарда либо нарушения мозгового кровообращения, значимой клапанной патологии, ХСН выше 1 стадии или I функционального класса, сахарного диабета, ожирения, некорригированной функции щитовидной железы, вероятность токсической этиологии ФП, другой значимой соматической патологии.
Группу сравнения (группа 1) составили 29 пациентов аналогичной половозрастной и нозологической структуры, но без анамнеза аритмии.
Пациенты с пароксизмальной ФП получали лечение согласно стратегии контроля ритма и противотромботи-ческую терапию в зависимости от уровня риска. Путем простой рандомизации (случайным образом) они были распределены в две подгруппы: подгруппа 1 (п=16) - с дополнительным назначением иАПФ, не угнетающих тканевые ренин-ангиотензиновые системы (РАС) (эналап-рил, лизиноприл); подгруппа 2 (п=21) - иАПФ, угнетающие тканевые РАС (рамиприл) (см. таблицу 1).
— 2
Пациенты, включенные в протокол, ранее не получали медикаментозное лечение, либо оно по составу и длительности не соответствовало общепринятым рекомендациям.
Обследование включило сбор анамнеза, физикальное исследование, эхокардиографию, холтеровское монито-рирование электрокардиограммы с расчетом суточной частоты сердечных сокращений, вариабельности сердечного ритма, общеклинические анализы крови и мочи, липидный, почечный, печеночный и электролитный биохимические профили, коагулограмму, определение параметров газотранспортной системы крови и кислотно-основного состояния, общего гомоцистеина, высокочувствительного С-реактивного белка.
ЭЗВД определяли методом реоимпедансографии (Импекард-М, «Интекард», РБ) по относительному изменению максимальной скорости кровенаполнения (AdZ/dT) в условиях декомпрессии плечевой артерии на 1 минуте реактивной гиперемии после пятиминутной ишемии конечности. Дополнительно определяли искомый параметр на 2 и 3 минутах для изучения типа реакции эндотелия.
Исследование выполняли исходно при поступлении и непосредственно перед выпиской из стационара (медиана лечения составила 10 дней).
Статистический анализ выполняли с помощью пакетов Statistica 6.0 (StatSoft, US) и Microsoft Excel 2007 (Microsoft, US). Количественные данные отображены в виде медианы и интерквартильного размаха, качественные - абсолютной и относительной частот. Распределение проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка, при необходимости осуществляли нормализационные преобразования. Межгрупповые различия определяли посредством теста Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни в первом случае либо Хи-квадрата Пирсона во втором, кроме того использовали многофакторный дисперсионный анализ. Для выявления зависимостей между переменными проводили регрессионный анализ.
Результаты
У пациентов с ФП исходно значения ЭЗВД были ниже, чем в группе сравнения: 6,9 (-11,9-17,5) vs. 16,2 (6,8-29,1) %, р<0,05 (см. рисунок 1).
После согласования по полу, возрасту, наличию АГ,
8 —
Таблица 1 - Характеристика групп и подгрупп пациентов
Параметры* Группа 1 (группа сравнения) п=29 Группа 2 (ФП) n=37 Р Подгруппа 1 (иАПФ без влияния на тканевые РАС) Подгруппа 2 (иАПФ c влиянием на тканевые РАС) Р
n=16 n=21
Возраст, лет 48 (41-53) 54 (46-60) <0,01 58,5 (48-60,5) 53 (45-59) NS
Пол (м), п (%) 19 (65,5%) 27 (73,0%) NS 10 (62,5%) 17 (80,9%) NS
АГ, п (%) 27 (93,1%) 29 (78,4%) NS 11 (68,8%) 18 (85,7%) NS
ИБС, п (%) 5 (17,2%) 25 (67,6%) <0,001 10 (62,5%) 15 (71,4%) NS
ХСН, п (%) 11 (37,9%) 27 (73,0%) <0,01 13 (81,3%) 14 (66,7%) NS
ФПп - 2 (1-17) - 1 (1-3) 1,5 (1-2) NS
ФП2, мес. - 1 (1-2) - 1,5 (1-2) 1 (1-2) NS
ФП1, мес. - 16 (1-41) - 5 (1-35) 19 (1-41) NS
ББ, п (%) 17 (58,6%) 9 (24,3%) <0,01 4 (25,0%) 5 (23,8%) NS
Амиодарон, п (%) 0 (0%) 22 (59,5%) <0,001 9 (56,3%) 13 (61,9%) NS
Соталол, п (%) 0 (0%) 5 (13,5%) NS 2 (12,5%) 3 (14,3) NS
Аспирин, п (%) 4 (13,8%) 16 (43,2%) <0,05 6 (37,5%) 10 (47,6%) NS
Варфарин, п (%) 0 (0,0%) 11 (29,7%) <0,01 3 (18,8%) 8 (38,1%) NS
Статины, п (%) 1 (3,4%) 7 (18,9%) NS 3 (18,8%) 4 (19,0%) NS
ИМТ, кк/м2 27,7 (25,6-30,8) 28,4 (25,6-30,2) NS 27,6 (24,4-29,5) 29,1 (27,5-30,8) NS
АДср, мм рт. ст. 94 (86-99) 92 (90-95) NS 91 (90-104) 93 (89-94) NS
ЧССср., уд/мин 70 (64-76) 62 (59-72) <0,01 61 (57-72) 63 (60-71) NS
ОХС, ммоль/л 5,4 (4,9-6,3) 5,2 (4,5-5,7) NS 5,4 (4,5-5,9) 5,1 (4,4-5,6) NS
ТГ, ммоль/л 1,5 (1,4-1,9) 1,5 (1,3-1,9) NS 1,8 (1,1-2,3) 1,5 (1,4-1,7) NS
ЛПВП, ммоль/л 1,1 (1,1-1,2) 1,1 (1,0-1,5) NS 1,4 (1-1,8) 1 (1-1,3) NS
ГЛ, ммоль/л 4,5 (4,3-4,9) 4,4 (4,2-4,6) NS 4,41 (4,26-4,54) 4,35 (4,1-4,62) NS
СРБ, мг/л 2,83 (1,05-3,77) 1,96 (0,9-3,25) NS 1,9 (0,45-2,5) 2,2 (1,1-3,76) NS
ГЦИ, мкмоль/л 9,8 (8,6-12,2) 10,4 (9,3-13,6) NS 12,19 (9,40-17,27) 10,1 (9,27-11,41) NS
ЛП, мм 35 (31-38) 37 (34-39) <0,05 36,5 (33-43) 37 (35-39) NS
ФВ, % 64 (60-69) 69 (66-72) <0,05 68 (66-71) 69 (66-72) NS
МР, п (%) 6 (20,7%) 15 (40,5%) NS 7 (43,8%) 8 (38,1%) NS
ГЛЖ, п (%) 8 (27,6%) 15 (40,5%) NS 7 (43,8%) 8 (38,1%) NS
АА, п (%) 9 (31,0%) 22 (59,5%) <0,05 9 (56.3%) 13 (50,0%) NS
* ФПп - общее количество пароксизмов ФП в анамнезе, ФП2 - время от последнего срыва ритма до включения в исследование, ФП1 - общая длительность анамнеза ФП, ББ - бетаадреноблокаторы, АДср - среднее артериальное давление по суточному профилю, ОХС - общий холестерол, ТГ - триглицериды, ЛПВП - холестерол липопротеидов высокой плотности, ГЛ - глюкоза, СРБ - С-реактивный белок, ГЦИ - гомоцистеин, ЛП - размер левого предсердия, ФВ - фракция выброса левого желудочка, МР - митральная регургитация, ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка, АА -атеросклероз аорты, N8 - незначимые различия.
Медиана; Ящик: 25%-75%; Отрезки: Размах без выбр.
включением в комбинированное лечение рамип-рила увеличение было значимым: 10,1 (0-28,4) у^. -3,7 (-15,6-15,2) % (р=0,014) (см. рисунок 3).
Получили, что реакция эндотелия улучшилась у 21 (56,8%) пациента (9 (56,3%) и 12 (57,1%) в подгруппах 1 и 2, соответственно), снизилась у 5 (13,5%) (3 (18,8%) и 2 (9,5%)), не изменилась при исходной ДЭ у 2 (5,4%) (1 (6,3%) и 1 (4,8%)) и при исходно нормальных значениях у 9 (24,3%) (3 (18,8%) и 6 (28,6%)), р=0,003 для целой группы 2, р=0,15 для подгруппы 1 и р=0,016 для подгруппы 2 (см. рисунок и таблицу 2).
На основании регрессионного анализа получили, что величина ЭЗВД ассоциирована с наличием ФП (Р=-0,26, р=0,035), наличием стажа курения (Р-0,25, р=0,047), уровнем парциального давления углекислого газа рС02 (Р=-0,40, р=0,005), вкладом
н
ТЗ
Группа 1
Группа 2
Рисунок 1 - Исходный уровень ЭЗВД в группах
ИБС, ХСН, стажа курения данные различия оставались значимыми ^=4,93, р=0,03). При этом при распределении в группах по степени дисфункции эндотелия и типам реакции различия отсутствовали (см. рисунок 2 и таблицу 2).
В динамике на фоне комбинированного лечения удалось достичь улучшения ЭЗВД: 12,8 (-1,5-31,3) vs. 6,9 (-11,9-17,5) % (р<0,014). Положительная динамика имела место и при анализе по степени ДЭ и типам реакции (р<0,01). Однако анализ подгрупп показал, что у пациентов, получавших иАПФ, не влияющие на тканевые РАС, динамика ЭЗВД, несмотря на очевидную тенденцию к повышению, не достигла уровня значимости: 20,3 (-7,136,1) vs. 12,6 (4,8-32,2) % (р=0,27), тогда как в подгруппе с
Рисунок 2 - Распределение в группах и подгруппах по степени дисфункции эндотелия исходно и после лечения
Таблица 2 - Распределение в группах и подгруппах по типу реакции эндотелия исходно и после лечения
Тип реакции Группа 1 (n=29) Группа 2 (n=37) Подгруппа 1 (n=16) Подгруппа 2 (n=21)
Исходно Повторно Исходно Повторно Исходно Повторно
n % n % N % n % n % n % n %
1 a 9 31,0 7 18,9 14 37,8 3 18,8 8 50,0 4 19,0 8 38,1
b 3 10,3 8 21,6 7 18,9 5 31,3 2 12,5 3 14,3 5 23,8
c 9 31,0 5 13,5 3 8,1 4 25,0 2 12,5 1 4,8 2 9,5
2 a 1 3,4 2 5,4 3 8,1 0 0 0 0 2 9,5 3 14,3
b 1 3,4 1 2,7 1 2,7 0 0 0 0 1 4,8 0 0
c 1 3,4 3 8,1 1 2,7 2 12,5 1 6,3 1 4,8 0 0
3 a 1 3,4 3 8,1 2 5,4 2 12,5 0 0 1 4,8 1 4,8
b 2 6,9 2 5,4 4 10,8 0 0 3 18,8 2 9,5 1 4,8
c 2 6,9 6 16,2 2 5,4 0 0 0 0 6 28,6 1 4,8
Рисунок 3 - Динамика ЭЗВД в группе и подгруппах
очень низкочастотного компонента вариабельности сердечного ритма VLF(%) в регуляцию сердечно-сосудистой деятельности (Р=-0,26, р=0,049). Однако после согласования по полу и возрасту получили, что лишь рС02 независимо ассоциирована с ЭЗВД (р=-0,36, р=0,016) (см. рисунок 4 и таблицу 3).
60
40
^ 20 н
ЧЗ § 0
-20
-40
-60
о
о
о
о
^ ^ о о о о
--О о о °о
О О©^ Г.............
о О ^
о
о ^ о
о о
о
о
30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50
рС02 мм рт. ст. | ^а.95% доверит. |
Рисунок 4 - Зависимость между ЭЗВД и рС02 крови
Таблица 3 - Результаты регрессионного анализа для ЭЗВД
в Ё 5 § к й и • н ц н 5 * крит.
« § со § р т В т * * о Л 1 ^ 5 н Л о ч § р
я & к ¿Г § §§ С о д н
Пол 0,05 0,13 2,39 5,86 0,06 0,05 0,95 0,41 0,69
Возраст -0,26 0,14 -0,60 0,32 -0,29 -0,24 0,87 -1,88 0,07
ФП -0,17 0,14 -7,13 5,75 -0,19 -0,16 0,88 -1,24 0,22
рС02 -0,36 0,14 -1,93 0,76 -0,37 -0,32 0,80 -2,53 0,02
Курение -0,10 0,14 -8,18 12,00 -0,11 -0,09 0,81 -0,68 0,50
Обсуждение
Представление о том, что ФП ассоциирована с ДЭ, в настоящее время не вызывает сомнения [17]. Вариабельность ударного объема, давления, скорости кровотока, вызванная аритмией, генерирует турбулентный ток крови, что ведет к изменению напряжения сдвига, снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция и, в конечном итоге, к гипорегуляции эндотелиальной N0-синтазы. [12, 19]. Другим важным механизмом развития
дисфункции эндотелия при ФП является угнетение и эн-докардиальной N0-синтазы, которая является основным поставщиком N0, который в виде различных транспортных форм реализует свои эффекты на периферии. [4, 8].
Так, в одном из исследований показано снижение ЭЗВД у больных с персистирующей ФП относительно пациентов с синусовым ритмом: 8,1±3,6% и 12,2±3,2% соответственно (р<0,001). При этом после кардиоверсии уже в течение суток кровоток в условиях реактивной гиперемии увеличился до 10,6±4,6%, р<0,05, а через месяц до 13,6±5,3% (р<0,001) [10]. В другой работе ЭЗВД составила 8,9% в группе сравнения и 0,0% у больных постоянной формой ФП (р<0,001) [15]. В других работах поток-опосредованная вазодилатация также была ниже как при сочетании с кардиоваскулярной патологией, так и при идиопатической ФП [5, 16]. Как видно, наши результаты согласуются с представленными данными. Однако необходимо отметить некоторые методологические отличия, заключающиеся в том, что мы обследовали пациентов с пароксизмальной ФП в условиях синусового ритма, т.к. изменение гемодинамики при ФП значительно отражается на результатах определения ЭЗВД [14].
С учетом изменения парадигмы в лечении ФП с мембранных антиаритмиков на препараты, влияющие на ре-моделирование миокарда, роли избыточной активации РАС как в развитии ДЭ и кардиоваскулярной патологии в общем, так и в патогенезе ФП, в частности, применение иАПФ при ФП приобретает все большее распространение [9, 13, 21]. При этом иАПФ представляют собой в определенной степени разнородную группу: все они, проявляя антигипертензивное действие, различаются по липофильности, аффинности к брадикининовому центру АПФ, способности подавлять тканевые РАС, влиянию на апоптоз, экспрессию N0-синтазы, на смертность и т.д. [3, 6, 7, 24, 25]. Таким образом, закономерной представляется динамика в подгруппе с дополнительным назначением рамиприла. При этом не отрицается положительное влияние на эндотелий и других иАПФ, поскольку отсутствие значимых изменений при наличии очевидной тенденции в направлении повышения ЭЗВД в подгруппе 1 может быть обусловлено исходно более высокими значениями ЭЗВД и относительно коротким сроком лечения.
Представляют интерес выявленные ассоциации с ЭЗВД. VLF среди спектральных характеристик вариабельности ритма наиболее вероятно отражает гуморально-метаболические влияния, в т.ч. и активацию РАС [23]. Отсюда ассоциация между VLF и ЭЗВД вполне объяснима.
Взаимосвязь между ЭЗВД и рС02 может быть интерпретирована с позиций концепции транспорта гемоглобином трех газов: кислорода, углекислого газа и монооксида азота. В результате взаимодействия N0 и гемоглобина образуются его различные N0-формы, которые играют роль своеобразного аллостерического регулятора функциональной активности гемоглобина на уровне его отдельных тетрамеров. N0 имеет гораздо большее сродство к гемической группе дезоксигемоглобина, чем кислород и диоксид углерода, что предполагает его конкурирование с кислородом за отдельные участки на молекулах гемоглобина. Таким образом, N0 может принимать участие в регуляции обмена, но его влияние на кон-формацию гемоглобина и эффективность связывания с ним лигандов практически не изучена [1, 11, 22]. Важно и то, что данная связь имеет независимый характер, в т.ч. от стажа курения, поскольку последнее влияет непосред-
ственно и на сосудистый эндотелий, и на газотранспортную функцию крови [2, 20].
Заключение
Таким образом, пациенты с пароксизмальной ФП характеризуются наличием ДЭ, проявляющейся снижением ЭЗВД, независимо от пола, возраста, наличия ХСН, АГ и ИБС. Комбинированная терапия контроля ритма с включением иАПФ позволяет улучшить ЭЗВД. При использовании рамиприла имеет место более быстрая и выраженная динамика ЭЗВД, чем при назначении иАПФ, не влияющих на тканевые РАС (эналаприла или лизиноп-рила). ЭЗВД независимо от пола, возраста, наличия ФП, стажа курения ассоциирована с уровнем парциального давления углекислого газа в крови.
Литература
1. Зинчук, В.В. Дисфункция эндотелия и кислородсвязываю-щие свойства гемоглобина / В.В. Зинчук // Кардиология. - 2009. -№ 7-8. - С. 81-89.
2. Пронько, Т.П. Функция эндотелия и кислородтранспорт-ная функция крови у курящих и некурящих больных ИБС / Т.П. Пронько, М.А. Лис, М.А. Добродей // Здоровье и окружающая среда: сб. науч. тр. - Минск, 2006. - С. 649-654.
3. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE / C. Ceconi [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 577, № 1-3. - P. 1-6.
4. Atrial expression of endothelial nitric oxide synthase in patients with and without atrial fibrillation / A. Bukowska [et al.] // Cardiovasc. Pathol. - 2010. - Vol. 19, № 3. - P. e51-e60.
5 . Atrial fibrillation impairs endothelial function of forearm vessels in humans / N. Takahashi [et al.] // J. Card. Fail. - 2001. - Vol. 7, № 1. - P. 45-54.
6 . Comparative studies of tissue inhibition by angiotensin converting enzyme inhibitors / C.I. Johnston [et al.] // J. Hypertens. Suppl. - 1989. - Vol. 7, № 5. - P. S11-16.
7. Differences in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies / C. Ceconi [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2007. -Vol. 21, № 6. - P. 423-429.
8 . Downregulation of endocardial nitric oxide sinthase expression and nitric oxide production in atrial fibrillation. Potential mechanisms for atrial thrombosis and stroke / H. Cai [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2854-2858.
9. Ehrlich, J.R. Novel approaches for pharmacological management of atrial fibrillation / J.R. Ehrlich, S. Nattel // Drugs. -2009. - Vol. 69, № 7. - P. 757-774.
1 0 . Endothelial cell function during atrial fibrillation and after restoration of sinus rhythm / E.I. Skalidis [et al.] // Am. J. Cardiol. -2007. - Vol. 99, № 9. - P. 1258-1262.
11. Gross, S.S. Physiological reactions of nitric oxide and hemoglobin: a radical rethink / S.S. Gross, P. Lans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96, № 18. - P. 9967-9969.
12. Guazzi, M. Endothelial dysfunction and pathophysiological correlates in atrial fibrillation / M. Guazzi, R. Arena // Heart. - 2009. - Vol. 95. - P. 102-106.
1 3 . Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) / A.J. Camm [et al.] // Eur. Heart J. -2010. - Vol. 31. - P. 2369-2429.
1 4. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force / M.C. Corretti [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, № 2. - P. 257-265.
1 5 . Impaired flow mediated dilatation as evidence of endothelial dysfunction in chronic atrial fibrillation: relationship to plasma von Willebrand factor and soluble E-selectin levels / B. Freestone [et al.] // Thromb. Res. - 2008. - Vol. 122, № 1. - P. 85-90.
1 6 . Improved endothelial function in patients with atrial fibrillation through maintenance of sinus rhythm by successful catheter ablation / S.Y. Shin [et al.] // J. Cardiovasc. Electrophysiol. [Electronic resource]. 2010. - Mode of access: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/20958832. - Date of access: 25.12.2010.
17. Krishnamoorthy, S. Assessment of endothelial (dys)function in atrial fibrillation / S. Krishnamoorthy, S.H. Lim, G.Y. Lip // Ann Med. - 2009. - Vol. 41, № 8. - P. 576-590.
1 8 . Lerman, A. Endothelial Function: Cardiac Events / A. Lerman, A.M. Zeiher // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 363-368.
1 9 . Nitric oxide synthesis by cultured endothelial cells is modulated by flow condition / M. Noris [et al.] // Circ. Res. - 1995. - Vol. 76. -P. 536-543.
20. Reference values for arterial blood gases in the elderly / J.A. Hardie [et al.] // Chest. - 2004. - Vol. 125, № 6. - P. 2053-2060.
21 . Renin-angiotensin system and cardiovascular risk / R. E. Schmieder [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 369, № 9568. - P. 12081219.
22. Role of the red blood cell in nitric oxide homeostasis and hypoxic vasodilation / M.T. Gladwin [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. -2006. - Vol. 588. - P. 189-205.
23. Stein, P.K. Insights from the study of heart rate variability / P.K. Stein, R.E. Kleiger // Annu. Rev. Med. - 1999. - Vol. 50. -P. 249261.
2 4 . The lipophilic properties of angiotensin I-converting enzyme inhibitors do not influence their diffusion through cultured endothelium / W. Raasch [et al.] // Jpn. J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 81, № 4. - P. 346-352.
2 5 . Therapeutic modulation of the nitric oxide: all ace inhibitors are not equivalent / L. Comini [et al.] // Pharmacol. Res. - 2007. -Vol. 56, № 1. - P. 42-48.
Поступила 29.12.2010
