CC BY
6Chemical Journal of Kazakhstan
Volume 2, Number 78(2022), 80-91 https://doi.org/10.51580/2022-2/2710-1185.67
УДК 547.823:615.212
SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF FLUOROBENZOIC ACID AMIDES
Issayeva U.B.12*, Akhmetova G.S.1, Praliyev K.D.1, Datkhayev U.M.2, Omyrzakov М.Т.2, Seidahmetova R.B.3, AbdambayevД.А.2, Seilkhanov T.M.4
1A.B.Bekturov Institute of Chemical Sciences JSC, Almaty, Kazakhstan 2Kazakh National Medical University named after S.D.Asfendiyarov NAO, Almaty, Kazakhstan 3Phytochemistry JSC NIH, Karaganda, Kazakhstan 4 Kokshetau State University named after sh. Ualikhanov, Kazakhstan E-mail: ufyajan 1603(a)malru
Abstract. The chemistry of organofluorine compounds, before the eyes of one generation, has turned from a small branch of organic chemistry into a large independent branch of exceptionally important theoretical and practical significance. Numerous studies have confirmed the high biological activity of a number of fluorine-containing organic compounds, as a result of which such drugs as fluoroquinolone antibiotics, risperidone, fluorophenazine, haloperidol, etc. have been created and are successfully used. Among amide derivatives, substances with antibacterial, anticonvulsant, analgesic and antifungal properties have been found. The purpose of this work is to develop ways to obtain a number of new potentially biologically active fluorine-containing amides based on morpholine, and to study their biological activity. Results and discussion: on the basis of cyclic amine - morpholine, by acylation with para-, meta-, ortho-fluorobenzoyl chlorides, reaction according to Schotten-Bauman, the corresponding amides of para-, meta-, ortho-fluorobenzoic acids were synthesized. The reaction was carried out in absolute benzene with cooling and the ratio of amine: acylating agent = 2:1. Inclusion complexes of compounds with b-cyclodextrin have been obtained. The composition and structure of the synthesized compounds were confirmed by data of elemental analysis and IR, NMR spectroscopy, individuality - by thin-layer chromatography. The synthesized compounds under the codes ПМП-4 - ПМП-6 were studied in an in vitro experiment for antimicrobial activity. All compounds exhibit pronounced antibacterial activity against the presented gram-positive and gram-negative test strains, in particular, they exhibit moderate activity against the gram-positive strain of Staphylococcus aureus ATCC 6538. The compound ПМП-6 exhibits moderate activity against gram-positive bacteria Bacillus subtilis and moderate antibacterial action against the gram-negative test strain Escherichia coli ATCC 25922. The compound ПМП-6 also has antifungal activity against the yeast fungus Candida albicans ATCC 10231.
Key words: amides, fluorobenzoyl chloride, morpholine, antimicrobial activity, fluorobenzoic acid
Issayeva Ulzhalgas Doctoral .student, e-mail: ulyajan [email protected]; ORCID:
Bakhytzhanovna https://orcid.org/0000-0001-6976-6096_
Akhmetova Gulmira Serikovna Dr of Chemical Sciences, e-mail: gugakhrnet@mKir"u ORCID:
https://orcid org/0000-0002-90 74-1464_
Praliyev Kaldibai Jailovovich Dr of Chemical Sciences, Professor, Academician of the
National Academy of Sciences, e-mail: [email protected], _ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0381-7481_
Citation: Issayeva U.B., Akhmetova G.S., Praliyev K.D., Datkhayev U.M., Omyrzakov M.T., Seidahmetova R.B., Abdambayev ^.A., Seilkhanov T.M. Synthesis and antimicrobial activity of fluorobenzoic acid amides. Chem. J. Kaz., 2022, 2(78), 80-91. (In Kaz.). DOI:
https://doi.org/10.51580/2022-2/2710-1185.67
Datkhayev Ubaidilla Makhambetovich Dr of Farm. Sciences, Professor, e-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2322-220X
Omyrzakov Мanas Тoktasinovich Dr ofPhylosophy, e-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2665-178X
Seidahmetova Roza Battalovna Professor, e-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1990-4961
Abdambayev Daniyar Abduvalievich Dr ofPhylosophy, e-mail: [email protected]
Seilkhanov Tulegen Muratovich Professor, e-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0079-4755
ФТОРБЕНЗОЙ ЦЫШЦЫЛЫ АМИДТЕР1НЩ СИНТЕЗ1 ЖвНЕ МИКРОБЦА ЦАРСЫ БЕЛСЕНД1Л1Г1
Исаева ¥.Б.1,2 *, Ахметоеа Г. С.1, Пгрэлиев Ц.Ж.1, Датхаее У.М.2, ОмырзаковМ. Т.2, Сейдахметова Р. Б.3, Абдамбаев Д.А.2, Сейлханов Т. М. 4
1 Э.Б.Бект^ров атындагы химия гылымдары институты АД, Алматы, Казацстан 2С.Ж.Асфендияров атындагы Казац улттыц медициналыц университетi КЕАК, Алматы, Казацстан
3Фитохимия ХГвХАД, Караганды, Казацстан
4Ш.Уалиханов атындагы Квкшетау мемлекетттуниверситетi, Квкшетау, Казацстан *E-mail: ulyiicm_1603@mairu
Тушндеме: Фторорганикалык косылыстардьщ химиясы 6ip урпактыц кез алдында органикалык химияньщ шагын саласынан теориялык жэне практикалык тургыда ерекше мацызы бар Yлкен дербес салага айналды. Кептеген зерттеулер фторы бар органикалык косылыстардыц бiр катарыныц жогары биологиялык белсендiлiгiн растады, нэтижесiнде фторхинолондык антибиотиктер, рисперидон, фторфеназин, галоперидол жэне т.б. сиякты препараттар жасалып, сэттi колданылуда. Амид туындыларыныц iшiнде бактерияга карсы, курысуга карсы, анальгетикалык жэне сацыраукулактарга карсы касиеттерi бар заттар табылган. Бул жумыстыц мацсаты морфолин непзшде жаца потенциалды биологиялык белсендi фторы бар амидтердщ бiр катарын алу жолдарын эзiрлеу жэне олардыц биологиялык белсендтгш зерттеу. Нэтижелер жэне талцылау. Шоттен-Бауман реакциясы аркылы циклдiк амин - морфолин непзшде, пара-, мета-, орто-фторбензоилхлоридтермен ацилдеу нэтижесiнде пара-, мета-, орто-фторбензойкышкылдарыныц сэйкес амидтерi синтезделд^ Реакция абсолюттi бензолда салкындату жэне амин мен ацилдендiргiш агенттщ келес катынасында ЖYргiзiлдi. = 2.1. Р-Циклодекстринмен бар косылыстардыц косылу комплекстары алынды. Синтезделген косылыстардыц курамы мен курылымы элементтiк талдау жэне ИК^, ЯМР спектроскопия деректерiмен, индивидуалдыгы-жука кабат хроматографиясымен расталды. Синтезделген косылыстар, атап айтканда, ПМП-4-ПМП-6 шифрлары мен кодталган амидтер микробка карсы белсендiлiгiн аныктау Yшiн in vitro экспериментiнде зерттелдi. Барлык косылыстар усынылган грамоц жэне грамтерюсынак штаммдарына карсы бактерияга карсы белсендтки керсетедi, атап айтканда, барлык зерттелген косылыстар Staphylococcus aureus ATCC 6538 грамоц штаммына карсы айкын белсендтки керсетедi. ПМП-6 кодындагы косылыс Bacillus subtilis грам-оц бактерияларына катысты айкын белсендтки жэне грамтерiс Escherichiacoli ATCC 25922 сынак штаммына карсы айкын бактерияга карсы эсердi керсетедi. ПМП-6 кодындагы косылыс Candida albicans ATCC 10231 ашыткы сацыраукулагына карсы белсендшшде бар.
ТYЙiндi сездер: амидтер, фторбензоилхлорид, морфолин, микробкакарсы белсевдик, фторбензой кышкылы.
Исаева ¥1жаласБахытжанцызы PhD докторант
Ахметова Гульмира Сержцызы Химия гылымдары донг поры
Прэлиев Цалдыбай Жайляуулы химия гылымдары aHadeM^i донторы, профессор, К,Р ¥ГА
Датхаев Убайдилла Махамбетулы Фарм. гыльмдары донторы, профессор
Омырзаков Манас Тоцтасынулы PhD донторы
Сейдахметова Роза Батталцызы профессор
Абдамбаев Данияр Абдувалиевич PhD донторы
Сейлханов Твлеген Муратулы профессор
1. Kipicne
Осы кездеп кершю альт жащан синтетикалыщ органикалыщ химияньщ ^ар^ынды дамуы непзшен болжамды ^асиеттершщ жиынтыгы бар ^рылысы ^айталанбайтын, жаца ^осылыстарды iздеу ^ажетплшне байланысты [1].
Медицина гылымыныц жэне халыщ денсаулыгыныц дамуы, нау^астардыц ауруын алдын алудыц, диагностикалаудыц жэне емдеудщ жаца эдютерш белсендi ^олдану кебiнесе медициналыщ мекемелер мен халыщты заманауи тиiмдi дэршк заттармен ^амтамасыз ету дэрежесi мен аныщталады [2]. Б^л мэселелердi шешуде мацызды рел iргелi гылымдарга, атап айщанда, органикалыщ химия мен фармакологияга тиесiлi.
Б^л зерттеудщ езектiлiгi медицина Yшiн жаца тиiмдi препараттарды ма^сатты тYрде iздеудiц мацызды мэселесiнiц бiр катар мэселелерiн шешуде жатыр[2,3]. Ел хал^ыныц денсаулыгын ^оргау оныц дамуыныц ец жогары басымдыгы болып табылады. Сондыщтан медицинага арналган химия гылымды дамытудагы басым багыттардыц бiрiне жащызылган.
Б^л гылыми зерттеу биологиялыщ белсецщ заттардыц, атап айщанда, фторбензой^ышкылдарыныц амидтершщ жаца буынын синтездеу эдiстерiн эзiрлеуге арналган[1]. Амидтер табигатта мацызды рел ат^арады, табиги пептидтер мен а^уыздардыц молекулалары амидтiк топтардыц - пептидтш байланыстардыц ^атысуымен а-амин ^ыш^ылдарынан ^рылады[4].
Кептеген зерттеулер нэтижесiнде б^л физиологиялыщ белсендi молекулалар, амидтер эсер етудщ кептеген механизмдерi есебiнен кецфункционалды спектрге иеекендш белгiлi болды[5-7].
Амид туындыларыныц iшiнде ^¥рысуга ^арсы, анельгетикалыщ, сацыраук¥лакгарга ^арсы жэне бактерияга ^арсы ^асиетт^ бар заттар табылган[8,9].
2. Нэтижелер жэне талкылау
Морфолин Шоттен-Бауман реакциясына ^атысатын циклдiк амин болып табылады (1).
Биологиялыщ бeлсeндi амидтeрдi синтездеу ж^мыстары жалгасып [10], осы ж^мыстыц аясында пара-, мета- жэне орто-фторбензой ^ыш^ылдарыныц амидтeрi морфолин нeгiзiндe алынды.
Молекулага биобелсендшктщ кездеген тYрiн беретш фармакофорлыщ к^рылымдык; фрагмeнттeрдi синтездеу Yшiн морфолин жэне фторфенил фрагмeнттeрi сия^ты фармакофор топтарды бiр молекулага бiрiктiругe арналган тYрлeндiру жYргiзiлдi, б^л жаца биологиялыщ бeлсeндi ^осылстарга алып кeлуi мYмкiн.Осы ма^сатта Шоттен-Бауман бойынша морфолиннщ (1) пара-, мета-, орто-фторбензоилхлоридтермен ацилдeнуi жYргiзiлдi. Реакция сал^ындату кeзiндe абсолютп бензолда жYрдi. Амин мeнацилдeндiргiш агент 2:1^атынасында алынды.
Реакция ^оспасы 1 сагат бойы араластырылды. Реакция барысы ж^а Кабат хроматографиясы (ЖКХ) ар^ылы ба^ыланды. Бастап^ы аминдердщ гидрохлоридтершщ т^нбалары CYзiлiп, аналыщ eрiтiндi кепкенге дешн буландырылды, ^алдыщ ма^сатты реакция енiмдeрi - карбон ^ыш^ылдарыныц амидтeрi (2-4) болып табылады.
20
О
Л~Л к-tci
\_/
NH
О
\_/
NH-HC1
+ / \ 1
+ О N—С—R \_/
2-4
F F
Морфолин (1) и-фтор-бензоилхлоридпен оцай ацилдeнeтiнi бeлгiлi болды, ал бензол са^инасыныц орто ^шндеп фтор болса, процeстi бас^аларына Караганда ец кеп деактивациялайтыны аныщталды. Сэйкесшше, шыгым п-фтор-бензоиламид (2) Yшiн 75%, м-фтор-бензоиламид (3) Yшiн 56% жэне о-фторбензоиламид Yшiн 51% (4) болды.
Синтезделген морфолиноамидтер (2-4) белiп алынды, тазартылды жэне ИК, 13С ЯМР спектроскопиясы ар^ылы сипатталып, индивидуалдыгы - ж^а ^абат хроматографиясы нeгiзiндe ащындалды. Шыгым, Rf, элeмeнттiк микроанализ жэне ИК-спектроскопия дeрeктeрi 1-кестеде бeрiлгeн.
Морфолиноамидтердщ (2-4) ИК спeктрлeрiндe 3500-3300 см-1 N-H жугылу жолагы жогалып, 1631.7-1644.9 см-1 аймагында амидтiк топтыц
карбонилшщ (С=О) каркынды ищру жолагы, сондай-ак 2850-2937 см"1 аймагында каныккан метилен тобыныц валенттi тербелiстерi байкалады.
1-кесте - Морфолин амидтершщ (2-4) шыгымы жэне физико-химиялык сипаттамасы
Косы-лыс Шыгы мы% Тбалку, ОС Табылды% , Есептелд1 ИК спектр, см-1 Брутто -формуласы
С Н С=О С-Н
2 75 май 0.77 62.47 63.15 5.43 5.78 1631.7 2850.8 2937.6 СпН12ШО2
3 56 май 0.76 62.54 63.15 5.46 5.78 1644.9 2857.2 2902.2 СпН^^
4 51 май 0.73 62.69 63.15 5.54 5.78 1635.0 2858.2 2922.9 СпН12рК02
*Ескерту: элюент - бензол:диоксан = 3:2
Фторбензой кышкылдарыньщ максатты амидтершщ 13С ЯМР спектрiнде (2-кесте) амидтiк топтыц карбонилдершщ жогары жиiлiктi синглет сигналдарыныц болуы 166.9-168.23 м.б. байкалады, сонымен катар фтор гетероатомдарыныц эсерiнен C"F атомдары (2-4) косылыстары Yшiн сэйкесiнше элаз врiсте сигнал бередi (165.2; 162.34; 156.8 м.б.).
2-кесте- (2-4) амидтердщ ЯМР 13С спектрлершдеп квм1ртеп атомдарыныц химиялык ыгысуларыныц мэндер1
Косылыс Химиялык ыгысулар (CDCl3), 8, м.б.
С-2 С-3 С-4 С-5 С-6 Б-фенил С=0
2 42.50 67.47 - 67.30 48.00 4-К-С 165.2; 131.7; 129.85; 129.84; 116.1; 116.11; 166.9
3 42.70 67.46 - 66.63 48.20 3-К-С 162.34; 135.59; 123.48; 113.19; 119.27; 129.96 167.59
4 42.50 67.40 - 66.60 4800 2-К-С 156.8; 120.22; 114.06; 131.90; 122.96; 127.75 168.23
Амидтер непзшен майлы внiмдер болып келедi. Потенциалды биологиялык белсендi косылыстардыц кристалдык формаларын алу мэселесi косылыстардыц Р-циклодекстринмен косылу комплекстерi аркылы шешiлдi.
Биологиялык белсендшкп зерттеу максатында амидтердщ (2-4) р-циклодекстринмен косылу комплекстерi синтезделдi.
Р-Циклодекстринмен келесi косылыстардыц косылу комплекстарыныц микробка карсы белсендiлiгi зерттелдi: ПМП-4 коды бойынша 1-(п-
фторбензоиламид)морфолиннщ (2), ПМП-5 коды бойынша1-(м-фторбензоиламид)морфолиннщ (3), ПМП-6 коды бойынша 1-(о-фторбензоиламид)морфолиннщ (4).
Жогарыда аталган Yлriлeрдщ бактерияга карсы белсендшшн зерттеу Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis грамоц бактерияларыныц штаммдарына жэне Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa грамтерю бактерияларыныц штаммдарына катысты жасалды. Ал сацыраукулактарга карсы бeлсeццiлiгi Candida albicans ашыткы сацыраукулактарына агарга (уцгымага) диффузия эдю аркылы аныкталды. Салыстыру препараттары -бактериялар Yшiн бeнзилпeнициллиннiц натрий тузы, ал C. Albicans ашыткы сацыраукулактары Yшiн нистатин [11].
ПМП-4, ПМП-5, ПМП-6 Yлгiлeрiнiц бактерияга карсы жэне сацырау кулакка карсы бeлсeндiлiгiн биологиялык зерттеу нэтижeлeрi 3 кестеде керсетшген.
3-кeстeдeгi нэтижелерден керiнiп тургандай, ПМП-4-ПМП-6 Yлгiлeрi зерттелген грамоц жэне грамтерю сынак штаммдарына карсы бактерияга карсы белсендшк керсeтeдi.
ПМП-4, ПМП-5, ПМП-6 кодтары бойынша барлык зерттелген косылыстар Staphylococcus aureus ATCC 6538 грамоц штаммына карсы айрыкша бeлсeндiлiк керсетедь
ПМП-6 косылысы Bacillus subtilis грамоц бактерияларына жэне Escherichia coli ATCC 25922 грамтерю сынак штаммдарына карсы айкын белсендшкп керсeтeдi.
ПМП-6 косылысы сонымен катар Candida albicans ATCC 10231 ашыткы сацыраук¥лактарына карсы бeлсeндiлiккe ие.
3-кесте- ПМП-4,ПМП-5, ПМП-6 улплершщ микробка карсы белсендшш
Крсылыс шифр1 Staphylococcus aureus АТСС 6538 BacillusSu btilis АТСС 6633 Escherichia coli АТСС 25922 Pseudomonas аeruginosa АТСС 27853 Candidaаlbi cans АТСС 10231
ПМП-4 16±0.1 14±0.1 14±0.1 - -
ПМП-5 17±0.1 15±0.2 14±0.2 - 13±0.2
ПМП-6 15±0.2 17±0.1 16±0.1 14±0.1 18±0.1
Бензил пенициллиннщ натрий тузы 15±0.1 15±0.1 16±0.1 14±0.2 -
Нистатин - - - 21 ± 0.2
Ескерту -- *- салыстыру тобы мен салыстырганда айырмашылыктардыц шынайылыгыр<0,05
3. Тэжiрибелiк бел1м
Реакция жYPу барысы мен косылыстардыц жекешелiгiн III дэрежелi алюминий тотыгына ЖКХ эдюмен, йод буларымен дактардыц пайда болуымен бакылайды. И^ спектрлерi мNicolet 5700" спектрометрвде КВг таблеткаларында жэне плиталар арасында жазылган. CDCLз-те зерттелетiн косылыстардыц ЯМР 13С жэне :Н спектрлерi 400 МГц ж^мыс жиiлiгiмен '7еоГ (Жапония) компаниясы шыгарган JNM-ECA400 маркасыныц спектрометрiнде тiркелдi.
Барлык синтезделген косылыстарды элементтiк талдау деректерi эксперименттi талкылаудагы тиiстi кестелерде келтiрiлген.
3.1 Химиялык тэжiрибелiк бвлiм
1-(п-фторобензоиламид)морфолин (2) алу.
Механикалык араластыргышпен жэне хлоркальций тYтiгi бар керi тоцазыткышпен жабдыкталган квлемi 100 мл екi мойын тэрiздi колбага 20 мл абсолюттi бензолда 1 г (0.0115 моль) морфолицщ (1) жэне 20 мл абсолютп бензолда ертлген 0.68 мл (0.0057 моль) п-фторбензоил хлорид ерiтiндiсiн куйгыш аркылы тамшылатып куяды. Реакциялык коспаныц кызуы жэне ак т^нба тYзiлуi байкалады. Реакциялык коспаны бвлме температурасында 1 сагат араластырады. ТYзiлген т^нба Шотта воронкасында CYзiледi, ерiтiндi роторлы буландыргышта айдалады. Нэтижесiнде 1.79 г (75 % теориялыктан) 1-(п-фторбензоиламид)морфолин (2) ашык сары тYCтi калыц с^йыктык тYрiнде,Rf 0,77 (элюент - бензол-диоксан - 3:2) алынды
Табылды, % : С 62.47; Н 5.43 СпШРШ2
Алынды, % : С 63.15; Н 5.78.
Щ спектр^ см-1: 1631.7 (С=0); 2850.8, 2937.6 (С-Н).
1-(п-фторбензошамид)морфолиннщ /3-циклодекстринмен комплексы
алу.
0.3 г (0.00143 моль) 1-(п-фторбензоиламид)морфолиннщ (2) 5 мл этил спиртшдеп жэне 1,63 г (0.00143 моль) р-циклодекстриннщ 20 мл дистилденген судагы ыстык ерiтiндiлерiн араластырады. Коспаны кеплру шкафына орналастырады, этанол мен суды 45-500С-та буландырады, нэтижесiнде 1.76 г 1-(п-фторбензоиламид)морфолиннщ р-циклодекстринмен комплексi алынды.
1-(м-фторобензоиламид)морфолин (3) алу.
Механикалык араластыргышпен жэне хлоркальций тYтiгi бар керi тоцазыткышпен жабдыкталган квлемi 100 мл ею мойын тэрiздi колбага 15 мл абсолютп бензолда 1 г (0,0115 моль) морфолицщ (1) жэне 15 мл абсолютп бензолда ертлген 0.7 мл (0.0057 моль) м-фторбензоил хлорид ертндюш куйгыш аркылы тамшылатып куяды. Реакциялык коспаныц кызуы жэне ак т^нба тYзiлуi байкалады. Реакциялык коспаны бвлме температурасында 1 сагат араластырады. ТYзiлген т^нба Шотта воронкасында CYзiледi, ерiтiндi роторлы буландыргышта айдалады.
Hэтижeсiндe 1.34 г (56 % тeopияльщтaн) 1-(м-фтopбeнзoилaмид)мopфoлин
(3) aшьщ сapы тYCтi кздыц с^йьщтьщ тYpiндe,Rf 0,76 (элюeнт - бeнзoл-диoксaн - 3:2) aлынды
Taбылды, % : С 62.54; H 5.46
Алынды, % : С 63.15; H 5.78.
Щ OTe^rpi, см-1: 1644.9 (C=O); 2857.2, 2902.2 (C-H).
1-(м-фторбeнзоиламид)морфолиннiц ß-циклодeкстринмeн комплeксiн
алу.
0.3 г (0.00143 мoль) 1-(м-фтopбeнзoилaмид)мopфoлиннщ (3) 5 мл этил спиpтiндeгi жэж 1.63 г (0.00143 мoль)ß-циклoдeкстpиннщ 20 мл дистилдeнгeн сyдaFы ыстьщ epm^^eprn apaлaстыpaды. Крстаны кeптipy шкaфынa opнaлaстыpaды, этaнoл мeн суды 45-500С-тa бyлaндыpaды, нэтижeсiндe 1.73 г 1-(м-фтopбeнзoилaмид)мopфoлиннщ ß-циклoдeкстpинмeн кoмплeксi aдынды.
1-(о-фторобeнзоиламид)морфолин (4) алу.
Мexaникaльщ apaлaстыpFышпeн жэнe xлopкaльций тYтiгi бap кepi тoцaзытrçышпeн жaбдьщтaлFaн кeлeмi 100 мл eкi Momrn тэpiздi кoлбaFa 15 мл aбсoлюттi бeнзoлдa 0.5 г (0.0057 мoль) мopфoлиндi (1) жэнe 10 мл aбсoлютri бeнзoлдa epiтiлгeн 0.34 мл (0.0029 мoль) о-фтopбeнзoилxлopид epiтiндiсiн к¥ЙFыш aprçылы тaмшылaтып ^^яды. Peaкцияльщ ^станьщ ^ызуы жэнe arç i^róa тYзiлyi бaйrçaдaды. Peaкцияльщ крстны бeлмe тeмпepaтypaсындa 1 сaFaт apaлaстыpaды. TYзiлгeн rçrôa Шorтa вopoнкaсындa CYзiлeдi, epiтiндi poтopлы бyлaндыpFыштa aйдaлaды. Hэтижeсiндe 1.22 г (51 % тeopияльщтaн) 1-(о-фтopбeнзoилaмид)мopфoлин
(4) aшьщ сapы тYCтi кздыц с^йьщтьщ тYpiндe,Rf 0.73 (элюeнт - бeнзoл-диoксaн - 3:2) aлынды
Taбылды, % : С 62.69; H 5.54 СllHl2FNО2
Алынды, % : С 63.15; H 5.78.
Щ OTe^pi, см-1: 1635.0 (C=O); 2858.2, 2922.9 (C-H).
1-(о-фторбeнзоиламид)морфолиннiц ß-циклодeкстринмeн комплeксiн
алу.
0.3 г (0.00143 мoль) 1-(о-фтopбeнзoилaмид)мopфoлиннiц(4) 5 мл этил спиpтiндeгi жэж 1.63 г (0,00143 мoль) ß-циклoдeкстpиннiц 20 мл дистилдeнгeн сyдaFы ыстьщ epiтiндiлepiн apaлaстыpaды. Крстаны кeптipy штафьта opнaдaстыpaды, этaнoл мeн СУДЫ 45-500С-га бyлaндыpaды, нэтижeсiндe 1.73 г 1-(о-фтopбeнзoилaмид)мopфoлиннiц ß-циклoдeкстpинмeн кoмплeксi aлынды.
3.2 Биoлoгияльщ тэжipибeлiк бeлiм
Дaк;ылдap 18-20 сaFaт iшiндe 30-дaн 350С-кд дeйiнгi тeмпepaтypaдa pH 7.3 ± 0.2 с^йьщ opтaдa eсipiлдi. Дarçылдap 1:1000 изoтoникaльщ нaтpий xлopидiнiц стepильдi 0,9% epiтiндiсiндe eсipiлдi, зeprтeлeтiн сыш^ штaмдapы Yшiн тиiстi элeктивтi, ^operc^ opтaсы бap шыныaя^тapFa 1 мл
canbin, "Tyrac Kerangap"9giciMeH eringi. KemipygeH KeöiH arapgbiq 6eTiHge enmeMi 6,0 mm TeciKTep naöga 6ongbi, oraH 3epTreneTiH Ynrinepgiq, HaTpuö T^bmbiq 6eH3HnneH^HnnHmmR, HHcraTHHmq epiTiHginepi eHri3ingi. 3epTTenreH Ynrinep MeH canwcTwpy npenaparrapbi 1 Mr MenmepiHge cbmangbi.
EricTep 370C Ke3iHge ннкy6aцнanaнgbI, ecin Kene ^aT^aH gaKbingapgbi ecenKe any 24 caFarraH KeöiH ^YPri3ingi. Ynrinepgiq MHKpo6^a ^apcbi 6enceHginiri cbma^ mTaMgapbiHbiq ecyimq Kemeyingey aÖMaFbiHbiq guaMeipi (mm) 6oHMHma 6aranaHgw. Ocygiq Te^eny aÖMaFbiHbiq guaMeTpi 10 mm - geH a3 ^9He mbiHbiaaKraFM Y3giKci3 ecy MHKpo6^a ^apcw 6enceHginiKTiq 6onMaybi, 10-15 mm - 9nci3 6enceHginiK, 15-20 mm - opTama 6enceHginiK, 20 MM-geH ^orapH-aH^HH 6enceHginiK gen 6aranaHgw. 3p Ynri Ym napannenb экcпepнмeнттe CHHangH. CTaTHCTHKanH^ eqgey opTama apH^MeTHKanbi^ ^9He CTaHgapTTH ^aTem ecemeö oTbipbin, napaMeTpniK CTaTHCTHKa ggicrepiMeH ^Ypri3ingi.
YcHHHnraH MHKpoaF3anapgbiq TecT-mTaMgapbi-3TanoHgbiK (pe^epemriK) mTaMgap aMepHKaHgbi^ THnTiK gaKbingapgbiq Konne^HacbmaH (ATCC)
anHHFaH.
4. ^opuTUHgM
EenMe TeMnepaTypacbHga 6eroongaFbi n-, m-, o-$T0p6eH30Hnxn0pHgTepimR Mop^onHHre 1:2 ^aTbrnacbiHga 9cep eTyiTHicTi aMHgTep MeH TyH6a TypiHgeri6acTan^H aMHHgepgiq rugpoxnopugTepimq TY3inyiHe anbn Kenerim aHbi^Tangbi. CY3y ap^binbi 6enreHHeH KeöiH, epiTKimTi cyanTbn, 51-75% mbiFbiMga Ma^can-bi aMHgTep anbmagbi.
CuHTe3genreH ^ocbinbicTap o^maynaHgbi, Ta3apTbingbi ^9He 3epTTeygiq ^H3HKa-xHMHanbK 9gicrepimq KemeHiMeH cHnarrangbi (H^-cneKTpocKonua,
13C ^MP cneKTpocKonuacb).
Цнкngi aMHHgepgi n-^Top6eH3ounxnopugneH aцнnbgeгeнge mbiFbiM M9Hi eq ^oFapb 6onaTbiHbi, ano-^Top TybiHgbinapbiMeH aцнnbgeгeнge eq TeMeH 6onaTHHH KepceTingi.
CuHTe3genreH Kocbinbicrap, aTan aÖT^aHga, nMn-4-nMn-6 KogTapb ap^bnb mu^pneHreH aMHgTepgiq MHKpo6^a ^apcbi 6enceHginirii« vitro экcпepнмeнтiнge 3epTTengi. Eapnbi^ Kocbinbicrap ycbiHbinFaH rpaMoq ^9He rpaMTepic cbma^ mTaMMgapbma ^apcbi 6aKTepuaFa ^apcbi 6enceHginiKTi KepceTegi, aTan aÖT^aHga, 6apnb^ 3epTTenreH ^ocbinbicTap Staphylococcus aureus ATCC 6538 rpaMoq mTaMbma ^apcbi aMpbi^ma 6enceHginiKTi KepceTegi.
nMn-6 KogbHgaFb Kpcbinbic Bacillus subtilis rpaMoq 6aKTepuanapFa KaTbcTb opTama aö^bm 6enceHginiKTi ^9He rpaMTepic Escherichia coli ATCC 25922 cbma^ mTaMMbHa ^apcbi opTama aö^bH 6aKTepuaFa ^apcbi 9cepgi KepceTegi.
nMn-6 KogbHgaFb ^ocbinbicTbiq Candida albicans ATCC 10231 ambiT^bi caqbpay^ynaFbHa ^apcbi 6enceHginiri ge 6ap.
Царжыландыру: Жумыс Э.Б. Бектуров атындагы Химия гылымдары институтында BR10965255 жобасы бойынша К^азакстан Республикасы Бшм жэне гылым министрлшнщ FbMbM комитет жузеге асыратын 2021-2023 жылдарга арналган гылыми зерттеулердi максатты каржыландыру багдарламасы бойынша орындалды.
Мудделер кактыгысы: Авторлар осы макалада келтiрiлген деректерде авторлар арасында мудделер кактыгысыныц жоктыгын мэлiмдейдi.
СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ АМИДОВ ФТОРБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ
Исаева У.Б.1'2*, Ахметова Г.С.1, Пралиев Ц.Ж.1, Датхаев У.М.2, Омырзаков М.Т.2, Сейдахметова Р.Б.3, Абдамбаев Д.А.2, Сейлханов Т.М.4
'АО Институт химических наук им. А.Б. Бектурова, Алматы, Казахстан
2НАО Казахский национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова, Алматы, Казахстан
3АО МНПХ Фитохимия, Караганда, Казахстан
4Кокшетауский государственный университет имени Ш.Уалиханова, Кокшетау, Казахстан E-mail: ulyajan_'603(SmailLru
Резюме. Химия фторорганических соединений на глазах одного поколения превратилась из маленького ответвления органической химии в большой самостоятельный раздел, имеющий исключительно важное теоретическое и практическое значение. Многочисленные исследования подтвердили и высокую биологическую активность целого ряда фторсодержащих органических соединений, в результате чего были созданы и с успехом применяются такие препараты как фторхинолоновые антибиотики, рисперидон, фторфеназин, галоперидол и т.д. Среди производных амидов найдены вещества с антибактериальными, противосудорожными, анальгетическими и противогрибковыми свойствами. Целью настоящей работы является разработка путей получения ряда новых потенциально биологически активных фторсодержащих амидов на основе морфолина, изучение их биологической активности. Результаты и обсуждение: на основе циклического амина - морфолина, ацилированием пара-, мета-, орто-фторбензоилхлоридами, реакцией по Шоттен-Бауману, синтезированы соответствующие амиды пара-, мета-, орто-фторбензойных кислот. Реакцию проводили в абсолютном бензоле при охлаждении и соотношении амин: ацилирующий агент = 2:1. Получены комплексы включения соединений с Р-циклодекстрином. Состав и строение синтезированных соединений подтверждены данными элементного анализа и ИК, ЯМР спектроскопии, индивидуальность - тонкослойной хроматографией. Синтезированные соединения, в частности, амиды под шифрами ПМП-4-ПМП-6 изучены в эксперименте invitro на противомикробную активность. Все соединения проявляют антибактериальную активность в отношении представленных грамположительных и грамотрицательных тест-штаммов, в частности, все изученные соединения проявляют умеренно-выраженную активность в отношении грамположительного штамма StaphylococcusaureusATCC 6538. Соединение под шифром ПМП-6 проявляет умеренно-выраженную активность в отношении грамположительных бактерий Bacillussubtilisиумеренно-выраженное антибактериальное действие в отношении грамотрицательного тест-штамма EscherichiacoliАТСС 25922. Антигрибковой активностью в отношении дрожжевого грибка СandidaalbicansАТСС 10231 обладает также соединение под шифром ПМП-6.
Ключевые слова: амиды, фторбензоилхлорид, морфолин, противомикробная активность, фторбензойная кислота
Исаева Улжалгас Бахытжановна PhD докторант
Ахметова Гульмира Сериковна Доктор химических наук
Пралиев Цалдыбай Джайловович доктор химических наук, профессор, академик НАН РК
Датхаев Убайдилла Махамбетович доктор фарм. наук, профессор
Омырзаков Манас Токтасынович Доктор PhD
Сейдахметова Роза Батталловна профессор
Абдамбаев Данияр Абдувалиевич doKmopPhD
Сейлханов Толеген Муратович профессор
3fle6neTTep Ti3iMi
1. Hans-Joachim Bohm, David Banner, Stefanie Bendels, Manfred Kansy, Bernd Kuhn, Klaus Muller, Ulrike Obst-Sander, Martin Stahl. Fluorine in Medicinal Chemistry. ChemBioChem: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. - Weinheim., 2004, https://DOI.org/10.1002/cbic.200301023
2. Global Health Estimates 2016: Deaths by Cause, Age by Country and by Region, 2000-2016. Geneva, World Health Organization; 2018, p^eKTpoHHbiHpecypc].-Pe:HMaocTyna: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.
3. Firdaus, Husain D., Naid T., Soekamto N., Sumarna S., Islam M.F. Synthesis of piperidine and morpholine amides of ferrulic acid and their bioactivity against P-388 Leukemia cells.Int. J. Chemtech Res. 2017, 10, 27-33.
4. Montalbetti, Christian A. G. N.; Falque, Virginie. Amide bond formation and peptide coupling. Tetrahedron. 2005, 61, №46, 10827-10852.DOI:10.1016/j.tet.2005.08.031.
5. Siddiqui N., Alam M.S., Ahsan W. Synthesis, anticonvulsant and toxicity evaluation of 2-(1H-indol-3-yl)acetyl-N(substituted phenyl)hydrazine carbothioamides and their related heterocyclic derivatives.ActaPharm.2008,58, 445-454. DOI: 10.2478/v10007-008-0025-0
6. Hegab M.I., AbdelFattah A.M., Yousef N.M. Synthesis, X-ray structure and Pharmacological activity of some 6,6-disubstituted chromeno[4,3-b] and chromeno-[3,4-c]-quinolinesChem.Nat.Lfe Sci. 2007, 340, №8, 396-399. DOI: 10.1002/ardp.200700089.
7. Kanagarajan V., Thanusu J., Gopalakrishnan M. Synthesis and in vitro microbiological evaluation of an array of biolabile 2-morpholino-N-(4,6-diarylpyrimidin-2-yl)acetamides.Eur.J.Med.Chem.2010,45.https://DOI.org/10.1016/j.ejmech.2009.12.068
8.Malki F, Touati A, Moulay S Comparative Study of Antioxidant Activity of Some Amides. J Anal Pharm Res, 2017, 5, №3, 14-18. DOI: 10.15406/japlr.2017.05.00143
9. Kushwaha N., Saini R.K., Kushwaha S.K.S. Synthesis of some amide derivatives and their biological activity. Int. J. Chemtech Res. 2011, 3, 203-209.URL : http://www. sphinxsai. com/V ol.3No.1/ch...
10. AxMeTOBa T.C., OcnaHOBa C.H., CyrnaHOBa fl.A., MB. K., CagbipöaeBa O.M., npa^HeB K.fl. CuHTe3 HOBbx aMHgoB цнкпопpопaн Kap6oHOBOH KHc^OTbi. H36.HTO «KAXAK», 2016, 55,№4, 24-30.
11. HaBamHH C.M., OoMHHa H.n. Рaцнонa^bнaa aHTHÖHOTHKOTepanua. M.: Meg^HHa, 1982.
496 c.
References
1. Hans-Joachim Bohm, David Banner, Stefanie Bendels, Manfred Kansy, Bernd Kuhn, Klaus Muller, Ulrike Obst-Sander, Martin Stahl. Fluorine in Medicinal Chemistry. ChemBioChem: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. - Weinheim., 2004, https://DOI.org/10.1002/cbic.200301023
2. Global Health Estimates 2016: Deaths by Cause, Age by Country and by Region, 2000-2016. Geneva, World Health Organization; 2018, [Jelektronnyj resurs]. - Rezhim dostupa: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
3. Firdaus, Husain D., Naid T., Soekamto N., Sumarna S., Islam M.F. Synthesis of piperidine and morpholine amides of ferrulic acid and their bioactivity against P-388 Leukemia cells. Int. J. Chemtech Res.2017, 10, 27-33.
4. Montalbetti, Christian A. G. N.; Falque, Virginie. Amide bond formation and peptide coupling. Tetrahedron. 2005, 61, №46, 10827-10852. DOI:10.1016/j.tet.2005.08.031.
5. Siddiqui N., Alam M.S., Ahsan W. Synthesis, anticonvulsant and toxicity evaluation of 2-(1H-indol-3-yl)acetyl-N(substituted phenyl)hydrazine carbothioamides and their related heterocyclic derivatives. ActaPharm.2008, 58, 445-454. DOI: 10.2478/v10007-008-0025-0
6. Hegab M.I., AbdelFattah A.M., Yousef N.M. Synthesis, X-ray structure and Pharmacological activity of some 6,6-disubstituted chromeno[4,3-b] and chromeno-[3,4-c]-quinolines Chem.Nat.Life Sci.2007, 340, №8, 396-399. DOI: 10.1002/ardp.200700089.
7. Kanagarajan V., Thanusu J., Gopalakrishnan M. Synthesis and in vitro microbiological evaluation of an array of biolabile 2-morpholino-N-(4,6-diarylpyrimidin-2-yl)acetamides.Eur. J.Med.Chem.2010,45. https://DOI.org/10.1016Zj.ejmech.2009.12.068
8.Malki F, Touati A, Moulay S Comparative Study of Antioxidant Activity of Some Amides. J Anal Pharm Res, 2017, 5, №3, 14-18.
DOI: 10.15406/japlr.2017.05.00143
9. Kushwaha N., Saini R.K., Kushwaha S.K.S. Synthesis of some amide derivatives and their biological activity. Int. J. Chemtech Res.2011, 3, 203-209. URL : http://www.sphinxsai.eom/Vol.3No.1/ch...
10. Ahmetova G.S., Ospanova S.I., Sultanova D.A., Ju V.K., Sadyrbaeva F.M., Praliev K.D. Sintez novyh amidov ciklopropankarbonovoj kisloty. Izv.NTO «KAHAK», 2016, 55, №4, 24-30.
11. Navashin S.M., Fomina I.P. Racional'naja antibiotikoterapija. M.: Medicina, 1982. 496 s.
