CC BY
20
74 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
Потеря массы тела в контрольной группе составила вобождения. Показаны способность к биодеградации полу-16 %, в исследуемой — 6 %; необходимость в нутритивной ченных гидрогелевых лекарственных форм в буферных рас-поддержке — 64 и 40 % соответственно. творах при высвобождении через мембрану, а также Заключение. Включение гидрогелевого высокострукту- увеличение противоопухолевой активности в экспериментах рированнного материала (диски) на основе альгината на- in vitro и in vivo и пролонгирование действия гидрогелевой трия и гиалуроновой кислоты с прополисом (5 %) в терапию формы противоопухолевых веществ на основе модифициро-сопровождения химиолучевого лечения орофарингеально- ванного декстрана по сравнению с их инъекционной формой. го рака позволяет снизить частоту и тяжесть местных луче- Заключение. Полученные экспериментальные данные вых реакций, сократить количество и длительность переры- свидетельствуют о положительном влиянии иммобилизо-вов в лечении, сохранить адекватное энтеральное питание ванных форм противоопухолевых веществ на течение опу-и удовлетворительный трофологический статус, а следова- холевого процесса и являются основанием для продолже-тельно, и качество жизни больных, получающих агрессив- ния аналогичных исследований в клинике. ное химиолучевое лечение. Е.Ф. Странадко1, Т.И. Малова2, В.Н. Волгин3, М.В. Рябов1 С.О. Соломевич1, П.М. Бычковский3, Т.Л. Юркштович1, ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНОГО Н. К. Юркштович1, Н.В. Голуб1, В.А. Алиновская1, И РЕЦИДИВНОГО РАКА КОЖИ «НЕУДОБНЫХ» Р.И. Костерова1, Ю.П. Истомин2, М.Ю. Ревтович2, ЛОКАЛИЗАЦИЙ А.И. Шмак2, Е.Н. Александрова2 ФГБУ«Государственный научный центр лазерной медици-ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛИМЕРНЫХ МАТРИЦ ны ФМБА России», Москва, Россия; НА ОСНОВЕ ГИДРОГЕЛЕЙ 2ООО «ВЕТА-ГРАНД», Москва, Россия; МОДИФИЦИРОВАННОГО ДЕКСТРАНА В КАЧЕСТВЕ 3ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, Москва, Россия ЭФФЕКТИВНОГО БИОДЕГРАДИРУЕМОГО Введение. Фотодинамическая терапия (ФДТ) — это НОСИТЕЛЯ ЦИТОСТАТИКОВ высокоэффективный, безоперационный, щадящий, орга-1Учреждение БГУ«НИИфизико-химических проблем», носохраняющий метод лечения рака различных локализа-Минск, Республика Беларусь; ций. Рак кожи (РК) по частоте является лидирующей он-2РНПЦОМР им. Н.Н. Александрова, п. Лесной, Минский кологической патологией в ряде стран мира — США, р-н, Республика Беларусь; Австралии и др. В структуре онкологической заболеваемо-3УП«Унитехпром БГУ», Минск, Республика Беларусь сти в России РК начиная с 2007 г. тоже занимает по часто-Цель исследования — разработка биодеградируемых по- те 1-е место. По данным разных авторов, от 70 до 85 % лимер-лекарственных форм проспидина, цисплатина и ок- злокачественных опухолей кожи локализуются на голове, салиплатина с пролонгированным высвобождением путем в первую очередь — на коже лица. Большая часть этих опу-их иммобилизации на гелеобразующем декстране, содержа- холей располагаются в так называемых неудобных локали-щем фосфорнокислые и карбаматные группы (ФКД). зациях. Материалы и методы. В качестве исходного материала Цель исследования — разработать методические под-использовали фармакопейные субстанции проспидия хло- ходы к проведению ФДТ опухолей «неудобных» локализа-рид, произведенные в УП «Унитехпром БГУ», оксалиплатин ций и оценить возможности ФДТ в лечении первичного и цисплатин производства УП «Унидрагмет БГУ». Образцы и рецидивного РК в зависимости от локализации и распро-ФКД с содержанием фосфорнокислых групп 1,7—3,7 ммоль/г, страненности процесса. степенью набухания 10—222 г/г получены путем фосфорили- Материалы и методы. К опухолям «неудобных» крити-рования декстрана в расплаве мочевины при пониженном ческих локализаций РК мы относим такие опухоли, как рак давлении. спинки, ската, крыльев носа, носовой перегородки, век, Результаты. Исследованы сорбционные взаимодействия углов глаз, периорбитальной области, ушной раковины противоопухолевых веществ с гидрогелями ФКД. Рассчитаны и наружного слухового прохода. ФДТ первичного и реци-концентрационные коэффициенты равновесия ионного об- дивного РК «неудобных» локализаций проведена 255 боль-мена и коэффициенты распределения цитостатиков при раз- ным. Более половины опухолей были рецидивными после ной степени заполнения фазы микрогелей, показана их связь хирургического, лучевого и других методов лечения (близ-со степенью набухания гидрогелей. Определены величины кофокусная рентгенотерапия, электрокоагуляция, криоде-ионнообменной и необменной составляющих сорбции. Из- струкция, лазерная вапоризация и др., включая комбини-учена кинетика высвобождения противоопухолевых веществ рованные методы лечения). Средний возраст больных в зависимости от функционального состава и свойств поли- составил 72,5 лет. У большинства пациентов имели место мерной сетки в фосфатный буферный раствор (pH = 7,4) сопутствующие заболевания, характерные для данной воз-с/без использования целлофановой мембраны. Безмембран- растной группы, ограничивавшие, а иногда исключавшие ным методом показано, что степень высвобождения цитоста- возможность применения традиционных методов лечения. тиков из лекарственной формы ФКД зависит от степени В качестве фотосенсибилизатора (ФС) чаще всего приме-сшивания полимера и массового соотношения полимер — няли ФС 2-го поколения из группы производных хлорина цитостатик. Установлено, что величина пор гидрогелей не- е6 — фотодитазин. Фотодитазин использовали начиная значительно влияет на скорость релиза противоопухолевых с 1998 г. в дозах 0,6—1,1 мг/кг (внутривенно). Средняя, ча-веществ, тогда как увеличение содержания фосфорнокислых ще всего применяемая доза составила 0,7 мг/кг. В качестве групп в полисахариде приводит к снижению скорости выс- источника света для ФДТ использовали полупроводнико-
Спецвыпуск / том 16 / 2017 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
75
вые лазеры с выходной мощностью 1—3 Вт и длиной волны излучаемого света 662 нм. В зависимости от размеров опухоли и глубины инфильтрации применяли плотность мощности 50—400 мВт/см2. Плотность энергии составляла 100—400 Дж/см2. Значительная масса больных поступила с распространенными рецидивами, соответствующими символам Т3 — Т4 международной классификации. Так как возможности традиционных методов лечения у этой категории больных были исчерпаны, применяли курсы ФДТ с повышенными дозами ФС, плотности энергии светового воздействия и различными вариантами подведения света (фракционное поверхностное облучение, внутритканевое и внутриполостное подведение света). В процессе динамического наблюдения после ФДТ у больных с появившимися рецидивами размером не более 3—5 мм выполняли лазерную вапоризацию. При больших по размеру и множественных рецидивах проводили повторные курсы ФДТ
Результаты. В настоящее время при использовании оптимизированных параметров ФДТ РК даже «неудобных» локализаций эффективность ФДТ близка к 100 %, в том числе полная резорбция опухолей составила 95 %. Основными препятствиями и трудностями при традиционном лечении опухолей критических локализаций являются:
1) близость органов чувств; 2) опасность нанесения косметических повреждений; 3) опасность развития функциональных нарушений; 4) опасность возникновения грубых рубцов, постлучевого фиброза; 5) невозможность повторного применения при неполном ответе опухоли и рецидивах после лучевого лечения. Одним из наиболее перспективных путей преодоления таких трудностей и явилась ФДТ Достоинства ФДТ особенно проявляются при лечении РК на лице и других открытых участках тела, так как наряду с самым высоким процентом излечений ФДТ выгодно отличается от традиционных методов лечения еще и хорошими косметическими результатами, что оказывается бесценным фактором при локализации опухоли на лице, особенно у женщин. Эта медицинская технология, открытая более 100 лет назад, возродилась в 80 гг. ХХ в. благодаря развитию в мире лазерных технологий. И с 1991 г. ФДТ применяется в России в клинической практике. Имея к настоящему времени опыт лечения методом ФДТ более 1500 больных со всеми отечественными и рядом зарубежных ФС, мы пришли к заключению, что ФДТ злокачественных опухолей является удобным и эффективным методом, обеспечивающим хорошие функциональные и косметические результаты. ФС из группы хлориновых производных знаменуют новый этап развития ФДТ. Использование оптимизированных протоколов ФДТ злокачественных опухолей с фо-тодитазином обеспечивает хорошее соотношение цены и качества лечения.
Заключение. 1. Больные РК «неудобных» локализаций не являются бесперспективными в отношении возможности проведения ФДТ. 2. ФДТ при РК «неудобных» локализаций оказалась эффективным методом лечения и приводила к полному излечению в 95 % случаев. 3. В зависимости от локализации и распространенности процесса при проведении ФДТ следует использовать все возможные методы подведения световой энергии.
А.Н. Тевяшова1, В.В. Татарский2, Л.Г. Деженкова1, Е.Н. Бычкова1, А.А. Штиль2
НОВОЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ОЛИВОМИЦИНА А: ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА И МЕХАНИЗМЫ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ
ФГБНУ«НИИНА им. Г.Ф. Гаузе», Москва, Россия; 2ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва, Россия
Введение. 2; N, N-Диметиламиноэтиламид 1 -де-(2,3-дигидрокси-^бутироил) — 1 -карбоксиоливомицина А (оливамид) является перспективным производным противоопухолевого антибиотика оливомицина А (ЛХТА-1599, Преображенская М.Н. и др. Патент РФ №2453552, 2012).
Цель исследования — провести исследование механизма действия фармацевтической субстанции оливамида (ЛХ-ТА-1599) на ингибирование активности топоизомераз I и II, прогрессии клеточного цикла, экспрессии белков-регуляторов клеточного цикла и индукции апоптоза.
Материалы и методы. Оливамид получен реакцией пе-риодатного окисления боковой цепи агликона оливоми-цина и последующим амидированием карбоксильной группы промежуточного интермедиата, оливомицина SA, 2-аминодиметиламином в присутствии конденсирующего агента PyBOP (A.N. Tevyashova et al., BMC, 2011, 19, 7387). Цитотоксичность определяли в MTT-тесте на широкой панели опухолевых клеток. Ингибирование топоизомераз I и II изучали в реакции релаксации суперскрученной плаз-мидной ДНК. Внутриклеточное накопление соединений, клеточный цикл и апоптоз исследовали методом проточной цитометрии: о накоплении судили по флуоресценции клеток после обработки оливамидом; распределение фаз клеточного цикла оценивали по свечению интеркалятора иодида пропидия; апоптотические клетки определяли по связыванию аннексина-V, конъюгированного с FITC. Некротические клетки выявляли окраской трипановым синим.
Результаты. Оливамид показал высокую антипролифе-ративную активность на линиях опухолевых клеток разного тканевого происхождения, в том числе на линии сарком MCH-7 и Wehi-164, и линий рака легкого H1299 и H460, а также линии иммортализованных Т-лимфоцитов Jurkat. Оливамид и оливомицин А способны дозозависимо влиять на активность топоизомераз I и II, что может стать причиной, нарушающей протекание жизненно важных процессов в клетке. Оливамид дозозависимо ингибирует транскрипцию сМус в концентрациях от 100 нМ. Показано, что оливамид блокирует клетки в G1 и G2/M фазах клеточного цикла при концентрации 100 нМ и в фазе репликации в концентрации 1 мкМ. Установлено, что оливамид и оли-вомицин А дозозависимо индуцируют программируемую клеточную гибель по механизму апоптоза в дозах от 10 нМ и выше.
Заключение. Оливамид перспективен для доклинического изучения в качестве «кандидата» в противоопухолевые препараты. В настоящее время проходят испытания токсикологических свойств и специфической фармакологической активности оливамида в опытах на лабораторных животных.
Работа выполнена в рамках реализации государственного контракта № 14. N08.12.0058 от 11 ноября 2015 г.
Спецвыпуск/ том 16 / 2017
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
