CC BY
418
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
проблема // Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 3. - С. 3-6.
36. Weller K, Groffik A., Church M.K. et al. Development and validation of the urticaria control test: a patient-reported outcome instrument for assessing urticaria control //J. Allergy Clin. Immunol. 2014. Feb. 9. Pii :S0091-6749 (14)
00004-9. Doi: 10.1016/j.jaci.2013.12.1-76.
37. Zuberbier T. Classification of urticaria // Indian J. Dermatol. 2013. May-Jun. 58(3):208-210.
38. Makris M, Maurer M, Zuberbier T. Pharmacotherapy of chronic spontaneous urticaria //Expert Opin Pharmacother. 2013 Dec;14(18):2511-9.
39. Гущин И.С. Обеспечение занятости Н-1 рецепторов и оптимального контроля хронической идиопатической крапивницы // Российский аллергологический журнал. - 2011. - № 1. - С.
5-13.
40. Данилычева И.В., Печерей И.О. Лечение крапивницы Off-Label//Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 6. - С. 15-23.
41. Голубчикова Р.Н., Данилычева И.В. Оценка эффективности антигистаминной терапии у больных хронической идиопатической крапив-
ницей // Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 13-18.
42. Khan D.A. Alternative agents in refractory chronic urticaria: evidence and considerations on their selection and use // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013. Sep.-Oct. 1(5):433-440.
43. Борзова Е.Ю., Граттан К. Лечение крапивницы: сегодня и завтра (часть 2). // Российский аллергологический журнал. - 2010 - №6. - С. 5-13.
44. Dastgheib L., Jowkar F, Abdollahee A., Namazi M.R. Mesalazine as a new therapeutic option for chronic idiopathic urticaria // J. Dermatolog Treat., 2012. Oct. 23(5): 323-9.
45. Lang D.M. Evidence-based diagnosis and treatment of chronic urticaria/angioedema // Allergy Asthma Proc. 2014. Jan.-Feb. 35(1): 10-6.
46. Metz M., Ohanyan T., Church M.K., Maurer M. Retretment with omalizumab in rapid remission in chronic spontaneous and inducible urticaria // JAMA Dermatol. 2014. Jan. 29. Doi: 10.1001.
47. Пампура А.Н. Фармакотерапия хронической идиопатической крапивницы у детей // Российский аллергологический журнал. 2010.- № 3. - С. 43 -48. ■
Формирование иммунитета: актуальные вопросы педиатрии
О.В. Зайцева
Кафедра педиатрии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, Москва
Immunity formation: topical issues of pediatrics
O.V. Zaytseva
Development of immune system proceeds throughout the entire period of the childhood and endures a number of critical stages which need to be considered at an assessment of a state of health, formation of preventive programs and purpose of treatment at diseases. At the present stage medical practice has to solve a problem of simultaneous increase of efficiency of etiotropny therapy of infections, decrease in collateral and undesirable reactions, increases in functional activity of own immune system and rates of restoration of immunological violations with use of methods and
the preparations which efficiency is based on positions of evidential medicine.
Сущность любого иммунного ответа заключается в распознавании и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы, как экзогенно проникающих (в том числе возбудителей инфекций), так и эндогенно образующихся (вирус-инфициро-ванных клеток, клеток, модифицированных ксенобиотиками, старением, опухолевых клеток и др.). Защита организма от генетически чужеродных веществ осуществляется гумо-
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
ральными и клеточными факторами врожденного и приобретенного иммунитета, которые составляют единый функциональный комплекс, дополняя друг друга и находясь в постоянном контакте и взаимодействии [1—3].
Иммунная система человека начинает свое формирование еще до рождения ребенка с первых недель внутриутробного развития. Ее влияние на здоровье во многом генетически запрограммировано. Структура и функции иммунной системы формируются от рождения и до завершения периода полового созревания. Развитие иммунной системы продолжается на протяжении всего периода детства и переживает ряд критических этапов, которые необходимо учитывать при оценке состояния здоровья, формировании профилактических программ и назначении лечения при заболеваниях. Известно, что основные компоненты как врожденного, так и приобретенного иммунитета у младенцев функционально менее активны, чем у детей старшего возраста, а иммунная система ребенка является незрелой и нуждается в антигенном воздействии и «обучении» для окончательного формирования приобретенного, или адаптивного иммунитета. Высокая частота инфекционной патологии у детей связана с особенностями развития иммунной системы, нестойким иммунитетом к ряду возбудителей и с некоторыми другими причинами [2].
Проницаемость анатомических барьеров (кожи и слизистых оболочек) для инфекционных агентов у детей первого месяца жизни повышена. Вероятность травматизации кожи и слизистых оболочек увеличивается во время родов. У детей, находящихся на грудном вскармливании, среда желудочного сока приближается к нейтральной, что сопровождается уменьшением инфицирующей дозы инфекционных агентов, вызывающих острые кишечные инфекции. В то же время данные показатели кислотности желудочного содержимого препятствуют разрушению компонентов иммунной системы, поступающих к ребенку с грудным молоком.
Клетки, обусловливающие врожденную резистентность, - фагоциты и КК-клетки у новорожденных отличаются сниженной
активностью. Фагоцитоз у новорожденных характеризуется ограниченным объемом резервного пула полиморфно-ядерных лейкоцитов, сниженной способностью к адгезии и хемотаксису нейтрофилов и моноцитов, сниженными показателями микробоцидности и внутриклеточного киллинга бактерий грану-лоцитами, особенно при осложненном течении неонатального периода. Причины сниженной миграционной и поглотительной функции лейкоцитов заключаются в дефиците хемотаксических факторов и опсонинов (^О), сниженной активности ферментов (супероксиддисмутазы, миелопероксидазы, лизосомальных ферментов и катионных белков), повышенной жесткости мембран клеток вследствие преобладания насыщенных жирных кислот над ненасыщенными в их составе. Дальнейшее подавление фагоцитоза у ряда детей может быть следствием перинатальной гипоксии и стресса. В пуповинной крови процент КК-клеток несколько ниже по сравнению со взрослыми, они характеризуются снижением уровня цитотоксичности (примерно на 1/3) и синтеза ФНОа в ответ на актива-ционные стимулы. У новорожденных детей снижена экспрессия молекул НЬЛ II класса на антиген-презентирующих клетках [1].
По сравнению со старшими детьми, у новорожденных отмечается дефицит и гуморальных компонентов врожденного иммунитета. Это касается прежде всего системы комплемента, литическая активность которой у новорожденных составляет около 50% от активности взрослых. У новорожденных ослаблены процессы активации системы комплемента и его альтернативного пути (дефицит фактора В и пропер дина). Также снижены экспрессия рецепторов к компонентам комплемента, концентрация маннозо-связывающего белка и фибронектина, уровень в крови Y-интерферо-на. В возрасте 1 недели уровень комплемента сыворотки крови быстро нарастает, и с 1 мес. не отличается от уровня взрослых. Содержание пропердина в момент рождения низкое, но в течение первой недели нарастает и держится на высоком уровне в течение всего детства. В то же время содержание лизоцима в сыворотке крови к рождению высокое и даже
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
превышает уровень у взрослого человека. В родах повышается концентрация белка острой фазы прокальцитонина, сохраняясь высокой в течение первых двух суток жизни, что ограничивает его диагностическую значимость в определении раннего неонатального сепсиса [1].
Представляют значительный интерес сведения о возрастных особенностях системы ИФН. У новорожденных функция этой системы осуществляется только Y-ИФНом, однако и его синтез значительно снижен, особенно у недоношенных детей. В период ново-рожденности в крови у детей циркулирует так называемый «ранний» ИФН, количество которого тем больше, чем значительнее недоношенность. Такой «незрелый» ИФН отличается по физико-химическим и биологическим свойствам от ИФНов, синтезируемых клетками взрослого организма. Защитные свойства «раннего» ИФН незначительны. В процессе развития ребенка происходит поэтапное созревание системы ИФН. Однако синтез ИФН у детей, особенно раннего возраста, значительно снижен по сравнению со взрослыми. Это обстоятельство, в сочетании с несовершенством иммунитета и нейроэндокрин-ной регуляции, обусловливает восприимчивость к инфекционным заболеваниям, большую частоту их тяжелых и затяжных форм [4, 5]. Установленные закономерности ИФН-ответа при различных формах патологии и его роль в выздоровлении больных являются убедительным обоснованием целесообразности поиска и применения средств, обеспечивающих либо заместительный эффект, либо индукцию интерфероногенеза.
Сниженная способность лейкоцитов к продукции ИФН обнаружена у детей, находящихся на раннем искусственном вскармливании, часто болеющих, живущих в условиях повышенной радиации, а также у детей, подвергшихся внутриутробному или постнаталь-ному инфицированию. Снижение интерфе-ронпродуцирующей активности клеток крови происходит и в зимние месяцы, чем, возможно, определяются сезонные подъемы заболеваемости некоторыми инфекционными заболеваниями. Дефицит синтеза интерферонов
может быть транзиторным, но не исключена возможность дефекта и на генетическом уровне. Синдром интерферонового дефицита характеризуется отсутствием индукции антивирусного состояния клеток и достоверным снижением синтеза а- и Y-ИФН. Течение различных инфекций, например ОРВИ, у больных с выраженным интерферонодефицитом носит обычно тяжелый характер и при отсутствии интерферонотерапии может приводить к летальному исходу [4, 5].
Воспаление у детей первых трех месяцев жизни имеет две основные отличительные особенности. Во-первых, отмечается преобладание альтеративно-продуктивной формы воспаления с недостаточной экссудативной реакцией и тенденцией к развитию «мезенхи-моза», который выражается в избыточном развитии соединительной ткани. Примером такого диспропорционального фиброза может являться бронхолегочная дисплазия. Во-вторых, воспаление чрезвычайно часто имеет тенденцию принимать характер генерализованного процесса. Примером этого являются внутриутробные инфекции, принимающие генерализованный характер, а также флегмона новорожденных и сепсис, регистрируемый в неонатальном периоде с максимальной, по сравнению с другими возрастами, частотой. Способность к отграничению процесса и сохранению его как местного очага у детей первых месяцев жизни значительно снижена, что связано с незрелостью как врожденного, так и приобретенного иммунитета новорожденного ребенка, а также слабым проявлением местных тромботических изменений при инфекции у новорожденных детей, гемостаз которых характеризуется склонностью как к кровоточивости, так и к тромбозу [1, 6, 7].
Способность плода и новорожденного ребенка к синтезу провоспалительных цито-кинов мало отличается от таковой взрослых. Ответ острой фазы лежит в основе развития врожденных инфекций, с ним, в частности, связана задержка внутриутробного развития (внутриутробная гипотрофия) при них. У новорожденного ребенка в достаточно высоких концентрациях определяются провоспа-лительные цитокины (в частности ИЛ-6) , в
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
том числе при физиологическом течении нео-натального периода. Это ограничивает их диагностическое значение при инфекциях неонатального периода. Ответ острой фазы лежит в основе патогенеза всех детских инфекций, а незрелость систем, ответственных за его ограничение, у младенцев находит свое выражение в токсических формах инфекционных заболеваний, развитии инфекционного токсикоза [1, 7].
Основной количественной характеристикой приобретенного (адаптивного) иммунитета является общее число лимфоцитов в периферической крови. У детей, начиная с 4-5 дня после рождения («первый перекрест» лейкоцитарной формулы), после нивелирования лимфопенического эффекта родового стресса отмечается физиологический лимфоцитоз. В возрасте 4-6 лет имеет место выравнивание относительного содержания лимфоцитов и нейтрофилов на уровне 40-45% («второй перекрест»). Это нашло отражение в мнемоническом правиле «четырех четверок» - относительное содержание в периферической крови лимфоцитов и нейтрофилов в 4 дня и в 4 года жизни составляет в среднем 44%. Далее физиологический относительный лимфоци-тоз может сохраняться до 8-10 лет. При наличии дефицита железа, гипотрофии и рахита возрастное преобладание лимфоцитов усугубляется и затягивается. Абсолютный и относительный лимфоцитоз в крови детей вплоть до пубертатного возраста отражает физиологический процесс «обучения» множества клонов Т- и В-лимфоцитов, несущих ТСИ-рецеп-торы для распознавания чужеродных антигенов. К 5-7 годам лимфоциты по большей части обладают иммунологической памятью и уже не доминируют. Отражением созревания иммунной системы у детей является и иная по сравнению со взрослыми численность популяций и субпопуляций лимфоцитов, возрастная динамика экспрессии их мембранных маркеров, синтеза цитокинов.
Процент СВ3 Т-лимфоцитов в крови пуповины несколько ниже, чем в периферической крови старших детей и взрослых, но в силу большего общего числа лимфоцитов абсолютное количество этих клеток у новорожденных
достаточно велико. Кроме того, отношение СВ4- к СВ8-лимфоцитам в крови пуповины выше (3,5-4):1 , чем в крови детей старшего возраста и взрослых (1,5-2):1. По некоторым данным, соотношение субпопуляций Т-лим-фоцитов 2:1 устанавливается к 2 годам. Вместе с тем имеются клетки с двойными маркерами СБ4 и СБ8 [1, 8].
Функциональные исследования обнаруживают супрессорную направленность реакций иммунной системы новорожденных. Это связано с тем, что супрессорную функцию осуществляют не только клетки СВ4СВ25Бохр3, но и другие, в частности, циркулирующие в крови незрелые тимоциты с маркерами СБ1, СБ10, СВ11, а также естественные киллеры. Биологический смысл общей супрессорной направленности реакций клеток иммунной системы (независимо от фенотипа клеток) состоит в предупреждении тяжелой иммунопатологии при контакте с огромным числом антигенов после рождения и интенсивного развития субпопуляций лимфоцитов-хелпе-ров, необходимого для начала синтеза собственных антител.
В процессе противоинфекционной защиты у новорожденных отмечается замедленное формирование Т-зависимого антиген-специфического ответа. Частично это объясняется отсутствием у новорожденных клеток памяти. Кроме того, неонатальные Т-лимфоциты экс-прессируют меньшее число молекул СБ40-лиганда, необходимого для взаимодействия Ти В-лимфоцитов. Практически все Т-лимфо-циты пуповинной крови несут на своей поверхности незрелую изоформу СБ45 - СБ45КЛ. Преобладание СБ45 ИЛ над СБ45 ИО сохраняется на протяжении 2-3 лет жизни, т.е. полное созревание Т- системы иммунитета происходит именно к этому возрасту.
Соотношение Т-хелперов 1 и 2 типов (ТЬ1 и ТЬ2) в разные возрастные периоды имеет определенные различия. Если у здоровых взрослых отмечается относительное преобладание ТЬ1 и соотношение ТЬ2:ТЬ1 составляет 3:4 в периферической крови, то в пуповинной крови это отношение (10-100):1, т.е. для плода и новорожденного ребенка характерна ТЬ2-поляризация иммунного ответа, что обуслов-
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
ливает значительную частоту аллергических реакций даже на микробные антигены. У новорожденных снижена продукция таких цитокинов как ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15. В то же время ТЬ2-поляризация чрезвычайно важна для физиологического течения беременности
[9, 10].
Доминирование в конце внутриутробной жизни выработки ТЬ2 носит адаптивный характер и направлено на защиту плаценты от потенциальной цитотоксичности ТЬ1 - зависимых, т.е. клеточных реакций иммунитета. Это доминирование персистирует еще в течение какого-то времени после рождения. В течение этого времени ребенок, с одной стороны, предрасположен к развитию атопии, отмечается феномен «открытого окна» для внешней сенсибилизации и манифестации атопических заболеваний (атопический дерматит, бронхиальная астма). С другой стороны, благодаря некоторым вирусным инфекциям со стимуляцией ТЬ1 , происходит переключение доминирующего ТЬ2-пути ответа на ТЬ1 -ответ, типичный для противоинфекционного иммунитета у взрослых [10, 11].
Существует гипотеза (в определенной степени достаточна спорная), что инфекции, перенесенные детьми в возрасте от 10 месяцев до 3 лет жизни, являются эффективным профилактическим мероприятием развития аллергических заболеваний у детей. Данная концепция получила название «гигиенической», так как основанием для нее послужили проспективные наблюдения за детьми, проживающими в разных гигиенических условиях.
В-лимфоциты новорожденных имеют, как правило, незрелый фенотип с повышенной экспрессией СБ38 и СБ10 и снижением экспрессии СБ20 и СБ21. С этой незрелостью связаны особенности гуморального иммунитета у новорожденных. Имеющиеся у новорожденного антитела в основном получены от матери пренатально. Через плаценту проникают все субклассы иммуноглобулина в особенности и благодаря большей
афинности к ним Бе-рецепторов трофобласта, начиная с 12-й недели беременности. Слабее всего из четырех субклассов проникает
]^О2. Трансплацентарно поступающий плоду матери выполняет ряд функций, и прежде всего обеспечение специфического пассивного иммунитета. В то же время с трансплацентарным переходом в патологических условиях связывают развитие таких заболеваний новорожденных, как аллоиммунные, или изоиммунные цитопении (нейтропении, тромбоцитопении) у детей от матерей, страдающих аутоиммунными цитопениями; гемолитической болезни новорожденных при АВ0-, резус-несовместимости или несовместимости эритроцитов по редким факторам; неонатальной красной волчанки обычно при переходе аутоантител к Ио-антигенам клеточных ядер от матерей, страдающих системной красной волчанкой; врожденного тиреотоксикоза у детей от матерей с аутоиммунным диффузным токсическим зобом вследствие проникновения через плаценту тиреоид-стимули-рующих антител. В то же время отсутствие свободного транспорта от матери (к данному классу принадлежат естественные материнские антитела, в том числе групповые изо-гемагглютинины) предотвращает гемолитическую болезнь новорожденных по системе АВ0 в случае гетероспецифической (разные группы крови матери и ребенка) беременности [1, 2, 8].
Интересно, что при атопическом дерматите у грудных детей иногда обнаруживаются антитела к антигенам, с которыми ребенок ранее не сталкивался. По всей вероятности, синтез таких антител (класса индуцируется у плода антигенами пищи матери. В ряде случаев такие антигены обнаруживали в амниотической жидкости.
В течение первых месяцев жизни происходит распад и удаление переданных транс-плацентарно от матери. Период «полужизни» составляет 21 день. Высокая концентрация в первые месяцы жизни обусловливает защиту организма от грамположительных бактерий и вирусов. Поскольку в крови недоношенных детей к моменту рождения содержится мало опсонизирующая активность их крови снижена по отношению ко всем микроорганизмам. Этим объясняется, в частности, высокая частота сепсиса у недоношенных
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
детей, увеличивающаяся обратно пропорционально гестационному возрасту и массе тела при рождении. Материнский прошедший через плацентарный барьер, полностью исчезает из организма ребёнка к шестому месяцу жизни. Результатом этого является «физиологический провал» в уровне наблюдаемый между 3 и 6 месяцами жизни ребёнка, что обусловливает повышенную чувствительность детей данного возраста к инфекциям.
По мере синтеза собственных уровень данного иммуноглобулина начинает медленно увеличиваться. Однако у ряда детей эта физиологическая гипогаммаглобулинемия сохраняется после 6-месячного возраста. В этих случаях говорят о преходящей (транзи-торной) младенческой гипогаммаглобулине-мии грудных детей. Количество Т- и В-лим-фоцитов, а также функция Т-лимфоцитов и специфическое антителообразование нормальны.
Данное состояние, являющееся пограничным между нормой и патологией и расцениваемое еще как поздний иммунологический старт, может сопровождаться повышенным риском инфекций (среднего отита, синуситов, бронхитов). Критерии диагностики данного состояния полностью не стандартизированы. Считается, что о транзиторной гипогаммагло-булинемии свидетельствует снижение концентрации одного или более изотипов иммуноглобулина более чем на два стандартных отклонения от возрастной нормы. Во всех случаях транзиторной младенческой гипогам-маглобулинемии с возрастом происходит нормализация уровней иммуноглобулинов, что отличает данное состояние от первичных иммунодефицитов.
К концу первого года жизни в норме уровень составляет примерно 60% от показателей взрослых, к концу 2-го года - 80%, а к 7-8 годам он достигает средних значений взрослых. Концентрации субклассов и
]^О3 также достигают уровня взрослых к 8 годам. В отличие от них субклассы и синтезируются медленнее и достигают «взрослых» величин лишь к 10-12 годам. С медленным ростом количества субклассов ]^О2 и связывают повышенную чувстви-
тельность детей первых двух лет жизни к инфекциям, вызванным гемофильной палочкой, менингококком и пневмококком, так как именно эти субклассы антител синтезируются в ответ на полисахаридные антигены перечисленных микроорганизмов. Так, по некоторым данным, у 30% детей второго года жизни отсутствует гуморальный иммунитет к гемо-фильной палочке.
На первом году жизни на большинство инфекционных антигенов развивается первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом антител класса ]^М, не оставляя иммунологической памяти. Такой тип иммунного ответа наступает также и при вакцинации. Вторичный иммунный ответ с формированием ]^О-антител и клеток иммунологической памяти развивается лишь после 2-3-й вакцинации. Преобладание первичного иммунного ответа над вторичным у детей грудного возраста, таким образом, определяет необходимость ревакцинаций на первом году жизни (вакцины против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита, гепатита В).
В сыворотке пуповинной крови практически отсутствует. Впервые его удается определить около 13-го дня после рождения. Далее уровень данного иммуноглобулина повышается медленно, достигая к 1 году лишь 20% от взрослых нормативов, а к концу 2-го года - 40%. Концентрация достигает «взрослого» уровня к 10-12-му году. Секреторный полностью отсутствует у новорожденных, впервые появляясь в секретах на 2-м месяце жизни и достигая значений взрослых к 6-7-летнему возрасту. Данный факт позволяет говорить об относительной недостаточности системы местного иммунитета у детей первых лет жизни, чем определяется повышенная чувствительность их к респираторным и кишечным инфекциям, а также к проникающим через слизистую оболочку кишечника аллергенам.
Уровень как правило, изменяется
параллельно содержанию ]^А. Нарастание концентрации в большой степени коррелирует с началом проявлений аллергических и, гораздо реже, других заболеваний (гель-минтозы, паразитозы).
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
Наряду со сниженными показателями общего уровня иммуноглобулинов разных классов, крайним выражением которого является транзиторная младенческая гипо-гаммаглобулинемия, у ряда детей отмечается дефицит специфического антителообразова-ния. При кишечных инфекциях (сальмонел-лез, эшерихиоз, дизентерия) антитела к их возбудителям у детей в возрасте от 6 до 12 месяцев определяются лишь у 1/3 больных, а у детей на втором году жизни - почти у 60%. Аналогичным образом, при заболевании острыми респираторными инфекциями (аденовирусная, парагрипп) сероконверсия у детей первого года жизни обнаруживается лишь у 1/3 переболевших ими, а на втором году жизни - уже у 60%. Данная особенность определяет особенности течения указанных инфекций у детей грудного и раннего возраста (большая тяжесть), а также вероятность ложноотрицательных результатов серологической диагностики.
Таким образом, иммунная система новорожденного и ребенка первых лет жизни имеет целый ряд особенностей, многие из которых определяются не только ее незрелостью в онтогенезе, но и тем, что она носит следы пренатального периода развития, когда активация факторов иммунокомпетентной системы плода физиологически невыгодна и подавляется иммунной системой матери. Отдельные звенья защитных механизмов иммунитета, а также реакция на антигенную стимуляцию в различные периоды детства имеют существенные отличия от взрослого организма [5-7].
Как уже отмечалось, в процессе развития иммунной системы ребенка выделяют «критические» периоды, т.е. периоды максимального риска развития инфекционных заболеваний, связанных с недостаточностью функций иммунной системы. Первый критический период приходится на возраст до 28 дней жизни и характеризуется пассивным характером, который преимущественно обеспечивается материнскими АТ. В то же время собственная иммунная система находится в состоянии супрессии. Система фагоцитоза не развита. Новорожденный проявляет слабую рези-
стентность к условно-патогенной, гноеродной, грамотрицательной флоре. Характерна склонность к генерализации микробно-воспа-лительных процессов, к септическим состояниям. Очень высока чувствительность ребенка к вирусным инфекциям, против которых он не защищен материнскими антителами. Примерно на 5-е сутки жизни осуществляется первый перекрест в формуле белой крови и устанавливается абсолютное и относительное преобладание лимфоцитов [6].
Во второй половине 1-го года жизни происходит утрата пассивного иммунитета, полученного от матери. Способность к формированию собственного активного иммунитета у ребенка развивается постепенно, и на большинство антигенов в этот период появляется первичный иммунный ответ с синтезом антител класса (или ]^Е), не оставляющий иммунологической памяти. Недостаточность местной защиты слизистых оболочек связана с дефицитом секреторного ]^А. В связи с этим чувствительность ребенка к инфекции, прежде всего респираторной, в данный период очень высока. На 2-м году жизни происходит значительное расширение контактов ребенка с окружающим миром и возбудителями инфекций. Иммунный ответ ребенка на инфекционные антигены остается неполноценным: сохраняется первичный характер иммунного ответа (в основном синтез ]^М-антител), что связано с физиологической недостаточностью синтеза Функциональная активность Т-хелперов в крови нарастает, но сохраняется их дефицит, что проявляется слабостью клеточного звена иммунитета. Недостаток Т-хелперов обусловливает также неадекватную диффе-ренцировку В-лимфоцитов. Местная защита слизистых оболочек все еще остается несовершенной из-за низкого уровня секреторного ^А.
Второй критический период (возраст ребенка 4-6 мес.), обусловлен разрушением материнских антител. Первичный иммунный ответ на проникновение инфекции развивается за счет синтеза иммуноглобулинов класса М и не оставляет иммунологической памяти. Такой тип иммунного ответа наступает также
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
при вакцинации против инфекционных заболеваний, и только ревакцинация формирует вторичный иммунный ответ с продукцией антител класса IgG. Недостаточность системы местного иммунитета проявляется повторными ОРВИ, кишечными инфекциями и дисбак-териозом, кожными заболеваниями. Дети отличаются очень высокой чувствительностью к респираторному синцитиальному вирусу, ротавирусу, вирусам парагриппа, аденовирусам (высокая подверженность воспалительным процессам органов дыхания, кишечным инфекциям). Атипично протекают коклюш, корь, не оставляя иммунитета. Дебютируют многие наследственные болезни, включая первичные иммунодефициты. Резко нарастает частота пищевой аллергии, маскируя у детей атопические проявления.
Третий критический период наступает приблизительно в возрасте 2-х лет. Значительно расширяются контакты ребенка с внешним миром (свобода передвижения, социализация). Сохраняется первичный иммунный ответ (синтез ^М) на многие антигены. Вместе с тем начинается переключение иммунных реакций на образование антител класса ^О. Система местного иммунитета по сравнению со взрослыми остается относительно незрелой. Поэтому дети остаются чувствительными к вирусным и микробным инфекциям. В этот период впервые проявляются многие первичные иммунодефици-ты, аутоиммунные и иммунокомплексные болезни (гломерулонефрит, васкулиты и др.). Дети склонны к повторным вирусным и мик-робно-воспалительным заболеваниям органов дыхания, ЛОР-органов. На фоне пищевой аллергии дебютирует «аллергический марш» (аллергический ринит, поллиноз, бронхиальная астма). По иммунобиологическим характеристикам значительная часть детей второго года жизни еще не готова к условиям пребывания в детском коллективе.
Четвертый критический период (4-6 лет) отличается тем, что средняя концентрация ^О и ^М в крови соответствует уровню взрослых, однако уровень ^А в крови еще не достигает окончательных значений. Содержание ^Е в плазме крови отличается макси-
мальным уровнем в сравнении с другими возрастными периодами, что отчасти обусловлено довольно частыми в этот период паразитарными инфекциями - лямблиозом, гель-минтозами. При этом уровень сывороточного ^А остается ниже нормы. Это нередко рассматривается как фактор риска формирования многих хронических заболеваний полигенной природы.
Пятый критический период происходит на фоне бурной гормональной перестройки (приходится на 12-13 лет у девочек и 14-15 лет у мальчиков). На фоне повышения секреции половых стероидов уменьшается объем лим-фоидных органов. Секреция половых гормонов в определенной степени ведет к подавлению клеточного звена иммунитета. Нарастает воздействие экзогенных факторов (курение, ксенобиотики и др.) на иммунную систему. Повышается чувствительность к микобакте-риям. После некоторого спада отмечается подъем частоты хронических воспалительных, а также аутоиммунных и лимфопролифера-тивных заболеваний [6].
Таким образом, возрастные особенности становления иммунной системы, безусловно, являются предрасполагающими факторами частых инфекционных заболеваний у детей. Кроме того, инфекции могут носить тяжелый и затяжной характер, способствовать развитию хронических заболеваний. В то же время достаточно много внешних причин и факторов риска снижения иммунитета. Транзитор-ное снижение иммунитета вызывают недостаточное по белку и энергии питание, дефицит потребления микронутриентов, особенно витаминов А, С, Е, В, в-каротина, эссенци-альных микроэлементов (цинк, железо, селен, йод), полиненасыщенных жирных кислот, наличие хронических болезней органов пищеварения, инфекционных болезней в анамнезе, прием антибиотиков, воздействие экопатологических факторов, нарушение состава кишечной микрофлоры. Известно, что недостаточное потребление белка и снижает синтез антител. Дефицит в рационе полиненасыщенных жирных кислот, витаминов А, С, в-каротина, цинка сопровождается нарушениями во всех звеньях иммунно-
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
го ответа. Недостаток йода снижает активность фагоцитарного звена, компонентов антиоксидантной защиты (витамины А, Е, цинк, селен и др.), неблагоприятно влияет на функциональную активность и жизнедеятельность иммунокомпетентных клеток. Многие острые и хронические болезни негативно влияют на иммунитет, что существенно снижает резистентность ребенка к инфекции и другим повреждающим факторам [8, 12].
Сниженная способность лейкоцитов к продукции интерферонов, наиболее важных «защитных» цитокинов, обнаружена у детей, находящихся на раннем искусственном вскармливании, часто болеющих, живущих в условиях повышенной радиации, а также у детей, подвергшихся внутриутробному или постнатальному инфицированию. Снижение синтеза интерферонов происходит и в осенне-зимние месяцы, чем, возможно, определяются сезонные подъемы заболеваемости вирусными инфекциями. Переохлаждение также приводит к снижению синтеза интерферонов и, как следствие, развитию вирусной инфекции. Кроме того, известно, что при инфекционных заболеваниях довольно часто отмечается недостаток собственных интерферонов (снижается способность к продукции, особенно у маленьких или часто болеющих детей), что обуславливает затяжное, а порой и хроническое течение болезни. Дефицит синтеза интерферонов может быть временным (тран-зиторным), но у некоторых людей не исключена возможность дефекта и на генетическом уровне.
Неоправданное назначение антибиотиков тоже является причиной снижения собственного иммунитета, в том числе нарушается синтез интерферонов. Поэтому применение антибиотиков противопоказано при острых респираторных вирусных инфекциях. Антибиотики показаны при бактериальном инфицировании дыхательных путей, и назначить их может только врач.
В настоящее время доказано, что в ряде случаев с целью повышения эффективности лечения, предупреждения тяжелых осложнений и снижения риска неблагоприятного исхода болезни необходимо назначать препа-
раты, повышающие функциональную активность органов и тканей иммунной системы. Приоритетное место среди них должны занимать лекарственные средства эндогенного происхождения, обладающие максимальной иммунозаместительной и/или иммуномоду-лирующей активностью и безопасностью. Однако приоритет, безусловно, принадлежит профилактике заболеваний.
Наилучшей системой профилактики инфекций является формирование собственного адекватного иммунного ответа. Способствуют этому здоровый образ жизни, полноценное питание, разнообразные программы закаливания. Огромное значение для развития здорового ребенка имеет грудное вскармливание. Для поддержания возрастного созревания иммунной системы и полноценного ее функционирования в последующие годы необходимо ежедневно получать с пищей иммунонутриенты (микроэлементы и витамины) и осуществлять мероприятия по сохранению и восстановлению нормальной микрофлоры кишечника [12].
Однако весь наш цивилизованный образ жизни, в том числе неоправданное лечение с помощью многочисленных антибиотиков, негативно влияет на тонкое равновесие системы иммунитета, снижает собственные защитные силы организма. В этом случае полноценной защиты от вирусных инфекций можно достичь, используя препараты интерферона.
Препараты интерферона в настоящее время занимают достойное место в арсенале практической медицины. И это неудивительно. Интерфероны, как факторы защиты и медиаторы иммунитета, обладают самым широким спектром лечебного и профилактического действия. Важно, что интерфероны -естественные факторы защиты, т.е. вырабатываются самим организмом человека при его контакте с инфекциями различной природы (вирусами, бактериями, грибами и др.). Следовательно, применение препаратов-интерферонов, во-первых, чрезвычайно физиологично для человека и крайне редко может вызвать побочные эффекты, во-вторых, в силу своих биологических особенностей воздействия на возбудителей инфекций,
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
интерфероны являются универсальным фактором защиты и высокоэффективны при инфекционных заболеваниях различной этиологии [4, 5, 10].
Известны три типа интерферонов, однако наиболее применяемый в клинике интерферон-альфа (а-ИФН), который относится к семейству регуляторных цитокинов и активирует фагоцитоз, усиливает продукцию защитных антител и подавляет репликацию (размножение) вирусов.
В настоящее время установлено, что кроме противовирусного и противомикробного эффектов, интерфероны обладают выраженной иммуномодулирующей и радиопротективной активностью, т.е. значительно повышают собственные защитные силы организма в отношении инфекций, а также предотвращают вредное воздействие радиации на человека [4].
Очевидно, что в практическом здравоохранении препараты интерферона нашли широкое применение как для профилактики, так и для лечения инфекционных заболеваний. Сначала это были препараты лейкоцитарного интерферона, получаемого из донорской крови. Впоследствии развитие биотехнологии позволило создать рекомбинантные (генноин-женерные) препараты человеческих интерфе-ронов, во многом превосходящие препараты первого поколения.
Опыт многолетнего применения при ОРВИ современных препаратов, содержащих рекомбинантные интерфероны, свидетельствует об их высоком терапевтическом и профилактическом эффекте. Клинические исследования показали, что включение в комплекс лечебных мероприятий при гриппе, РС-вирусной инфекции и других ОРВИ у детей и взрослых рекомбинантного а2в-интерферона (в свечах, мази и геле) способствовало в случаях раннего назначения более быстрой нормализации температуры тела, ускоренному купированию токсикоза, сокращению сроков выраженных респираторных симптомов и уменьшению числа осложнений. Отмечен также терапевтический эффект этих препаратов у детей с ОРВИ, протекавшей с синдромом крупа или бронхообструктивным синдро-
мом (в том числе и у детей с бронхиальной астмой) [7-10, 13].
Установлено, что у лиц, генетически предрасположенных к аллергии, в том числе у детей с бронхиальной астмой, отмечается снижение противовирусной и противомикробной защиты, степень которой во многом зависит от наличия дизрегуляторных нарушений в системе интерферона, что во многом определяет тяжесть течения и прогноз заболевания. С целью профилактики и лечения ОРВИ эти пациенты нуждаются в назначении адекватной иммунокорригирующей терапии.
В результате проведенных научных исследований и многолетних клинических наблюдений доказана высокая эффективность и безопасность препаратов интерферона и при многих других инфекционных заболеваниях. В основе этого лежит универсальный механизм противоинфекционного действия системы интерферона. Получены хорошие результаты при использовании рекомбинантного а2в-ИФН для лечения рецидивирующего герпеса, хламидийной инфекции, пневмо-цистной пневмонии, вирусных и бактериальных диарей, гломерулонефритов, ассоциированных с персистирующими вирусными инфекциями. Имеется большое число сообщений об успешном применении препаратов интерферона при острых и хронических вирусных гепатитах, в том числе у детей.
Таким образом, возрастные физиологические особенности иммунитета у детей, в особенности первых лет жизни, обуславливают существенное повышение их чувствительности как к инфекционным факторам среды, так и к экспозиции аллергенов. Это определяет многие требования к уходу за детьми и профилактике инфекционных заболеваний. На современном этапе медицинская практика должна решать задачу одновременного повышения эффективности этиотропной терапии инфекций, снижения побочных и нежелательных реакций, увеличения функциональной активности собственной иммунной системы и темпов восстановления иммунологических нарушений с использованием методов и препаратов, эффективность которых базируется на позициях доказательной медицины.
ЛЕКЦИЯ / LECTURE
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Гришина Т.И., Кузьменко Л.Г. Иммунологические нарушения, способствующие возникновению оппортунистических инфекций: методические рекомендации. - М., 2010. - 23 с.
2. Bellanti J.A. Immunology IV. Clinical Application in Health and Disease. - Washington, 2012. - P. 1063.
3. Janeway Ch.A. et al. Immunobiology (6th ed.), Garland Science Publishing. - New York-London, 2005. - 823 p.
4. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М.: Медицина, 1996. - 239 с.
5. Малиновская В.В. Онтогенез системы интерферона и принципы применения интерферона в практической педиатрической практике / Современные аспекты применения интерфе-ронов и других иммунномодуляторов. - М., 1990. - С. 70-71.
6. Ахваткина Н.Б., Махалова А.А Особенности иммунитета детского возраста: методические рекомендации. - Казань, 2012.
7. Самсыгина Г.А., Коваль Г.С. Часто болеющие дети: проблемы диагностики, патогенеза и терапии //Лечащий врач. - 2009. - № 1. - С. 10-15.
8. Ярцев М.Н., Яковлева К.П., Плахтиенко М.В. Клинико-лабораторная оценка иммунитета у
детей и подходы к иммуномодулирующей терапии // Consilium medicum, Педиатрия. -2006. - № 1. - С. 9-15.
9. Зайцева О.В. Особенности врожденного иммунитета у детей с рецидивирующим бронхо-обструктивным синдромом / О.В. Зайцева, Э.Э. Локшина, О.В. Громадина, Е.В. Дмитриева, В.В. Малиновская, И.В. Шкляева, Т.С. Гусева, О.В. Паршина, В.В. Парфенов // Российский аллергологический журнал. - 2013. - № 1. - С. 78-85.
10. Зайцева О.В., Муртазаева О.А. Бронхиальная астма у детей: современные аспекты терапии // Вопросы современной педиатрии. - 2011. -Т. 10, № 6. - С. 8.
11. Kenyon N., Kelly E., Jarjour N. Enhanced cytokine generation by peripheral blood mononuclear cells in allergic and asthma subjects // Allergy Asthma Immunol. - 2000. - 85(2): 115-20.
12. Чувиров Г.Н., Неспецифическая профилактика респираторных инфекций // Медицинский вестник. - 2008. - Янв. - С. 8.
13. Намазова Л.С., Ботвиньева В.В., Вознесенская Н.И. Современные возможности иммунотерапии часто болеющих детей с аллергией // Педиат-рическая фармакология. - 2007. - №
4 (1). ■
Santillan Salas CF, Mehra S, Pardo Crespo MR, Juhn YJ.
Atopic conditions other than asthma and risk of the 2009 novel H1N1 infection in children: a
case-control study
[Атопические состояния за исключением астмы и риск инфицирования принципиально новым вирусом гриппа H1N1 2009 года у детей: исследование случай-контроль]
Allergy Asthma Proc. 2013 Sep-Oct;34(5):459-66. doi: 10.2500/aap.2013.34.3686.
Недавнее исследование показало повышенный риск инфицирования новым вирусом гриппа НШ1 (НШ1) 2009 года детей с бронхиальной астмой. Мало известно, так же ли это в отношении других атопических состояний. Данное исследование было разработано для выявления связи между атопическим дерматитом и/или аллергическим ринитом у детей и возможностью инфицирования новым вирусом гриппа. Авторы провели исследование методом случай-контроль в округе Олмстед, Миннесота. В основную группу было отобрано методом рандомизации 168 детей до 18 лет с положительным тестом на НШ1. Контрольная группа состояла из 172 детей с отрицательным тестом к
НШ1 и соответствовала по возрасту, полу, дате регистрации клинических проявлений, диагностическому тестированию, месяцу тестирования гриппа с использованием частотного подбора. Авторы сравнивали частоту атопических состояний за исключением астмы в этих двух группах. В основной группе был 91 (54,2%) мальчик, 106 (63,1%) были белые. Средний возраст составил 6,3 лет (межквартильный диапазон 3,1-11,5). В основной группе 79 (47,0%) детей имели атопиче-ский дерматит и/или аллергический ринит, диагностированные до или после индексной даты, в контрольной группе 54 (31,4%) ребенка имели такие состояния (относительный риск [ОР], 1,89;
