CC BY
0
Russian pediatric journal (Russian journal). 2024; 27(4) https://doi.org/10.46563/1560-9561-2024-27-4-249-255
ORIGINAL ARTICLE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2024
УДК 616-053.2:614.8.026.1:616-002.151-005.1
СтрозенкоЛ.А., Пономарёв В.С., Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В.
Формирование групп высокого тромбогенного риска у детей с проявлениями геморрагического синдрома
ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, 656038, Барнаул, Россия Резюме
Введение. Дети, страдающие врождёнными тромбофилиями, могут в определённые периоды детства страдать проявлениями повышенной кровоточивости. Применительно к возникновению острого нарушения мозгового кровообращения, инфарктов, транзиторных ишемических атак генетические полиморфизмы тромбофилии хорошо изучены, но ещё не полно они проанализированы у детей с клиникой геморрагического синдрома (ГС). Цель работы — определить прогностическую значимость постоянных и временных факторов тромбогенного риска для формирования групп риска по развитию сосудистых осложнений у детей с ГС.
Материалы и методы. Обследовано 92 ребёнка в возрасте от рождения до 18 лет с клиническими проявлениями ГС. Группу контроля составили 115 детей без клинических проявлений кровоточивости. Генетические полиморфизмы факторов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла определяли молекулярно-генетическим методом с помощью полимераз-ной цепной реакции.
Результаты. У детей с ГС установлено значимое преобладание носительства Hmzg генотипа гена ITGA2 и Hmzg гена PAI-1 (p < 0,05). Установлена прогностическая значимость и информативность ряда постоянных и временных признаков, из которых составлена прогностическая таблица для отбора детей в группу риска по развитию сосудистых осложнений с последующей разработкой индивидуальных мероприятий первичной тромбопрофилактики.
Заключение. Разработанная прогностическая таблица характеризуется высокой специфичностью, средними величинами чувствительности и прогностической значимости. При работе с предлагаемой таблицей может быть допущено не более 5% ошибочных решений. С помощью данной шкалы были выявлены дети с риском развития сосудистых осложнений с внесением их в региональный регистр, последующим дополнительным обследованием и проведением тромбопрофилактики.
Ключевые слова: дети; геморрагический синдром; тромбозы; прогностическая шкала; генетические полиморфизмы Для цитирования: Строзенко Л.А., Пономарёв В.С., Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В. Формирование групп высокого тромбогенного риска у детей с проявлением геморрагического синдрома. Российский педиатрический журнал. 2024; 27(4): 249-255. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2024-27-4-249-255 https://elibrary.ru/tcpbab
Для корреспонденции: Строзенко Людмила Анатольевна, доктор мед. наук, директор Института педиатрии ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, проф. каф. пропедевтики детских болезней, [email protected]
Участие авторов: Строзенко Л.А. — концепция, дизайн исследования; Пономарев В.С. — сбор и обработка материала, написание текста; Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В. — редактирование. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи. Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 10.07.2024 Принята к печати 07.08.2024 Опубликована 16.09.2024
Ludmila A. Strozenko, Viktor S. Ponomarev, Yuriy F. Lobanov, Evgeniy V. Skudarnov
Formation of a high thrombogenic risk groups in children with manifestation of hemorrhagic syndrome
Altai State Medical University, Barnaul, 656038, Russian Federation Summary
Introduction. Children suffering from congenital thrombophilia may suffer from manifestations of the increased bleeding in certain periods of childhood. With regard to the occurrence of acute cerebrovascular accident, infarctions, transient ischemic attacks, genetic polymorphisms of thrombophilia have been well studied, but they have not been fully analyzed in children with the aspects of hemorrhagic syndrome. The aim of the study: to assess the prognostic significance of permanent and temporary thrombogenic risk factors for the formation of a risk groups for the development of vascular complications in children with manifestations of hemorrhagic syndrome.
Materials and methods. The study included ninety 0 to 18 years children with clinical manifestations of hemorrhagic syndrome. The control group consisted of 115 children without clinical manifestations of bleeding. Determination of genetic polymorphisms of hemostasis system factors and folate cycle enzymes was carried out by the molecular genetic method, using the polymerase chain reaction. Statistical processing of the results was carried out using the statistical software package Statistica 10.0 (StatSoft Inc.) was used to organize, sort, and analyze data.
Results. Children with manifestation of hemorrhagic syndrome were established to have a statistically significant prevalence of carriage of the Hmzg genotype of the ITGA2 gene and the Hmzg gene PAI-1 (p < 0.05). The prognostic significance and infor-mativeness of a number of constant and temporary signs were established, from which a prognostic table was compiled for the selection of children in the risk group for the development of vascular complications with the subsequent development of individual measures for primary thromboprophylaxis.
Conclusion. Thus, the developed prognostic table characterizes the maximum value of specificity, the maximum value of sensitivity and the prognostic randomness of a positive result. When working with the proposed table, no more than 5% of erroneous
250
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
decisions can be made. Using this indicator, children with a risk of developing vascular diseases were identified and included in the regional register, with subsequent additional examination and specific thromboprophylaxis.
Keywords: children; hemorrhagic syndrome; thrombosis; prognostic scale; genetic polymorphisms
For citation: Strozenko L.A., Ponomarev V.S., Lobanov Yu.F., Skudarnov E.V. Formation of a high thrombogenic risk groups in children with manifestation of hemorrhagic syndrome. Rossiyskiy Pediatricheskiy zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2024; 27(4): 249-255. (In Russian). https://doi.org/10.46563/1560-9561-2024-27-4-249-255 https://elibrary.ru/tcpbab For correspondence: Lyudmila A. Strozenko, MD, PhD, DSc, director of the Institute of Pediatrics, prof. of the Department of propaedeutics of children diseases of the Altai State Medical University, Barnaul, 656038, Russian Federation, [email protected]
Contribution: Strozenko L.A. — concept, research design; Ponomarev V.S. — collection and processing of material, writing the text; Lobanov Yu.F., Skudarnov E.V. — editing the text. All co-authors — approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.
Information about the authors:
Strozenko L.A., https://orcid.org/0000-0002-8586-1330 Ponomarev V.S., https://orcid.org/0000-0002-7794-8129 Lobanov Yu.F., https://orcid.org/0000-0001-6284-1604 Skudarnov E.V., https://orcid.org/0000-0003-3727-5481 Acknowledgment. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received: July 10, 2024 Accepted: August 07, 2024 Published: September 16, 2024
Введение
1 еморрагический синдром (ГС) — опасный при-( ш знак, несущий потенциальную угрозу для жиз-Л. ни пациента, т. к. может являться проявлением серьёзных заболеваний и чаще всего ассоциируется с системным заболеванием крови или патологией свертывания, например, с лейкозом или гемофилией [1, 2]. Он может быть в виде петехий, экхимозов и гематом как на коже, так и в тканях, суставах, а также в виде внешних и внутренних кровотечений [3-5]. Он является распространённой и часто несвоевременно диагностируемой или сопутствующей формой патологии у разных пациентов. Развитие ГС у детей разных возрастов ассоциируется с тяжёлыми осложнениями, серьёзными нарушениями здоровья и снижением показателей выживаемости, особенно при сочетании с различными формами патологии [6]. Дети с врождёнными тромбофилиями могут в определённые периоды детства страдать проявлениями повышенной кровоточивости. Вероятность сочетания и чередования у пациента эпизодов кровоточивости и тромботических нарушений создаёт основу для тромбо-тических нарушений во все последующие периоды жизни [7, 8]. Актуальным вопросом является определение значимости генетических факторов в развитии тромбозов [9]. Во многих случаях тромбообразования удаётся выявить различные полиморфизмы генов, кодирующих белки, участвующие в процессах свёртывания крови [10-13].
Под тромбофилией предложено понимать все наследственные (генетически обусловленные) и приобретённые (вторичные, симптоматические) нарушения гемостаза, для которых свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов [14, 15]. Применительно к возникновению острого нарушения мозгового кровообращения, инфарктов, транзиторной ишемической атаки генетические полиморфизмы тром-бофилии достаточно хорошо изучены [16-18]. Однако все ещё не полно они проанализированы у детей с клиникой ГС. Следует также отметить, что уже достаточно
давно среди специалистов возникла необходимость в программах по борьбе с тромбофилией для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний у детей [19].
Цель работы: определить прогностическую значимость постоянных и временных факторов тромбоген-ного риска для формирования групп риска по развитию сосудистых осложнений у детей с проявлением ГС.
Материалы и методы
Обследованы 92 ребёнка в возрасте от рождения до 18 лет с клиническими проявлениями ГС. Группу контроля составили 115 детей без клинических проявлений кровоточивости. Все дети были сопоставимы по полу и возрасту. Обследование проводилось при ежегодном плановом медицинском осмотре перед началом учебного года, а также в рамках гранта губернатора Алтайского края по здоровьесбережению населения. Все обследованные дети и их родители подписали добровольное информированное согласие на участие в обследовании. Дизайн и методы исследования одобрены независимым локальным этическим комитетом.
Молекулярно-генетическое исследование для обнаружения генетических полиморфизмов тромбофилии и ферментов фолатного цикла было проведено в Алтайском краевом диагностическом центре. В основе данного метода лежит аллель-специфическая полимераз-ная цепная реакция с детекцией результатов в режиме реального времени с использованием конкурирующих TagMan-зондов. Проведено генетическое обследование 12 протромботических полиморфных вариантов генов:
1) F2: 20210G>A (G20210AG>A, ^1799963);
2) F5: 169Ш>А (R506QG>A, ге6025);
3) FGB: — 455G>A ^(-455)А, ге1800790);
4) F7: 10976G>A (G10976AG>A, ^6046);
5) F13: 103G>T > Т, ге5985);
6) 1Тв.Л2: 807С>Т (С807Т, GPIa);
7) 1ТвВ3: 1565Т>С (Т1565С, ^5918);
8) РЛ1-1: -675 5G>4G (5в(-675)4^ ге1799889);
9)ШШ^. 677С>Т (А223У С677Т, ге!801133);
ORIGINAL ARTICLE
10) MTHFR: 1298A>C (Е429АА1298С, rs1801131);
11)MTR: 2756A>G (A2756G, rs1805087);
12)MTRR: 66A>G (A66G, rs1801394) [12, 13].
Кроме генетического обследования проводили клинический осмотр, анкетирование детей с использованием валидных рандомизированных опросников, анализ информации истории развития ребёнка (форма № 112/у), консультации узких специалистов.
Статистическую обработку всех полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ «Statistica v. 10.0» («StatSoft Inc.»). C использованием точного критерия Фишера определяли, существует ли значимая связь между двумя категориальными переменными при расчёте распространённости аллелей и генотипов. Для нахождения доверительных интервалов долей использовали асимптотический метод х2 с коррекцией непрерывности Йетса.
При оценке количественной связи между предполагаемой причиной и предполагаемым результатом в случае четырёхпольных таблиц применяли отношение шансов (OR) и относительный риск (RR), которые позволяли решить, следует ли принять или отвергнуть нулевую гипотезу. В простейшей форме оценка OR и RR заключалась в том, что нулевая гипотеза H0: OR = 1 либо RR = 1.
Для оценки чувствительности (Se), специфичности (Sp) и прогностической значимости каждого признака также использовали четырёхпольные таблицы с учётом рекомендаций [20]. Расчёт осуществляли с помощью программного продукта «MedCalc»1. Тестирование частот маркерных генотипов на равновесие Харди-Вайн-берга применяли при выявлении генетических ассоциаций при анализе протромботических ДНК-полиморфизмов с помощью критерия х2.
Применение последовательного анализа при диагностике различных заболеваний в нашей работе позволило рассчитать пороговое значение исходов А и В для прогнозирования развития сосудистых тромботических осложнений [21]. Диагностический коэффициент (ДК) для каждого из признаков рассчитывали по формуле:
ДК = 101g х (P1/P2), где Р1 и Р2 — частоты признака в контрольной и основной группах.
Суммарный прогностический коэффициент +13 и выше говорит о высоком риске сосудистых осложнений, а сумма -13 — о более благоприятном прогнозе. Формула С. Кульбака:
J = ДК х 0,5(Р1 - Р2), измеряемая в битах, позволила определить степень полученных различий (J) [22]. Прогностическую таблицу формировали с учётом значимых различий (p < 0,05) частот-признаков, выявленных у детей основной и контрольной групп.
Результаты
Определение прогностических признаков для отбора в группу риска по развитию сосудистых осложнений выполнено посредством попарного сравнения частот признаков у обследованных детей с проявлением ГС и у детей группы сравнения.
'URL: https://www.medcalc.org/
Семейный анамнез по развитию сосудистых событий (12,5%) чаще наблюдался в исследуемой группе детей ($ < 0,001; табл. 1). Проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани, такие как кифоз (19,9%), гипермобильность суставов (4,4%), плоскостопие (13,7%), видимая венозная сеть (10,1%), аномалии прорезывания зубов (16,8%), пролапс митрального клапана (11,8%), патология органов зрения (35,7%), чаще встречались в группе больных детей (р < 0,05). При этом выявлено, что носительство Hmzg генотипа гена ITGA2 и Hmzg гена PAI-1 чаще регистрировалось у детей с ГС (£ < 0,05). Значимые различия установлены по лабораторным показателям: D-димер, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), фибриноген, гомоцистеин (р < 0,05).
Определённые нами факторы показали, что семейный тромботический анамнез имеет достаточно высокую информативность [0,486 бит]. При этом выявлено, что среди прогностических критериев реализации генетической тромбофилии большой информативностью обладает редкий гомозиготный вариант PAI-1: (-675)4G4G [0,461 бит], наименьшей — редкий гомозиготный вариант ITGA2 807 ТТ [0,134 бит]. Среди фенотипических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей при сравнении данных 2 групп наибольшей информативностью обладали кифоз [0,468 бит] и плоскостопие [0,389 бит]. При оценке лабораторных показателей плазменного звена гемостаза установлено, что высокая информативность отмечается и при повышенном уровне РФМК [0,501]. Прогнозирующие показатели поиска подтверждены расчётами RR и OR (табл. 2).
Рассмотрение доминанты ЯЯ обозначило, что у детей основной группы распространённость однонуклеотид-ных замен в генах, регулирующих гемостаз, была значительно выше, чем у детей группы сравнения (р < 0,05). Расчёт ЯЯ редкого Hmzg генотипа гена PAI-1 составил 1,86 (95% ДИ 1,4-2,5; z = 4,243; р = 0,0001), частота редкого Hmzg генотипа гена ITGA2 у детей основной группы была в 1,7 раза выше, чем у детей группы сравнения (ОЯ = 1,74; 95% ДИ 1,01-3,02; z = 1,873; р = 0,0467). Высокая информативность оценочных критериев получена при расчёте ОЯ. Установлено, что распространённость однонуклеотидных замен, генов, регулирующих гемостаз и фолатный обмен, связана с высокой вероятностью реализации сосудистых событий у пациентов с проявлением ГС по сравнению с детьми контрольной группы. ОЯ редкого генотипа 807ТТ гена ITGA2 составил 2,09 (95% ДИ 1,02-4,25; z = 1,873; р = 0,061), что увеличивает риск вероятности развития тромботических событий в 2 раза (р < 0,05). Наличие положительного семейного тромботического анамнеза в 8 раз увеличивает риск развития тромбозов у детей исследуемой группы (р = 0,002). Доминирующие параметры ОЯ получены при анализе изменений РФМК, при повышении которого вероятность развития тромбов увеличивается в 17 раз (р < 0,001) [23, 24].
На основании полученных доминирующих критериев, которые были выявлены при расчёте ЯЯ и ОЯ, нами была построена прогностическая шкала для отбора пациентов с проявлением ГС в группу риска по сосудистым осложнениям (табл. 3).
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Таблица 1 / Table 1
Исследуемые факторы тромбогенного риска Research thrombogenic risk factors
Признак Sign Дети с проявлением ГС Children with manifestations of hemorrhagic syndrome (n = 297), n (%) Дети контрольной группы Children of the control group (n = 115), n (%) р (двусторонний точный критерий Фишера | two-sided Fisher's exact test) Содержательность по Кульбаку, бит Content according to Kulbak, bit
Наследственный тромботический анамнез (инсульты, инфаркты, транзиторные ишемические атаки) Hereditary thrombotic history (strokes, heart attacks, TIA) 37 (12,5) 2 (1,7) < 0,001 0,486
Кифоз Kyphosis 59 (19,9) 5 (4,3) < 0,001 0,468
Гипермобильность суставов Hypermobility of joints 15 (4,4) 1 (0,9) 0,049 0,105
Плоскостопие Flat-foot 27 (13,7) 3 (2,6) 0,020 0,389
Видимая венозная сеть Visible venous network 30 (10,1) 4 (3,5) 0,028 0,132
Аномалии прорезывания зубов Anomalies of teething 50 (16,8) 10 (8,7) 0,042 0,081
Пролапс митрального клапана Mitral valve prolapse 35 (11,8) 6 (5,2) 0,045 0,099
Патология органа зрения Pathology of the organ of vision 106 (35,7) 14 (12,2) < 0,001 0,235
ITGA2 807ТТ 29 (31,5) 15 (18,1) 0,050 0,134
PAI-1 (-675)4G4G 61 (66,3) 41 (35,6) 0,0001 0,461
Повышенный уровень D-димера Elevated D-dimer levels 59 (20) 8 (6,9) 0,011 0,170
Повышенный уровень РФМК Elevated SFC level 113 (38) 4 (3,4) 0,011 0,501
Повышенный уровень фибриногена Elevated fibrinogen levels 12 (4,0) 2 (1,7) 0,003 0,012
Повышенный уровень гомоцистеина Elevated homocysteine levels 37 (12,5) 6 (5,2) < 0,001 0,095
При работе с прогностической таблицей необходимо иметь данные анамнеза, клинических, лабораторных и инструментальных обследований, однонуклеотидных замен в генах, регулирующих гемостаз и фолатный обмен.
Методика отбора пациентов в группы риска по развитию сосудистых осложнений:
1. Производим расчёт прогностических критериев по указанной таблице и при сумме баллов > 13 (учитываются результаты анализа генетических полиморфизмов генов факторов свёртывания, генов фолатного обмена, данные клинико-анамнестических и лабораторных обследований) больной включается в группу риска по сосудистым осложнениям.
2. Если индекс расчёта равен +12 баллов, то специалист самостоятельно принимает решение о включении пациента в группу риска по развитию сосудистых осложнений, принимая во внимание клинико-анамне-стические данные, результаты лабораторных маркёров тромботической готовности. Отобранные пациенты в группу риска по развитию сосудистых осложнений ставятся на диспансерный учёт педиатром, узким специалистом (гематологом), вносятся в региональный регистр
с последующим обследованием и проведением индивидуальных мероприятий первичной профилактики.
При клинической апробации таблицы в группу риска по сосудистым осложнениям вошли 6 (6,4%) человек от общего числа обследованных. Отобранные дети подлежат включению в региональный регистр с последующим дополнительным обследованием и проведением персонифицированных мероприятий первичной тромбопрофилактики [25]. Для этого мы планируем привлечь Центры здоровья для детей в городах Алтайского края.
Величины Se, Sp, прогностической значимости признаков для прогнозирования и отбора детей в группу риска по сосудистым осложнениям отражены в табл. 4.
Обсуждение
Самыми чувствительными признаками для включения детей в группы риска по сосудистым осложнениям явились гомозиготный генотип 807ТТ гена 1ТвЛ2 ^е = 31,52%; 95% ДИ 22,23-42,04), редкий генотип (-675)4G4G гена РЛ1-1 ^е = 66,30%; 95% ДИ 55,70 75,83). При этом выявлено, что высокая
253
ORIGINAL ARTICLE
Таблица 2 / Table 2
Прогностические критерии вероятности развития сосудистых событий Prognostic criteria for the likelihood of developing vascular events
Прогностическая доминанта Prognostic dominant RR z/p OR z/p
Семейный тромботический анамнез (инсульты, инфаркты, транзиторные ишемические атаки) | Family medical history of thrombosis (strokes, heart attacks, TIA) 7,16 (1,75-29,24) 2,744/0,0061 8,04 (1,91-33,93) 3,146/0,002
Кифоз Kyphosis 4,57 (1,88-11,09) 3,357/0,0008 5,45 (2,13-13,97) 3,749/0,000
Гипермобильность суставов Joint hypermobility 5,81 (0,78-43,47) 1,713/0,0867 6,06 (0,79-46,45) 2,232/0,026
Плоскостопие Flat-foot 3,48 (1,08-11,26) 2,086/0,0370 3,73 (1,11-12,56) 2,069/0,039
Видимая венозная сеть Visible venous network 2,90 (1,05-8,06) 2,047/0,0407 3,12 (1,07-9,06) 1,992/ 0,046
Аномалии прорезывания зубов Anomalies of teething 1,94 (1,02-3,69) 2,011/0,043 2,13 (1,04-4,35) 1,945/0,052
Пролапс митрального клапана Mitral valve prolapse 2,26 (0,98-5,23) 1,904/0,0569 2,43 (0,99-5,94) 1,814/0,070
Патология органа зрения Pathology of the organ of vision 2,93 (1,75-4,90) 4,101/< 0,0001 4,00 (2,18-7,35) 4,592/0,000
ITGA2: 807ТТ 1,74 (1,01-3,02) 1,989/0,0467 2,09 (1,02-4,25) 1,873/0,061
PAI-1: (-675)4G4G 1,86 (1,40-2,47) 4,259/< 0,0001 3,55 (2,00-6,32) 4,243/0,000
Повышенный уровень D-димера Elevated D-dimer levels 2,86 (1,41-5,79) 2,911/0,0036 3,32 (1,53-7,18) 3,036/0,002
Повышенный уровень РФМК Elevated SFC level 10,94 (4,13-28,96) 4,816/0,0001 17,04 (6,12-47,48) 6,858/0,000
Повышенный уровень фибриногена Elevated fibrinogen levels 2,32 (0,53-10,22) 1,115/0,2647 2,38 (0,52-10,80) 0,853/0,393
Повышенный уровень гомоцистеина Elevated homocysteine levels 2,39 (1,04-5,51) 2,042/0,0411 2,59 (1,06-6,30) 1,977/0,048
Примечание. Данные представлены в виде медианы, в скобках — 95% доверительный интервал. z — статистика. Note. The data is presented as a median, with a 95% confidence interval in parentheses. z — statistics.
Se определялась при клинических проявлениях ГС ^е = 79,80%; 95% ДИ 74,78-84,22). Среди феноти-пических проявлений недифференцированной дис-плазии соединительной ткани большая Se определялась при патологии органов зрения (35,69%), кифоза (19,87%). Sp колебалась от 81,93% (95% ДИ 71,9589,52) для Hmzg генотипа 807ТТ гена ITGA2 до 64,35% (95% ДИ 54,88-73,06) Hmzg генотипа (-675)4G5G гена PAI-l. Более специфичным признаком явилась комбинация полиморфизмов MTHFR: 677Т/Т + MTRR: 66 G/G — 99,36% (95% ДИ 96,50-99,98), из проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани — гипермобильность суставов ^р = 99,13). Интересен тот факт, что прогностическая значимость положительного результата +РУ была значима для гомозиготного генотипа 807ТТ гена ITGA2 (+РУ = 65,91); для гомозиготного генотипа (-675)4G5G гена PAI-1 (+РУ = 59,80). Вместе с тем прогностическая значимость вероятности развития заболевания была значима и для недифференцированной дисплазии соединительной ткани: кифоз (+РУ = 92,19), гипермобильность суставов (+РУ = 93,75), плоскостопие (+РУ
= 90,00), экхимозы, петехии, носовые кровотечения (+РУ = 97,93); видимая венозная сеть (+РУ = 88,24), аномалии прорезывания зубов (+РУ = 83,33), пролапс митрального клапана (+РУ = 85,37), патология органа зрения (+РУ = 88,33). Среди лабораторных данных большей прогностической ценностью обладал повышенный уровень РФМК (+РУ = 96,58).
При определении прогностической значимости постоянных и временных факторов тромбогенного риска у подростков на территории Алтайского края ранее нами была разработана прогностическая шкала, благодаря которой из 1306 обследованных детей 79 вошли в группу высокого тромбогенного риска, что позволило избежать развития тяжёлых сосудистых осложнений [25]. Вместе с тем следует отметить, что оптимизация применения тромбопрофилактики у госпитализированных детей с высоким тромбогенным риском проводится сейчас путём внедрения разных инструментов оценки риска венозной тромбоэмболии [26, 27]. При этом принятие решений осуществляется на основе модели для тромбо-профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у детей и подростков [28].
254
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Таблица 3 / Table 3 Прогностическая шкала для отбора пациентов в группу риска по развитию сосудистых осложнений Prognostic scale for selection of patients in the risk group for development of vascular complications
Прогностическая доминанта Prognostic dominant Чередование признака Alternation of a sign Баллы диагностического коэффициента Diagnostic coefficient points
Наследственные тромботические события (инсульты, транзиторные ишемические атаки, инфаркты) | Hereditary thrombotic events (strokes, transient ischemic attacks, infarctions) Наличие | Presence Отсутствие | Absence +9 -1
Проявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани Manifestation of undifferentiated connective tissue dysplasia
кифоз kyphosis Наличие | Presence Отсутствие | Absence +6 -1
гипермобильность суставов joint hypermobility Наличие | Presence Отсутствие | Absence +6 -0,5
плоскостопие flat-foot Наличие | Presence Отсутствие | Absence +7 -0,5
видимая венозная сеть visible venous network Наличие | Presence Отсутствие | Absence +4 -0,5
аномалии прорезывания зубов anomalies of teething Наличие | Presence Отсутствие | Absence +2 -0,5
пролапс митрального клапана mitral valve prolapse Наличие | Presence Отсутствие | Absence +3 -0,5
патология органа зрения pathology of the organ of vision Наличие | Presence Отсутствие | Absence +2 -1
Обнаружение генетических полиморфизмов тромбофилии Detection of genetic polymorphisms of thrombophilia
тромбоцитарный рецептор коллагена (TGA2807TT) platelet collagen receptor (TGA2807TT) Наличие | Presence Отсутствие | Absence +2 -1
ингибитор активатора плазминогена PA1-1 :(-675)4G4G plasminogen activator inhibitor PA1-1:(-675)4G4G Наличие | Presence Отсутствие | Absence +3 -2
Повышение показателей плазменного звена гемостаза Increase in plasma hemostasis indices
повышенный уровень D-димера elevated D-dimer level Наличие | Presence Отсутствие | Absence +5 -1
повышенный уровень РФМК elevated SFC level Наличие | Presence Отсутствие | Absence + 10 -2
повышенный уровень фибриногена elevated fibrinogen level Наличие | Presence Отсутствие | Absence +4 -0,5
повышенный уровень гомоцистеина elevated homocysteine level Наличие | Presence Отсутствие | Absence +4 -0,5
Заключение
Разработанная прогностическая таблица характеризуется высокой Sp, средними величинами Se и прогностической значимости положительного результата. При работе с предлагаемой таблицей может быть допущено не более 5% ошибочных решений. С помощью данной шкалы выявляются дети с риском развития сосудистых осложнений с внесением их в региональный регистр, последующим дополнительным обследованием и проведением специфической тромбопрофилактики.
Литература (п.п. 1-7; 9; 12; 14-19; 26-28 см. References)
8. Комарова А.Д. Редкие случаи диагностики поздней геморрагической болезни у детей с прогрессирующим семейным внутри-печеночным холестазом 2 типа. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(6): 402. https://elibrary.ru/ndveex
10. Нартикоева М.И. Роль полиморфизма генов в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Современные проблемы науки и образования. 2020; (6): 204. https://doi.org/10.17513/ spno.30436 https://elibrary.ru/tuagky
11. Пшеничная К.И. Геморрагический синдром у детей и подростков с маркерами наследственной тромбофилии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2009; 87(4): 64-7. https://elibrary.ru/kvjwmf
13. Строзенко Л.А., Скударнов Е.В., Лобанов Ю.Ф., Выходце-ва Г.И., Дорохов Н.А., Зенченко О.А. и др. Распределение протромботических полиморфизмов у детей с микроциркуля-торным типом кровоточивости на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(2): 85-94. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-2-85-94 https://elibrary.ru/hybtlh
20. Суркова Е.В., Анциферов М.Б., Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера; 1998.
21. Вальд А. Последовательный анализ. Пер. с англ. М.; 1960.
22. Кульбак С. Теория информации и статистика. Пер. с англ. М.; 1967.
23. Строзенко Л.А., Лобанов Ю.Ф., Колесникова М.А., Рычко-ва О.А., Цывкина Л.П., Момот А.П. Факторы риска у де-
255
ORIGINAL ARTICLE
тей с острыми нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2020; 99(2): 163-72. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-2-163-172 https://elibrary.ru/brzgoe
24. Пономарев В.С., Скударнов Е.В., Строзенко Л.А., Дорохов Н.А., Малюга О.М., Зенченко О.А. Скрининг факторов тромбогенно-го риска у детей Алтайского края. Российский педиатрический журнал. 2023; 26(1): 61-6. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-1-61-66 https://elibrary.ru/fdyygi
25. Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Рябинина Е.А., Момот А.П., Цывкина Л.П. и др. Методология формирования группы высокого тромбогенного риска у подростков Алтайского края. Тромбоз, гемостаз и реология. 2013; (4): 45-50. https:// elibrary.ru/rinzgz
References
1. Mahajerin A., Croteau S.E. Epidemiology and risk assessment of pediatric venous thromboembolism. Front. Pediatr. 2017; 5: 68. https://doi.org/10.3389/fped.2017.00068
2. Male C., Ay C., Crevenna R., Eichinger S., Feistritzer C., Füller R., et al. Treatment of haemophilia in Austria. Wien. Klin. Wochenschr. 2024; 136(Suppl. 4): 75-102. https://doi.org/10.1007/s00508-024-02370-0 (in German)
3. Windyga J., Boban A., Zupan I., O'Connell N., Hermans C. Changing paradigms of hemophilia care across larger specialized treatment centers in the European region. Ther. Adv. Hematol. 2022; 13: 20406207221088462. https://doi. org/10.1177/20406207221088462
4. Noone D., O'Mahony B., Peyvandi F., Makris M., Bok A. Evolution of haemophilia care in Europe: 10 years of the principles of care. Orphanet. J. Rare Dis. 2020; 15(1): 184. https://doi.org/10.1186/ s13023-020-01456-y
5. Abbate R., Sofi F., Gensini F., Fatini C., Sticchi E., Fedi S. Throm-bophilias as risk factors for disorders of pregnancy and fetal damage. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2002; 32(5-6): 318-21. https://doi.org/10.1159/000073589
6. Baldwin M.K., Samuelson Bannow B., Rosovsky R.P., Sokkary N., Srivaths L.V. Hormonal therapies in females with blood disorders: thrombophilia, thrombosis, hemoglobinopathies, and anemias. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2023; 7(4): 100161. https://doi. org/10.1016/j.rpth.2023.100161
7. Hart C., Wohlfarth O., Heimerl S. Bleeding diathesis in the general practice: diagnostic approach and treatment. MMW Fortschr. Med. 2018; 160(6): 50-8. https://doi.org/10.1007/s15006-018-0012-4 (in German)
8. Komarova A.D. Rare cases of diagnosis of late hemorrhagic disease in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2020; 23(6): 402. https://eli-brary.ru/ndveex (in Russian)
9. Zöller B., Garcia de Frutos P., Hillarp A., Dahlbäck B. Thrombophilia as a multigenic disease. Haematologica. 1999; 84(1): 59-70.
10. Nartikoeva M.I. The role of gene polymorphism in the cardiovascular system diseasestreatment. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2020; (6): 204. https://doi.org/10.17513/spno.30436 https://elibrary.ru/tuagky (in Russian)
11. Pschenichnaya K.I. Hemorrhagic syndrome in children and adolescents with markers of hereditary thrombophilia. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo. 2009; 87(4): 64-7. https://elibrary.ru/ kvjwmf (in Russian)
12. Arachchillage D.J., Mackillop L., Chandratheva A., Motawani J., MacCallum P., Laffan M. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. Br. J. Haematol. 2022; 198(3): 443-58. https://doi.org/10.1111/bjh.18239
13. Strozenko L.A., Skudarnov E.V., Lobanov Yu.F., Vyhodtseva G.I., Dorokhov N.A., Zenchenko O.A., et al. Distribution of prothrom-botic polymorphisms in children with microcirculatory type of bleeding on the background of undifferentiated connective tissue dysplasia. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal. 2020; 23(2): 85-94. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-2-85-94 https://eli-brary.ru/hybtlh (in Russian)
14. Andrade J.V., Magalhaes J., Resende C., Gomes D., Laranjo G., Campos J., et al. Venous thromboembolism in pediatric age: a 15-year retrospective review. Acta Med. Port. 2018; 31(9): 489-95. Portuguese. https://doi.org/10.20344/amp.9639
15. Alqahtani S., Gibbs K.D., Montanez N.A., Krause K.J., van Om-men C.H., Srivaths L.V. Direct oral anticoagulant therapy in adolescent venous thromboembolism: A systematic review. Pediatr. Blood Cancer. 2024; 71(9): e31131. https://doi.org/10.1002/pbc.31131
16. AbdelAziz N.H., AbdelAzeem H.G., Monazea E.M., Sherif T. Impact of thrombophilia on the risk of hypoxic-ischemic encephalopathy in term neonates. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2017; 23(3): 266-73. https://doi.org/10.1177/1076029615607302
17. Abbattista M., Capecchi M., Martinelli I. Treatment of unusual thrombotic manifestations. Blood. 2020; 135(5): 326-34. https:// doi.org/10.1182/blood.2019000918
18. Aborkhees G., Mitchell L.G. Predicting risk for recurrence of arterial ischemic stroke in children: thrombophilia as another piece of the puzzle. Haematologica. 2019; 104(8): 1513-4. https://doi. org/10.3324/haematol.2019.222695
19. Andrew M., Michelson A.D., Bovill T., Leaker M., Massicotte P., Marzinotto V., et al. The prevention and treatment of thromboembolic disease in children: a need for Thrombophilia Programs. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1997; 19(1): 7-22. https:// doi.org/10.1097/00043426-199701000-00002
20. Surkova E.V., Antsiferov M.B., Fletcher R., Fletcher S., Wagner E. Clinical Epidemiology. The Basics of Evidence-Based Medicine [Klinicheskaya epidemiologiya. Osnovy dokazatel'noy meditsiny]. Moscow: Media Sfera; 1998. (in Russian)
21. Wald A. Sequential Analysis. John Wiley; 1947.
22. Kullbak S. Information Theory and Statistics. New York, London: John Wiley & Sons, Chapman & Hall; 1959.
23. Strozenko L.A., Lobanov Yu.F., Kolesnikova M.A., Rychkova O.A., Tsyvkina L.P., Momot A.P. Risk factors in children with acute cerebral circulation disorders by ischemic type. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2020; 99(2): 163-72. https://doi. org/10.24110/0031-403X-2020-99-2-163-172 https://elibrary.ru/ brzgoe (in Russian)
24. Ponomarev V.S., Skudarnov E.V., Strozenko L.A., Dorokhov N.A., Malyuga O.M., Zenchenko O.A. Screening of thrombogenic risk factors in children in the Altai Krai. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal. 2023; 26(1): 61-6. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-1-61-66 https://elibrary.ru/fdyygi (in Russian)
25. Strozenko L.A., Gordeev V.V., Lobanov Yu.F., Ryabinina E.A., Momot A.P., Tsyvkina L.P., et al. Methodology for creating of adolescents group with high thrombogenic risk in Altai region. Thromboz, hemostaz i rheologiya. 2013; (4): 45-50. https://elibrary. ru/rinzgz (in Russian)
26. Sanchez A., Campanella L., Perez K. Optimization of thromboprophylaxis use in hospitalized pediatric patients through implementation of a venous thromboembolism risk assessment tool. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2023; 28(5): 452-6. https://doi. org/10.5863/1551-6776-28.5.452
27. Abrams C.M., Jaffray J., Stillings A., Branchford B.R., Young G., Goldenberg N.A., et al. Current practices in pediatric hospital-acquired thromboembolism: Survey of the Children's Hospital Acquired Thrombosis (CHAT) Consortium. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2022; 6(7): e12793. https://doi.org/10.1002/rth2.12793
28. Walker S.C., French B., Moore R.P., Domenico H.J., Wanderer J.P., Mixon A.S., et al. Model-guided decision-making for thromboprophylaxis and hospital-acquired thromboembolic events among hospitalized children and adolescents: The CLOT randomized clinical trial. JAMANetw. Open. 2023; 6(10): e2337789. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.37789
Сведения об авторах:
Пономарев Виктор Сергеевич, ассистент каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, ponomarev282094@ gmail.com; Лобанов Юрий Федорович, доктор мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, [email protected]; Скударнов Евгений Васильевич, доктор мед. наук, проф. каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, [email protected]
