CC BY
175УДК: 615.324
ФЛАВОЛИГНАН РАСТОРОПШИ СИЛИБИНИН (СИЛИБИН)
КАРОМАТОВ ИНОМДЖОН ДЖУРАЕВИЧ
руководитель медицинского центра «Магия здоровья»,
город Бухара, Республика Узбекистан ORCID Ю 0000-0002-2162-9823 ЯРАШОВА МАВЖУДА ДАВРОНОВНА преподаватель Бухарского медицинского колледжа.
Город Бухара, Республика Узбекистан 0^С1Ю Ю 0000-0001-9289-2488 АННОТАЦИЯ
Силибинин получен путем очистки силимарина расторопши пятнистой. Он состоит из силибина А и В. Это вещество обладает рядом полезных для здоровья свойств. Экспериментальные исследования показали, что силибинин, благодаря противовоспалительным, иммуномодулирующим свойствам, оказывает терапевтическое воздействие при аллергических воспалениях дыхательных путей. Силибинин ингибирует ангиотензин превращающий фермент АПФ-1, оказывает кардиопротективное воздействие, предохраняет развитие гипертрофии миокарда. Силибинин обладает также выраженными радиопротективными свойствами. Хемопревентивные свойства силибинина связывают с регулированием им посредников воспалительного процесса -(производства оксида азота, фактора некроза опухолей-а, интерлейкина-6, интерлейкина -1в, СОХ-2, ¡N03, и NF-кB). Экспериментальные исследования показали, что силибинин обладает антихолинэстеразной активностью, препятствует накоплению бета амилоида в нервной ткани, тем самым оказывая профилактическое и терапевтическое воздействие при болезни Альцгеймера. Силибин оказывает терапевтическое воздействие
при метаболическом синдроме посредством стимулирования фарнезил X рецепторов печени. Большое количество исследований выявили противоопухолевые свойства силибина.
Ключевые слова: силибин, Silybum marianum, гепатопро-тективные травы, фитотерапия
FLAVOLIGNAN OF THE THISTLE SILIBININ (SILYBIN)
KAROMATOVINOMDZHON DZHURAYEVICH
head of the medical center"Health Magic", the city of Bukhara of Republic of Uzbekistan ORCID ID 0000-0002-2162-9823 YARASHOVA MAVZHUDA DAVRONOVNA teacher of the Bukhara medical college.
City of Bukhara of Republic of Uzbekistan ORCID ID 0000-0001-9289-2488 ABSTRACT
Silibinin is received by cleaning of a silimarin of a thistle spotty. It consists of a silibin A and B. This substance has a number of properties, useful to health. Pilot studies showed what silibinin, thanks to antiinflammatory, immunomodulatory properties, makes therapeutic impact at allergic inflammations of airways. Silibinin inhibits angiotensin the turning APF-1 enzyme, makes cardioprotective impact, protects development of a hypertrophy of a myocardium. Silibinin has also expressed radio protective properties. Hemopreventivny properties of a silibinin connect with regulation of intermediaries of inflammatory process by it -(productions of nitrogen oxide, a tumour necrosis factor -a, interleukin-6, interleukin-1fr COX-2, iNOS, and NF-kB). Pilot studies showed what cunu6uHUH has anti acetylcholinesterase activity, accumulation is interfered by a beta of an amiloid in nervous tissue, thereby making preventive and therapeutic impact at Alzheimer's disease. Silibin makes
therapeutic impact at a metabolic syndrome by means of stimulation farnezit the X receptors of a liver. A large number of researches revealed antineoplastic properties of a silibin.
Keywords: silybin, Silybum marianum, gepatoprotektivny herbs, phytotherapy
БОЗОВАРД ФЛАВОЛИГНАНИ СИЛИБИНИН (СИЛИБИН)
КАРОМАТОВ ИНОМЖОН ДЖУРАЕВИЧ
«<Магия здоровья» тиббий марказ бошлиги.
Бухоро ш., Узбекистон Республикаси 0^С1Ю Ю 0000-0002-2162-9823 ЯРАШОВА МАВЖУДА ДАВРОНОВНА Бухоро тиббий колледж уцитувчиси.
Бухоро ш., Узбекистон Республикаси 0^С1Ю Ю 0000-0001-9289-2488 АННОТАЦИЯ
Силибинин бозоварднинг силимаринининг тозалаши натижасида олинган. Бу модда соглик учун фойдали хусусият-ларга эга. Экспериментал текширишлар курсатишича силибинин, яллигланишга царши, иммуномодулирровчи хусусиятлари булгани сабабли нафас олиш йуллари аллергик касалликларида тера-певтик таъсир курсатади. Силибинин ангиотензин айлантирувчи фермент АПФ-1ни ингибирлаб, кардиопротектив таъсир курсатади. Силибининнинг радиопротектив хусусиятлари хам аницлан-ган. Унинг хемопревентив хусусиятларини яллигланиш жараёни моддалари - (оксид азотнинг синтези, усмалар некрози фактори-а, интерлейкин-6, интерлейкин -1@, С0Х-2, ¡N03, и NF-кB) ларни регуляция цилиши билан боглайдилар. Экспериментал текширишлар курсатишича, силибинин антихолинэстераз активлиги бор ва асаб туцимасида бета амилоиднинг йигилишини олдини олади, шу
сабабли Альцгеймер касаллигида профилактик ва терапевтик таъсир курсатади. Силибин жигарнинг фарнезил X рецептор-ларига таъсир цилиб метаболик синдромда терапевтик таъсир курсатади. Куп илмий текширишлар силибиннинг усмаларга царши хусусиятларини аницлаган.
Калит сузлар: силибин, БИуЬит тапапит, гепатопротектив доривор усимликлар, фитотерапия
Лечебным свойствам расторопши и препаратом на его основе посвящены тысячи научных статей, десятки рандомизированных клинических исследований. Определены его антиоксидантные, противовоспалительные, гепатопротективные, иммуностимулирующие, антидепрессивные свойства.
Путем очистки силимарина получен силибинин. Силибинин состоит из силибина А и В.
силибин
У силибинина выявлены противовоспалительные и антиартритические свойства - [80; 92; 94].
Экспериментальные исследования показали, что силибинин, благодаря противовоспалительным, иммуномодулирующим свойствам, оказывает терапевтическое воздействие при аллергических воспалениях дыхательных путей - [20].
Исследования показали, что силибинин уменьшает ЫР-кБ и цитокинов ТЫР-а и И-1р у преэкслампических женщин, тем самым предупреждая развитие болезни - [29].
Экспериментальные исследования показали, что 0,2% гидрогель силибинина оказывает выраженные ранозаживляющее воздействие - [70; 78; 69; 68].
Силибинин ингибирует ангиотензин превращающий фермент АПФ-1, оказывает кардиопротективное воздействие - [7], предохраняет развитие гипертрофии миокарда - [5].
Силибинин обладает антидиабетическими свойствами - [83]. Силибинин ингибирует процесс образования островкового амилоидного полипептида, считающимся основным процессом в патогенезе сахарного диабета II типа - [19]. Прием силибинина предупреждает поражение эндотелия сосудов гипергликемией - [67].
Экспериментальные исследования показали, что силибинин ингибирует ранний адипогенез, накопление липидов в адипоцитах -[77]. Исследования показали, что силибинин может повышать качество некоторых метаболических изменений и стимулировать молекулярные изменения, регулируя целевые гены, вовлеченные в метаболизм липидов в организме - [55]. Силибинин ингибирует процессы глюконеогенеза в печени - [90]. Экспериментальные исследования показали, что силибинин предупреждает развитие сосудистых эндотелиальных дисфункций при сахарном диабете -[51].
Экспериментальные исследования показали, что силибинин регулирует метаболизм липидов в адипоцитах, стимулируя термо-генез и коричневое перемоделирование - [2; 9].
Силибинин обладает также выраженными радиопротектив-ными свойствами - [82]. Экспериментальные исследования показали, что силибинин предупреждает поражение легочной ткани
радиоактивным излучением - [73]. Он улучшает трофику кожи, обладает антиоксидантными свойствами, и может успешно применен в косметологии - [71; 41].
Выявлены противогрибковые свойства силибинина - [91].
Экспериментальные исследования показали, что силибинин препятствует входу в гепатоциты вируса гепатита В и С - [85; 14].
Силибинин предупреждает развитие гепатоцеллюлярной гепатомы при ожирении - [60]. Силибинин функционирует как естественный модулятор активации преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 ^ТАТЗ), которые уменьшают эффективность противоопухолевой терапии - [16].
Миелоид производный супрессор клеток - (MDSC) -накапливается в крови больных злокачественными опухолями, тем самым заглушая иммунну систему. Экспериментальные исследования показали, что силибинин ингибирует образование этого фактора
- [27].
Силибинин обладает противоопухолевой активностью против колоректального рака - [33; 36], гепатоцеллюлярной карциномы -[18], рака мочевого пузыря - [34], опухолей предстательной железы
- [81; 6]. Силибинин активирует процессы апоптоза клеток карциномы почек - [58]. Экспериментальные исследования показали, что силибинин приводит к апоптозу клеток глиобластомы - [8]. Силибинин улучшает состояние больных с раком простаты - [84]. Эпигаллокатехин-3-галлат зеленого чая и силибинин ингибируют быстрое увеличение и жизнеспособность липосаркомы, синовиальной саркомы, фибросаркомы - [32]. Экспериментальные исследования показали наличие антиметастатических свойств силибинина -[48; 17; 49]. Хемопревентивные свойства силибинина связывают с регулированием им посредников воспалительного процесса -
(производства оксида азота, фактора некроза опухолей-а, интерлейкина-6, интерлейкина -1р, СОХ-2, 1ЫО8, и ЫР-кБ) - [37].
Экспериментальные исследования показали, что силибинин обладает выраженными ренопротективными свойствами - [44]. Экспериментальные исследования показали, что силибинин может служить терапевтическим средством при эндометриозе - [31].
Получены положительные результаты лечения хронического гепатита С силибином - [10].
Силибинин обладает нейропротективными свойствами - [26], предупреждает возникновение эпилептических приступов - [40]. Силибинин оказывает терапевтическое и профилактическое воздействие при энцефалопатиях при циррозе печени - [42]. Экспериментальные исследования показали, что силибинин обладает анти-холинэстеразной активностью, препятствует накоплению бета амилоида в нервной ткани, тем самым оказывая профилактическое и терапевтическое воздействие при болезни Альцгеймера - [39; 24]. Силибинин предупреждает ухудшение памяти под воздействием бета амилоида и других токсических веществ - [76; 74]. Это вещество, предупреждает поражение нигральных клеток, возникновение болезни Паркинсона - [35; 47; 46].
Силибинин предупреждает поражение почечной и печеночной ткани солями мышьяка - [62; 66].
Силибинин увеличивает противоопухолевую активность пакли-таксела при лечении рака желудка - [93] и повышает эффективность сорафениба при лечении гепатоцеллюлярной карциномы -[59].
Силибинин уменьшает антигенотоксические эффекты мето-трексата - [64; 3].
Силибин предотвращает нарушение памяти и разрушение нервных клеток, вызванных окислением, что открывает перспективы
применения его лечении болезни Альцгеймера - [57]. Силибинин обладает выраженными антидепрессивными свойствами - [53]. Экспериментальные исследования показали, что силибинин может служить терапевтическим средством при депрессивных состояниях у больных болезнью Альцгеймера - [75].
Силибин состоит в двух частей - таксифолин и фенил-пропаноид кониферил алкогол соединенных оксерановым кольцом -[12; 13].
Основными эффектами силибора (силибина) являются: мемб-ранпротективный, антиоксидантный и метаболический. Силибин стабилизирует мембраны клеток печени, повышает сопротивляемость мембраны и снижает потери клеткой составных веществ. Кроме того, силибин блокирует активность фосфодиэстеразы (ФДЭ), способствуя замедлению распада цАМФ, и следовательно, стимулирует снижение концентрации внутриклеточного Са2+ в гепатоцитах и снижает Са2+ -зависимую активацию фосфолипаз. Для стабилизации мембраны также имеют значение антиокси-дантные и метаболические свойства силибина. Он блокирует соответствующие места связи ряда токсических веществ (например, а-аманитин бледной поганки) и их транспортные системы, связывает радикалы благодаря фенольной структуре и прерывает процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Силибин способствует повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым, повышая защиту органа от окислительного стресса, поддерживая ее нормальную дезинтоксикационную функцию. Силибин также стимулирует в клеточном ядре РНК-полимеразу I и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК и белка в клетках печени, не вызывая опухолепролиферирующего действия. Поэтому метаболическое действие силибина состоит в стимуляции
синтеза протеинов и ускорении регенерации поврежденных гепато-цитов - [2; 1].
Экспериментальные исследования показали, что силибин оказывает терапевтическое воздействие при метаболическом синдроме посредством стимулирования фарнезил X рецепторов печени - [30].
Силибин обладает и выраженными гепатопротекторными свойствами - [89; 54]. Силибин и силибинин предупреждают развитие жирового гепатоза - [86; 87; 22; 63; 96; 88].
Очень перспективны открытые кардиопротекторные свойства силибина - [95].
У силибина определены противоопухолевые свойства - [28; 43; 38; 50; 25]. Противоопухолевыми свойствами обладает также хорошо растворимый комплекс силибина с амино-сахаром меглуми-ном - [21].
Силибин обладает свойством предупреждать развитие рака предстательной железы - [72]. Это вещество останавливает процесс метастазирования при раке простаты - [23; 61].
Силибин-фосфатидилхолин полусинтетический препарат, обладающий противоопухолевыми свойствами, произведенный из силимарина, после приема в большом количестве накапливается в молочной железе, тем самым оказывая терапевтическое воздействие при раке молочной железы - [45].
Силибин обладает антитромботическими свойствами - [13]. Получены положительные результаты при лечении варикозного расширения вен конечностей препаратами расторопши. [15] -определили, что силибин расторопши обладает антиоксидантными свойствами, и являются хелатом для ионов железа. Это открывает перспективы для использования растения в терапии анемий.
Силибин с витамином Е лечит неалкогольное поражение печени -[56].
Исследования последних лет показали, что силибин оказывает профилактическое и терапевтическое воздействие при метаболическом синдроме - [79].
Пероксисом пролифератор-активатор гамма рецептор ядра клеток (РРАРу) играет большую роль в прогрессировании иразвитии осложнений при сахарном диабете 2 типа. Экспериментальные исследования показали, что изосилибин оказывает блокирующее воздействие на этот рецептор, тем самым оказывая антидиабетическое воздействие - [65].
Прием силибина расторопши защищает клетки почек от повреждающего действия цисплатина - [52].
Силибин, при сочетанном применении повышает антиметастатические свойства регорафениба - [11].
На основе силибина синтезированы ряд препаратов - 2,3-дегидросилибин, 7-О-метилсидибин, 7-О-галлойилсилибин, 7,23-дисульфатсилибин, 7-О-палмойилсилибин, 23-О-пальмитойил-силибин, которые обладают гепатопротективными и противоопухолевыми свойствами - [4].
Список литературы:
1. Горбач Ю.Н. Гепатопротекторные свойства флаволигнанов расторопши - Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы - Материалы IV международной конференции 7-8 апреля 2006 г., Минск 2006, Часть 2- Фармакологический фундамент современной медицины, проблемы фармации и пути их решения -174-176.
2. Кароматов И.Д. Простые лекарственные средства Бухара
2012
3. Кароматов И.Д., Бадриддинова М.Н. Сочетание фитопрепаратов с современным медикаментами (обзор литературы - Современная наука- обществу XXI века. Книга 2 Ставрополь «Логос» 2015, глава VI, 181-202.
0M№cTEPflflH0: 157
4. Agarwal C., Wadhwa R., Deep G., Biedermann D., Gazak R., Kren V., Agarwal R. Anti-cancer efficacy of silybin derivatives -- a structure-activity relationship - PLoS One. 2013, 8(3), e60074. doi: 10.1371/journal.pone.0060074.
5. Anestopoulos I., Kavo A., Tentes I., Kortsaris A., Panayiotidis M., Lazou A., Pappa A. Silibinin protects H9c2 cardiac cells from oxidative stress and inhibits phenylephrine-induced hypertrophy: potential mechanisms - J. Nutr. Biochem. 2013, Mar., 24(3), 586-594. doi: 10.1016/j.jnutbio.2012.02.009.
6. Anestopoulos I., Sfakianos A.P., Franco R., Chlichlia K., Panayiotidis M.I., Kroll D.J., Pappa A. A Novel Role of Silibinin as a Putative Epigenetic Modulator in Human Prostate Carcinoma -Molecules. 2016, Dec 31, 22(1). pii: E62. doi: 10.3390/ molecules22010062.
7. Bahem R., Hoffmann A., Azonpi A., Caballero-George C., Vanderheyden P. Modulation of Calcium Signaling of Angiotensin AT1, Endothelin ETA, and ETB Receptors by Silibinin, Quercetin, Crocin, Diallyl Sulfides, and Ginsenoside Rb1 - Planta Med. 2015, Jun., 81(8), 670-678. doi: 10.1055/s-0034-1383408.
8. Bai Z.L., Tay V., Guo S.Z., Ren J., Shu M.G. Silibinin Induced Human Glioblastoma Cell Apoptosis Concomitant with Autophagy through Simultaneous Inhibition of mTOR and YAP - Biomed. Res. Int. 2018, Mar 26, 2018, 6165192. doi: 10.1155/2018/6165192.
9. Barbagallo I., Vanella L., Cambria M.T., Tibullo D., Godos J., Guarnaccia L., Zappala A., Galvano F., Li Volti G. Silibinin Regulates Lipid Metabolism and Differentiation in Functional Human Adipocytes -Front. Pharmacol. 2016, Jan 21, 6, 309. doi: 10.3389/fphar.2015.00309.
10. Bares J.M., Berger J., Nelson J.E., Messner D.J., Schildt S., Standish L.J., Kowdley K.V. Silybin treatment is associated with reduction in serum ferritin in patients with chronic hepatitis C - J. Clin. Gastroenterol. 2008, Sep., 42(8), 937-944.
11. Belli V., Sforza V., Cardone C., Martinelli E., Barra G., Matrone N., Napolitano S., Morgillo F., Tuccillo C., Federico A., Dallio M., Loguercio C., Gravina A.G., De Palma R., Ciardiello F., Troiani T. Regorafenib in combination with silybin as a novel potential strategy for the treatment of metastatic colorectal cancer - Oncotarget. 2017, Aug 7, 8(40), 68305-68316. doi: 10.18632/oncotarget.20054.
12. Biedermann D., Vavrikova E., Cvak L., Kren V. Chemistry of silybin - Nat. Prod. Rep. 2014, Sep., 31(9), 1138-1157. doi: 10.1039/ c3np70122k.
13. Bijak M. Silybin, a Major Bioactive Component of Milk Thistle (Silybum marianum L. Gaernt.)-Chemistry, Bioavailability, and Metabolism - Molecules. 2017, Nov 10, 22(11). pii: E1942. doi: 10.3390/ molecules22111942.
14. Blaising J., Lévy P.L., Gondeau C. , Phelip C., Varbanov M., Teissier E., Ruggiero F., Polyak S.J., Oberlies N.H., Ivanovic T., Boulant S., Pécheur E.I. Silibinin inhibits hepatitis C virus entry into hepatocytes by hindering clathrin-dependent trafficking - Cell. Microbiol. 2013, Nov., 15(11), 1866-1882. doi: 10.1111/cmi.12155.
15. Borsari M., Gabbi C., Ghelfi F., Grandi R., Saladini M., Severi S., Borella F. Silybin, a new iron-chelating agent - J. Inorg. Biochem. 2001, Jun., 85(2-3), 123-129.
16. Bosch-Barrera J., Queralt B., Menendez J.A. Targeting STAT3 with silibinin to improve cancer therapeutics - Cancer. Treat. Rev. 2017, Jul., 58, 61-69. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.06.003.
17. Bosch-Barrera J., Sais E., Cañete N., Marruecos J., Cuyas E., Izquierdo A., Porta R., Haro M., Brunet J., Pedraza S., Menendez J.A. Response of brain metastasis from lung cancer patients to an oral nutraceutical product containing silibinin - Oncotarget. 2016, May 31, 7(22), 32006-32014. doi: 10.18632/oncotarget.7900.
18. Brandon-Warner E., Eheim A.L., Foureau D.M., Walling T.L., Schrum L.W., McKillop I.H. Silibinin (Milk Thistle) potentiates ethanol-dependent hepatocellular carcinoma progression in male mice - Cancer. Lett. 2012, Dec 29, 326(1), 88-95. doi: 10.1016/j.canlet.2012.07.028.
19. Cheng B., Gong H., Li X., Sun Y., Zhang X., Chen H., Liu X., Zheng L., Huang K. Silibinin inhibits the toxic aggregation of human islet amyloid polypeptide - Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012, Mar 16, 419(3), 495-499. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.02.042.
20. Choi Y.H., Jin G.Y., Guo H.S., Piao H.M., Li Lc., Li G.Z., Lin Z.H., Yan G.H. Silibinin attenuates allergic airway inflammation in mice -Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012, Oct 26, 427(3), 450-455. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.07.112.
21. Cufí S., Bonavia R., Vazquez-Martin A., Corominas-Faja B., Oliveras-Ferraros C., Cuyas E., Martin-Castillo B., Barrajón-Catalán E., Visa J., Segura-Carretero A., Bosch-Barrera J., Joven J., Micol V., Menendez J.A. Silibinin meglumine, a water-soluble form of milk thistle silymarin, is an orally active anti-cancer agent that impedes the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in EGFR-mutant non-small-cell lung carcinoma cells - Food. Chem. Toxicol. 2013, Oct., 60, 360-368. doi: 10.1016/j.fct.2013.07.063.
22. Cui C.X., Deng J.N., Yan L., Liu Y.Y., Fan J.Y., Mu H.N., Sun H.Y., Wang Y.H., Han J.Y. Silibinin Capsules improves high fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease in hamsters through modifying hepatic de novo lipogenesis and fatty acid oxidation - J. Ethnopharmacol. 2017, Aug 17, 208, 24-35. doi: 10.1016/ j.jep.2017.06.030.
23. Deep G., Agarwal R. Chemopreventive efficacy of silymarin in skin and prostate cancer - Integr. Cancer Ther. 2007, Jun., 6(2), 130145.
0MTamE<pßflHP 159
24. Duan S., Guan X., Lin R., Liu X., Yan Y., Lin R., Zhang T., Chen X., Huang J., Sun X., Li Q., Fang S., Xu J., Yao Z., Gu H. Silibinin inhibits acetylcholinesterase activity and amyloid ß peptide aggregation: a dual-target drug for the treatment of Alzheimer's disease - Neurobiol. Aging. 2015, May, 36(5), 1792-1807. doi: 10.1016/ j.neurobiolaging.2015.02.002.
25. Feng N., Luo J., Guo X. Silybin suppresses cell proliferation and induces apoptosis of multiple myeloma cells via the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway - Mol. Med. Rep. 2016, Apr., 13(4), 3243-3248. doi: 10.3892/mmr.2016.4887.
26. Fernandes V., Sharma D., Kalia K., Tiwari V. Neuroprotective effects of silibinin: an in silico and in vitro study - Int. J. Neurosci. 2018 Oct., 128(10), 935-945. doi: 10.1080/00207454.2018.1443926.
27. Forghani P., Khorramizadeh M.R., Waller E.K. Silibinin inhibits accumulation of myeloid-derived suppressor cells and tumor growth of murine breast cancer - Cancer. Med. 2014, Apr., 3(2), 215-224. doi: 10.1002/cam4.186.
28. Gazak R., Walterova D., Kren V. Silybin and silymarin-new and emerging applications in medi-cine - Curr. Med. Chem. 2007, 14(3), 315338.
29. Giorgi V.S., Peracoli M.T., Peracoli J.C., Witkin S.S., BannwartCastro C.F. Silibinin modulates the NF-Kb pathway and pro-inflammatory cytokine production by mononuclear cells from preeclamptic women - J. Reprod. Immunol. 2012, Sep., 95(1-2), 67-72. doi: 10.1016/ j.jri.2012.06.004.
30. Gu M., Zhao P., Huang J., Zhao Y., Wang Y., Li Y., Li Y., Fan S., Ma Y.M., Tong Q., Yang L., Ji G., Huang C. Silymarin Ameliorates Metabolic Dysfunction Associated with Diet-Induced Obesity via Activation of Farnesyl X Receptor - Front. Pharmacol. 2016, Sep 28, 7, 345.
31. Ham J., Kim J., Bazer F.W., Lim W., Song G. Silibinin-induced endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction suppress growth of endometriotic lesions - J. Cell. Physiol. 2018, Aug 25. doi: 10.1002/jcp.27212.
32. Harati K., Behr B., Wallner C., Daigeler A., Hirsch T., Jacobsen F., Renner M., Harati A., Lehnhardt M., Becerikli M. Anti-proliferative activity of epigallocatechin-3-gallate and silibinin on soft tissue sarcoma cells - Mol. Med. Rep. 2017, Jan., 15(1), 103-110. doi: 10.3892/ mmr.2016.5969.
33. Hoh C., Boocock D., Marczylo T., Singh R., Berry D., Dennison A., Hemingway D., Miller A., West K., Euden S., Garcea G., Farmer P.B., Steward W.P., Gescher A.J. Pilot study of oral silibinin, a pu-tative chemopreventive agent, in colorectal cancer patients: silibinin levels in plasma, colorectum, and liver and their pharmacodynamic consequences - Clin. Cancer Res. 2006, May 1, 12(9), 2944-2950.
34. Imai-Sumida M., Chiyomaru T., Majid S., Saini S., Nip H., Dahiya R., Tanaka Y., Yamamura S. Silibinin suppresses bladder cancer through down-regulation of actin cytoskeleton and PI3K/Akt signaling pathways - Oncotarget. 2017, Sep 8, 8(54), 92032-92042. doi: 10.18632/oncotarget.20734.
35. Jung U.J., Jeon M.T., Choi M.S., Kim S.R. Silibinin attenuates MPP(+)-induced neurotoxicity in the substantia nigra in vivo - J. Med. Food. 2014, May, 17(5), 599-605. doi: 10.1089/jmf.2013.2926.
36. Kauntz H., Bousserouel S., Gosse F., Marescaux J., Raul F. Silibinin, a natural flavonoid, modulates the early expression of chemoprevention biomarkers in a preclinical model of colon carcinogenesis - Int. J. Oncol. 2012, Sep., 41(3), 849-854. doi: 10.3892/ijo.2012.1526.
37. Khan A.Q., Khan R., Tahir M., Rehman M.U., Lateef A., Ali F., Hamiza O.O., Hasan S.K., Sultana S. Silibinin inhibits tumor promotional triggers and tumorigenesis against chemically induced two-stage skin carcinogenesis in Swiss albino mice: possible role of oxidative stress and inflammation - Nutr. Cancer. 2014, 66(2), 249-258. doi: 10.1080/01635581.2014.863365.
38. Kim J.H., Kim K., Jin H.M., Song I., Youn B.U., Lee J., Kim N. Silibinin inhibits osteoclast differrentiation mediated by TNF family members - Mol. Cells. 2009, Sep 4.
39. Kim M.H., Kim S.H., Yang W.M. Mechanisms of action of phytochemicals from medicinal herbs in the treatment of Alzheimer's disease - Planta Med. 2014, Oct., 80(15), 1249-1258. doi: 10.1055/s-0034-1383038.
40. Kim S., Jung U.J., Oh Y.S., Jeon M.T., Kim H.J., Shin W.H., Hong J., Kim S.R. Beneficial Effects of Silibinin Against Kainic Acid-induced Neurotoxicity in the Hippocampus in vivo - Exp. Neurobiol. 2017, Oct., 26(5), 266-277. doi: 10.5607/en.2017.26.5.266.
41. Kitajima S., Yamaguchi K. Silybin from Silybum Marianum Seeds Inhibits Confluent-Induced Keratinocytes Differentiation as Effectively as Retinoic Acid without Inducing Inflammatory Cytokine - J. Clin. Biochem. Nutr. 2009, Sep., 45(2), 178-184.
42. Kostek H., Szponar J., Tchorz M., Majewska M., Lewandowska-Stanek H. [Silibinin and its hepatoprotective action from the perspective of a toxicologist] - Przegl. Lek. 2012, 69(8), 541-543.
43. Kroll D.J., Shaw H.S., Oberlies N.H. Milk thistle nomenclature: why it matters in cancer research and pharmacokinetic studies - Integr. Cancer Ther. 2007, Jun., 6(2), 110-119.
44. Kyriakopoulos G., Tsaroucha A.K., Valsami G., Lambropoulou M., Kostomitsopoulos N., Christodoulou E., Kakazanis Z., Anagnostopoulos C., Tsalikidis C., Simopoulos C.E. Silibinin Improves TNF-a and M30 Expression and Histological Parameters in Rat Kidneys
After Hepatic Ischemia/Reperfusion - J. Invest. Surg. 2018, Jun., 31(3), 201-209. doi: 10.1080/08941939.2017.1308044.
45. Lazzeroni M., Guerrieri-Gonzaga A., Gandini S., Johansson H., Serrano D., Cazzaniga M., Aristarco V., Puccio A., Mora S., Caldarella P., Pagani G., Pruneri G., Riva A., Petrangolini G., Morazzoni P., DeCensi A., Bonanni B.A Presurgical Study of Oral Silybin-Phosphatidylcholine in Patients with Early Breast Cancer - Cancer. Prev. Res. (Phila). 2016, Jan., 9(1), 89-95. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-15-0123.
46. Lee Y., Chun H.J., Lee K.M., Jung Y.S., Lee J. Silibinin suppresses astroglial activation in a mouse model of acute Parkinson's disease by modulating the ERK and JNK signaling pathways - Brain. Res. 2015, Nov 19, 1627, 233-242. doi: 10.1016/j.brainres.2015.09.029.
47. Lee Y., Park H.R., Chun H.J., Lee J. Silibinin prevents dopaminergic neuronal loss in a mouse model of Parkinson's disease via mitochondrial stabilization - J. Neurosci. Res. 2015, May, 93(5), 755-765. doi: 10.1002/jnr.23544.
48. Li F., Ma Z., Guan Z., Chen Y., Wu K., Guo P., Wang X., He D., Zeng J. Autophagy induction by silibinin positively contributes to its anti-metastatic capacity via AMPK/mTOR pathway in renal cell carcinoma - Int. J. Mol. Sci. 2015, Apr 15, 16(4), 8415-8429. doi: 10.3390/ijms16048415.
49. Li F., Sun Y., Jia J., Yang C., Tang X., Jin B., Wang K., Guo P., Ma Z., Chen Y., Wang X., Chang L., He D., Zeng J. Silibinin attenuates TGF-ß1-induced migration and invasion via EMT suppression and is associated with COX-2 downregulation in bladder transitional cell carcinoma - Oncol. Rep. 2018, Sep 21. doi: 10.3892/or.2018.6728.
50. Li L., Zeng J., Gao Y., He D. Targeting silibinin in the antiproliferative pathway - Expert. Opin. In-vestig. Drugs. 2010, Feb.,19(2), 243-255.
51. Li Volti G., Salomone S., Sorrenti V., Mangiameli A., Urso V., Siarkos I., Galvano F., Salamone F. Effect of silibinin on endothelial dysfunction and ADMA levels in obese diabetic mice - Cardiovasc. Diabetol. 2011, Jul 14, 10, 62.
52. Li Y., Ye Z., Lai W., Rao J., Huang W., Zhang X., Yao Z., Lou T. Activation of Sirtuin 3 by Silybin Attenuates Mitochondrial Dysfunction in Cisplatin-induced Acute Kidney Injury - Front Pharmacol. 2017, Apr 5, 8, 178. doi: 10.3389/fphar.2017.00178.
53. Li Y.J., Li Y.J., Yang L.D., Zhang K., Zheng K.Y., Wei X.M., Yang Q., Niu W.M., Zhao M.G., Wu Y.M. Silibinin exerts antidepressant effects by improving neurogenesis through BDNF/TrkB pathway - Behav. Brain. Res. 2018, Aug 1, 348, 184-191. doi: 10.1016/j.bbr.2018.04.025.
54. Ligeret H., Brault A., Vallerand D., Haddad Y., Haddad P.S. Antioxidant and mitochondrial protecttive effects of silibinin in cold
preservation-warm reperfusion liver injury - J. Ethnopharmacol. 2008, Feb 12, 115(3), 507-154.
55. Liu Y., Yu Q., Chen Y. Effect of silibinin on CFLAR-JNK pathway in oleic acid-treated HepG2 cells - Biomed. Pharmaco-ther. 2018, Sep 21, 108, 716-723. doi: 10.1016/j.biopha.2018.09.089.
56. Loguercio C., Federico A., Trappoliere M., Tuccillo C., de Sio I., Di Leva A., Niosi M., D'Auria M.V., Capasso R., Del Vecchio Blanco C. The effect of a silybin-vitamin e-phospholipid complex on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study - Dig. Dis. Sci. 2007, Sep., 52(9), 23872395.
57. Lu P., Mamiya T., Lu L.L., Mouri A., Zou L., Nagai T., Hiramatsu M., Ikejima T., Nabeshima T. Silibinin prevents amyloid beta peptide-induced memory impairment and oxidative stress in mice - Br. J. Pharmacol. 2009, Aug., 157(7), 1270-1277.
58. Ma Z., Liu W., Zeng J., Zhou J., Guo P., Xie H., Yang Z., Zheng L., Xu S., Wang X., Chang L.S., He D., Li L. Silibinin induces apoptosis through inhibition of the mTOR-GLI1-BCL2 pathway in renal cell carcinoma - Oncol. Rep. 2015, Nov., 34(5), 2461-2468. doi: 10.3892/or.2015.4224.
59. Mao J., Yang H., Cui T., Pan P., Kabir N., Chen D., Ma J., Chen X., Chen Y., Yang Y. Combined treatment with sorafenib and silibinin synergistically targets both HCC cells and cancer stem cells by enhanced inhibition of the phosphorylation of STAT3/ERK/AKT - Eur. J. Pharmacol. 2018, Aug 5, 832, 39-49. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.05.027.
60. Miethe C., Nix H., Martin R., Hernandez A.R., Price R.S. Silibinin Reduces the Impact of Obesity on Invasive Liver Cancer - Nutr. Cancer. 2017, Nov-Dec., 69(8), 1272-1280. doi: 10.1080/ 01635581.2017.1367935.
61. Mokhtari M.J., Motamed N., Shokrgozar M.A. Evaluation of silibinin on the viability, migration and adhesion of the human prostate adenocarcinoma (PC-3) cell line - Cell. Biol. Int. 2008, Aug., 32(8), 888892.
62. Muthumani M., Prabu S.M. Silibinin potentially protects arsenic-induced oxidative hepatic dysfunction in rats - Toxicol. Mech. Methods. 2012, May, 22(4), 277-288. doi: 10.3109/ 15376516.2011.647113.
63. Ou Q., Weng Y., Wang S., Zhao Y., Zhang F., Zhou J., Wu X. Silybin Alleviates Hepatic Steatosis and Fibrosis in NASH Mice by Inhibiting Oxidative Stress and Involvement with the Nf-KB Pathway -Dig. Dis. Sci. 2018, Sep 6. doi: 10.1007/s10620-018-5268-0.
64. Oufi H.G. The cytogenetic effects of silibinin alone and in combination with methotrexate in mouse bone marrow - Eur. J. Pharmacol. 2018, Apr 5, 824, 179-184. doi: 10.1016/ j.ejphar.2018.02.018.
65. Pferschy-Wenzig E. M., Atanasov A.G., Malainer C., Noha S.M., Kunert O., Schuster D., Heiss E.H., Oberlies N.H., Wagner H., Bauer R., Dirsch V.M. Identification of isosilybin a from milk thistle seeds as an agonist of peroxisome proliferator-activated receptor gamma - J. Nat. Prod. 2014, Apr 25, 77(4), 842-847. doi: 10.1021/np400943b.
66. Prabu S.M., Muthumani M. Silibinin ameliorates arsenic induced nephrotoxicity by abrogation of oxidative stress, inflammation and apoptosis in rats - Mol. Biol. Rep. 2012, Dec., 39(12), 11201-11216. doi: 10.1007/s11033-012-2029-6.
67. Rezabakhsh A., Fathi F., Bagheri H.S., Malekinejad H., Montaseri A., Rahbarghazi R., Garjani A. Silibinin protects human endothelial cells from high glucose-induced injury by enhancing autophagic response - J. Cell. Biochem. 2018, Nov., 119(10), 80848094. doi: 10.1002/jcb.26735.
68. Samanta R., Pattnaik A.K., Pradhan K.K., Mehta B.K., Pattanayak S.P., Banerjee S. Wound Healing Activity of Silibinin in Mice
- Pharmacognosy Res. 2016, Oct-Dec., 8(4), 298-302.
69. Sharifi R., Pasalar P., Kamalinejad M., Dehpour A.R., Tavangar S.M., Paknejad M., Mehrabani Natanzi M., Nourbakhsh M., Ahmadi Ashtiani H.R., Akbari M., Rastegar H. The effect of silymarin (Silybum marianum) on human skin fibroblasts in an in vitro wound healing model
- Pharm. Biol. 2013, Mar., 51(3), 298-303. doi: 10.3109/ 13880209.2012.721789.
70. Sharifi R., Rastegar H., Kamalinejad M., Dehpour A.R., Tavangar S.M., Paknejad M., Mehrabani Natanzi M., Ghannadian N., Akbari M., Pasalar P. Effect of topical application of silymarin (Silybum marianum) on excision wound healing in albino rats - Acta Med. Iran. 2012, 50(9), 583-588.
71. Singh R.P., Agarwal R. Cosmeceuticals and silibinin - Clin. Dermatol. 2009, Sep-Oct., 5, 479-484.
72. Singh R.P., Agarwal R. Prostate cancer prevention by silibinin -Curr. Cancer Drug. Targets. 2004, Feb., 4(1), 1-11.
73. Son Y., Lee H.J., Rho J.K., Chung S.Y., Lee C.G., Yang K., Kim S.H., Lee M., Shin I.S., Kim J.S. The ameliorative effect of silibinin against radiation-induced lung injury: protection of normal tissue without decreasing therapeutic efficacy in lung cancer - BMC Pulm. Med. 2015, Jul 5, 15, 68. doi: 10.1186/s12890-015-0055-6.
74. Song X., Liu B., Cui L., Zhou B., Liu L, Liu W., Yao G., Xia M., Hayashi T., Hattori S., Ushiki-Kaku Y., Tashiro S.I., Ikejima T. Estrogen Receptors Are Involved in the Neuroprotective Effect of Silibinin in Aß1-42-Treated Rats - Neurochem. Res. 2018, Apr., 43(4), 796-805. doi: 10.1007/s11064-018-2481-3.
75. Song X., Liu B., Cui L., Zhou B., Liu W., Xu F., Hayashi T., Hattori S., Ushiki-Kaku Y., Tashiro S.I., Ikejima T. Silibinin ameliorates anxiety/depression-like behaviors in amyloid ß-treated rats by
upregulating BDNF/TrkB pathway and attenuating autophagy in hippocampus - Physiol. Behav. 2017, Oct 1, 179, 487-493. doi: 10.1016/j.physbeh.2017.07.023.
76. Song X., Zhou B., Zhang P., Lei D., Wang Y., Yao G., Hayashi T., Xia M., Tashiro S., Onodera S., Ikejima T. Protective Effect of Silibinin on Learning and Memory Impairment in LPS-Treated Rats via ROS-BDNF-TrkB Pathway - Neurochem. Res. 2016, Jul., 41(7), 1662-1672. doi: 10.1007/s11064-016-1881-5.
77. Suh H.J., Cho S.Y., Kim E.Y., Choi H.S. Blockade of lipid accumulation by silibinin in adipocytes and zebrafish - Chem. Biol. Interact. 2015, Feb 5, 227, 53-62. doi: 10.1016/j.cbi.2014.12.027.
78. Tabandeh M.R., Oryan A., Mohhammad-Alipour A., Tabatabaei-Naieni A. Silibinin regulates matrix metalloproteinase 3 (stromelysine1) gene expression, hexoseamines and collagen production during rat skin wound healing - Phytother. Res. 2013, Aug., 27(8), 11491153. doi: 10.1002/ptr.4839.
79. Tajmohammadi A., Razavi B.M., Hosseinzadeh H. Silybum marianum (milk thistle) and its main constituent, silymarin, as a potential therapeutic plant in metabolic syndrome: A review - Phytother. Res. 2018, Oct., 32(10), 1933-1949. doi: 10.1002/ptr.6153.
80. Tian L., Li W., Wang T. Therapeutic effects of silibinin on LPS-induced acute lung injury by inhibiting NLRP3 and NF-kB signaling pathways - Microb. Pathog. 2017, Jul., 108, 104-108. doi: 10.1016/j.micpath.2017.05.011.
81. Ting H.J., Deep G., Jain A.K., Cimic A., Sirintrapun J., Romero L.M., Cramer S.D., Agarwal C., Agarwal R. Silibinin prevents prostate cancer cell-mediated differentiation of naïve fibroblasts into cancer-associated fibroblast phenotype by targeting TGF ß2 - Mol. Carcinog. 2015, Sep., 54(9), 730-741. doi: 10.1002/mc.22135.
82. Tiwari P., Kumar A., Ali M., Mishra K.P. Radioprotection of plasmid and cellular DNA and Swiss mice by silibinin - Mutat. Res. 2010, Jan., 695(1-2), 55-60.
83. Togay V.A., Sevimli T.S., Sevimli M., Çelik D.A., Ôzçelik N. DNA damage in rats with streptozotocin-induced diabetes; protective effect of silibinin - Mutat. Res. 2018, Jan., 825, 15-18. doi: 10.1016/j.mrgentox.2017.11.002.
84. Tyagi A., Bhatia N., Condon M.S., Bosland M.C., Agarwal C., Agarwal R. Antiproliferative and apoptotic effects of silibinin in rat prostate cancer cells - Prostate 2002, Nov 1, 53(3), 211-217.
85. Umetsu T., Inoue J., Kogure T., Kakazu E., Ninomiya M., Iwata T., Takai S., Nakamura T., Sano A., Shimosegawa T. Inhibitory effect of silibinin on hepatitis B virus entry - Biochem. Biophys. Rep. 2018, Mar 31, 14, 20-25. doi: 10.1016/j.bbrep.2018.03.003.
86. Vecchione G., Grasselli E., Cioffi F., Baldini F., Oliveira P.J., Sardâo V.A., Cortese K., Lanni A., Voci A., Portincasa P., Vergani L. The
Nutraceutic Silybin Counteracts Excess Lipid Accumulation and Ongoing Oxidative Stress in an In Vitro Model of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Progression - Front Nutr. 2017, Sep 19, 4, 42. doi: 10.3389/fnut.2017.00042.
87. Wah Kheong C., Nik Mustapha N.R., Mahadeva S. A Randomized Trial of Silymarin for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis - Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017, Dec., 15(12), 1940-1949.e8. doi: 10.1016/j.cgh.2017.04.016.
88. Wat E., Wang Y., Chan K., Law H.W., Koon C.M., Lau K.M., Leung P.C., Yan C., Lau C.B.S. An in vitro and in vivo study of a 4-herb formula on the management of diet-induced metabolic syndrome -Phytomedicine. 2018, Mar 15, 42, 112-125. doi: 10.1016/ j.phymed.2018.03.028.
89. Wu J.W., Lin L.C., Hung S.C., Lin C.H., Chi C.W., Tsai T.H. Hepatobiliary excretion of silibinin in normal and liver cirrhotic rats - Drug. Metab. Dispos. 2008, Mar., t36(3), 589-596.
90. Xu F., Yang J., Negishi H., Sun Y., Li D., Zhang X., Hayashi T., Gao M., Ikeda K., Ikejima T. Silibinin decreases hepatic glucose production through the activation of gut-brain-liver axis in diabetic rats -Food Funct. 2018, Sep 19, 9(9), 4926-4935. doi: 10.1039/c8fo00565f.
91. Yun D.G., Lee D.G. Assessment of silibinin as a potential antifungal agent and investigation of its mechanism of action - IUBMB Life. 2017, Aug., 69(8), 631-637. doi: 10.1002/iub.1647.
92. Zhang B., Wang B., Cao S., Wang Y., Wu D. Silybin attenuates LPS-induced lung injury in mice by inhibiting NF-kB signaling and NLRP3 activation - Int. J. Mol. Med. 2017, May, 39(5), 1111-1118. doi: 10.3892/ijmm.2017.2935.
93. Zhang Y., Ge Y., Ping X., Yu M., Lou D., Shi W. Synergistic apoptotic effects of silibinin in enhancing paclitaxel toxicity in human gastric cancer cell lines - Mol. Med. Rep. 2018, Aug., 18(2), 1835-1841. doi: 10.3892/mmr.2018.9129.
94. Zheng W., Feng Z., Lou Y., Chen C., Zhang C., Tao Z., Li H., Cheng L., Ying X. Silibinin protects against osteoarthritis through inhibiting the inflammatory response and cartilage matrix degradation in vitro and in vivo - Oncotarget. 2017, Aug 24, 8(59), 99649-99665. doi: 10.18632/oncotarget.20587.
95. Zhou B., Wu L.J., Tashiro S., Onodera S., Uchiumi F., Ikejima T. [Protective effect of silibinin against isoproterenol-induced injury to cardiac myocytes and its mechanism] - Yao Xue Xue Bao 2007, Mar., 42(3), 263-268.
96. Zhu S.Y., Jiang N., Yang J., Tu J., Zhou Y., Xiao X., Dong Y. Silybum marianum oil attenuates hepatic steatosis and oxidative stress in high fat diet-fed mice - Biomed. Pharmacother. 2018, Apr., 100, 191197. doi: 10.1016/j.biopha.2018.01.144.
