CC BY
37
Фармакологический практикум
Фармаколопчний практикум
ФИКСИРОВАННЫЕ КОМБИНАЦИИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ АКТИВНОСТИ РАС В НЕФРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Новые рекомендации KDIGO (2012) предполагают назначение БРА/ИАПФ у пациентов с ХБП (недиализная стадия) при наличии микроальбуминурии 30—300 мг/сут (2D) или более 300 мг/сут (1В), а также при наличии показаний для назначения антигипертензивных препаратов [1]. При диабетической болезни почек, согласно последним рекомендациям KDOQI (2012), назначение ИАПФ/БРА рекомендовано для пациентов с наличием микроальбуминурии более 30 мг/сут, имеющих высокий риск диабетической нефропатии или ее прогрессирования (2С) [2]. Таким образом, самые современные рекомендации в который раз признают необходимость подавления РАС с помощью ИАПФ или БРА.
Лишь у немногочисленной группы пациентов с ХБП или ДБП, в особенности с сопутствующей микроальбуминурией, монотерапия ИАПФ/БРА позволяет достичь целевых значений АД. Дальнейшая тактика предусматривает использование комбинации ИАПФ/БРА с тиазидным/тиазидоподобным диуретиком или блокатором кальциевых каналов (EHS-ECS, 2007/2009; NICE, 2011). Последняя комбинация оказалась более эффективной в снижении АД и получила хорошую доказательную базу. Некоторые известные исследования по названным комбинациям представлены в табл. 1.
Эти и многие другие исследования послужили основанием для создания фиксированных комбинаций в одной таблетке. Эффективность фиксированной комбинации ИАПФ/БРА с кальциевым блокатором формируется за счет не столько каждого из компонентов, сколько их сочетания. Вместе
с тем масштабных или популяционных постмаркетинговых исследований для оценки эффективности фиксированных комбинаций практически не проводилось.
К настоящему времени накоплено достаточно данных о преимуществах фиксированной комбинации в одной таблетке, среди которых следует отметить более выраженный эффект в снижении АД, удобство использования и нередко большую доступность. Традиционно, вспоминая о фиксированных комбинациях, мы имеем в виду сочетание ИАПФ/ БРА и гипотиазида в одной таблетке. Среди других комбинаций часто используются периндоприл/ин-дапамид (нолипрел форте), периндоприл/амлодипин (би престариум), валсартан/амлодипин (эксфорж), лизиноприл/амлодипин (экватор), трандолаприл/ верапамил (тарка), лерканидипин/эналаприл (кори-прен). Политаблетки, состоящие из 3 и более компонентов, пока не получили достаточного распространения, хотя и для их использования формируется доказательная база. Интересен, например, положительный опыт клиники Бергамо Remissionclinic по сочетанному использованию рамиприла, лозартана, верапамила и аторвастатина.
Хотя в целом рекомендации о необходимости назначения ИАПФ/БРА как класса при ХБП не оспариваются, имеются существенные возражения по наиболее часто используемому в комбинациях амлодипину.
Амлодипин у пациентов с гипертензией и нормальной функцией почек в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению уровня гломерулярной филь-
Таблица 1
Комбинация ИАПФ/БРА и антагониста кальциевых каналов Часто цитируемые исследования Позитивные результаты Отрицательные стороны
Периндоприл/амлодипин ASCOT-BPLA, ASCOT-CAFE Снижение кардиоваскуляр-ной смертности на 24 %, общей смертности на 11 %, почечных событий Сравнение проводилось с атенололом/бендрофлуме- тиазидом
Рамиприл/фелодипин Nephros Study Замедление снижения СКФ на 3,2 мл/мин/год Нет положительных данных по влиянию на смертность
Трандолаприл/верапамил TRAVEN, VVANNT, FDTV Снижение новых случаев и выраженности микропротеи-нурии при ее наличии Добавление верапамила или амлодипина не усиливает антипротеинурический эффект трандолаприла [3]
Беназеприл + амлодипин ACCOMPLISH Снижение почечных событий на 48 %, СС событии на 17 % Общая смертность не изменилась
Фармакологический практикум I Фармаколопчний практикум
трации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или проте-инурии [5]. Фактически при назначении амлоди-пина увеличивается преднагрузка на нефрон. Этот негативный эффект нивелируется при совместном использовании с ИАПФ/БРА, обеспечивающими вазодилатацию выносящих артериол, за счет чего снижается фильтрационная фракция и уменьшается протеинурия.
Кажется логичным использовать новые блокато-ры кальциевых каналов, которые, подобно ИАПФ/ БРА, уменьшают фильтрационную фракцию. К ним относятся препараты, действующие через низковольтные рецепторы и, к сожалению, отсутствующие на украинском рынке. Следует отметить, что даже новые блокаторы кальциевых каналов 3-го поколения, такие как манидипин и барнидипин, не демонстрируют ренопротекторный эффект. Так, в исследовании DEMAND (Delapriland Manidipine for Nephroprotectionin Diabetes) у пациентов с СД 2-го типа и гипертензией лечение делаприлом или мани-дипином/делаприлом не имело статистически достоверных отличий в уменьшении замедления снижения СКФ: среднее ежемесячное снижение СКФ составило 0,32 мл/мин/1,73 м2 (interquartile range [IQR]: 0,16— 0,50 мл/мин/1,73 м2) на комбинированной терапии, 0,36 мл/мин/1,73 м2 (IQR: 0,18-0,53 мл/мин/1,73 м2) на делаприле [6].
Чрезвычайно любопытным является исследование в австралийской сети Medicare, проведенное с 2003 по 2006 год и оцененное в первое полугодие 2007 г. по уровню смертности среди пациентов, получавших лерканидипин, фелодипин, амлодипин и ни-федипин [7]. Пациенты, принимавшие любые кальциевые блокаторы, имели на 88 % большую частоту отказа их приема в сравнении с лерканидипином и на 25 % большую смертность (HR 1,75 [1,60-1,91], р < 0,0001) (рис. 1).
Из имеющихся на украинском рынке блокаторов кальциевых каналов очень привлекательные фар-
Рисунок 1. Показатели 4-летней смертности пациентов с АГ на фоне применения лерканидипина и других дигидропиридиновых антагонистов кальция (Ortiz M., Calcino G. Inferred Mortality Differences between Dihydropyridine Antihypertensives // Hypertension. — 2009. — 53. — 1116)
макологические свойства демонстрирует лерканидипин. К ним следует отнести плавный антигипер-тензивный эффект, невыраженные симпатические эффекты (отсутствие тахикардии), возможность снижать фильтрационную фракцию, что демонстрирует антипротеинурический эффект, сходный с рамипри-лом (DIAL), ренопротекторный эффект при ХБП 2-4-й ст. (ZAFRA), крайне редкое появление периферических отеков. Логично ожидать, что появившаяся комбинация недигидропиридинового блокатора кальциевых каналов 3-го поколения лерканидипина с ИАПФ будет иметь необходимые для пациентов клинические эффекты и лучшую переносимость (табл. 2).
Накопленные с 2007 года данные об эффективности фиксированной комбинации эналаприла/ лерканидипина продемонстрировали его хорошую переносимость и эффективное снижение центрального и периферического АД у лиц с артериальной гипертензией 2—3-й стадий, диабетической нефро-патией, в том числе и у пациентов пожилого возраста. Так, в одном из обсервационных проспективных исследований у пациентов с преимущественной АГ 1-2-й ст. (19 % — 3-й ст.) трехмесячный прием фиксированной комбинации лерканидипина/эналапри-ла привел к снижению АД на 28,4/13,5 мм рт.ст., а у лиц, ранее не принимавших антигипертензивную терапию, — на 33,7/16,6 мм рт.ст. [9]. В приведенном когортном исследовании участвовали более 8400 пациентов, что обеспечило убедительную верификацию целесообразности применения этого лечения, а также его эффективности и переносимости. В целом нежелательные побочные реакции возникли менее чем у 2 % пациентов, большей частью слабо и умеренно выраженные. Следует особо отметить, что исследование проводилось уже с использованием торговой марки препарата, а не отдельных его компонентов, что обычно предлагается фармкомпаниями в качестве доказательной базы.
Следует отметить наличие еще одного постмаркетингового исследования, выполненного также немецкими специалистами поликлиники Шарите с использованием оригинальной фиксированной комбинации лерканидипина/эналаприла в одной таблетке [10]. Авторами убедительно показано, что применение 20 мг эналаприла малеата и 10 мг лерканидипина гидрохлорида в течение 3 месяцев эффективно и хорошо переносится больными, обеспечивает улучшение показателей достижения конечных точек — целевого АД, в том числе пульсового АД, вариабельности АД и снижения частоты микроальбуминурии. У 622 пациентов АД снизилось в среднем на 29,2/14,2 мм рт.ст. по сравнению с исходным (164,4/95,2 мм рт.ст.). Пульсовое АД снизилось на 15,0 ± 16,4 мм рт.ст. Частота выявления микроальбуминурии уменьшилась с 14,6 % до начала лечения до 6,5 % (Р < 0,001) в конце исследования. Побочные действия терапии выявлены у 3,4 % пациентов.
48
Почки
№2 • 2012
Фармакологический практикум / Фармаколопчний практикум
Таблица 2. Синергизм блокаторов кальциевых каналов и ИАПФ [8]
Эффекты Дигидропиридиновые БКК Недигидропиридиновые БКК ИАПФ
Почечные эффекты
Почечный кровоток Т Т Т
Тонус выносящей артериолы Минимально i i i
Тонус приносящей артериолы i i i
Протеинурия Минимально i i i
Ренопротекция Нет Возможно Да
Влияние на сосуды
Эндотелийзависимая вазокон-стрикция i i Минимально
NO-зависимая дилатация Нет Нет Да
Гипертрофия сосудов i i i
Атерогенез i i i
Кардиальные эффекты
Левожелудочковая гипертрофия i i i
ЧСС Т i Не изменяет
Коронарный кровоток Т Т Незначительно Т
Контрактильность Немного Нет Улучшает
Вторичная кардиопротекция Нет Немного Да
Существуют данные о прямом сравнении комбинации эналаприла/фелодипина и эналаприла/лерка-нидипина, продемонстрировавшем снижение среднего АД на 8,0 ± 0,7 и 11,3 ± 0,9 мм рт.ст. (р < 0,06) соответственно [11].
Ренопротекторный эффект комбинации лерка-нидипин/эналаприл формируется из синергического влияния препаратов на выносящую артериолу гло-мерул. Уменьшение протеинурии с одновременным повышением СКФ (с 41,8 до 45,8 мл/мин/1,73 м2 при 6-месячном наблюдении в исследовании ZAFRA) позволяет с оптимизмом рассматривать предложенную фиксированную комбинацию. При этом следует отметить не зависящее от снижения АД развитие рено-протекторного эффекта [12].
Особенностью препаратов, подавляющих активность РАС, является вазодилатирующая способность выносящей артериолы клубочка. Большая часть ренопротекторного эффекта обусловлена именно этим свойством, характерным для ИАПФ/ БРА. Добавление второго препарата с целью поддержания и усиления ренопротекторного эффекта, очевидно, должно базироваться на аналогичной способности уменьшать гломерулярную фильтрацию. Среди рекомендуемых комбинаций ИАПФ с блокаторами кальциевых каналов лерканидипин занимает лидирующую позицию, а фиксированная комбинация лерканидипина/эналаприла является весьма перспективной.
Список литературы
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline
for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease // Kidney inter., Suppl. — 2012. — 2. — 337-414. http ://www. kidney -international.org & 2012 KDIGO 340
2. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 update // Am. J. Kidney Dis. — 2012. — 60(5). — 850-886.
3. http://www.druglib.com/druginfo/tarka/
4. Ruggenenti P. et al. Role of remission clinics in the longitudinal treatment of CKD // J. Am. Soc. Nephrol. — 2008. — 19. — 1213-1224.
5. http://www.druglib.com/druginfo/exforgehct/description_phar-macology/
6. Ruggenenti P., Lauria G, Iliev I.P. et al. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial // Hypertension. — 2011 Nov. — 58 (5). — 776-83. Epub 2011 Sep 19.
7. Ortiz, M, Calcino G. Inferred mortality differences between dihydropyridine antihypertensives // Hypertension. — 2009. — 53. — 1116.
8. Borghi C, Cicero A.F. Rationale for the use of fixed-dose combination in the management of hypertension: efficacy and tolerability of lercandipine/enalapril//Clin. DrugInvestig. — 2010. — 30(12). — 843-854.
9. Rump C. Efficacy and tolerability of the fixed lercanidipine enalapril combination in the treatment of patients with essential hypertension // Arzneimittelforschung. — 2010. — 60 (3). — 124-130.
10. Scholze J., Bramlage P., Trenkwalder P., Kreutz R. Эффективность и безопасность применения фиксированного сочетания лерканидипина и эналаприла в повседневной практике. Сравнение «офисного», амбулаторного и самостоятельно измеряемого артериального давления //Лжарю-практику. — 2012. — № 3. — С. 1-8.
11. Quarti F, Seravalle G, Dell Oro R., Magni L., Muraro S., Mancia G, Grassi G. Effects of lercanidipine/enelapril combination on neurometabolic alterations in obese hypertensive subjects // High Blood Pressure Cardiovasc Prev. — 2010. — 17(3). — 1120.
12. Egan C.G., Pontremoli R. Role of the fixed combination lercanidipine-enelapril in renal protection // J. Nephrol. — 2011. — 24. — 428-37.
Подготовил Д. ИВАНОВ Получено 29.10.12 □
