CC BY
504
la
Том 19, № 6 / 2013 ОБЗОР
гипертензия
Фиброз и фибрилляция предсердий — механизмы и лечение
О.М. Драпкина, А.В. Емельянов
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального
образования «Первый Московский государственный медицинский университет
имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Драпкина О.М. — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Первый МГМУ им. И.М. Сеченова); Емельянов А.В. — соискатель ученой степени кандидата медицинских наук кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Контактная информация: ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Россия, 119991. E-mail: [email protected] (Драпкина Оксана Михайловна).
Резюме
В статье рассматриваются некоторые молекулярные механизмы предсердного фиброза, включая роль серотонина в развитии этого процесса у пациентов с фибрилляцией предсердий и общие терапевтические подходы для замедления предсердного фиброза у лиц с фибрилляцией предсердий.
Ключевые слова: фибробласты, миофибробласты, серотонин, предсердный фиброз, фибрилляция предсердий, коллаген, внеклеточный матрикс, молекулярные механизмы.
Fibrosis and atrial fibrillation — Mechanisms and treatment
0. M. Drapkina, A.v. Emelyanov
1. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Corresponding author: Sechenov First Moscow State Medical University, 8-2 Trubetskaya st., Moscow, Russia, 119991. E-mail: [email protected] (Oksana M. Drapkina, MD, PhD, Professor at the Department of Internal Diseases Propedeutics at Sechenov First Moscow State Medical University).
Abstract
The molecular mechanisms of atrial fibrosis, including the role of serotonin, in atrial fibrillation as well as possible therapeutic approaches are discussed.
Key words: fibroblasts, myofibroblasts, serotonin, atrial fibrosis, atrial fibrillation, collagen, extracellular matrix, molecular mechanisms.
Статья поступила в редакцию: 10.12.13. и принята к печати: 17.12.13.
Введение
Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы, которое существенно увеличивает риск инсульта и преждевременной смерти у человека. Распространенность ФП с возрастом растет — этот факт побуждает к планированию исследований, посвященных изучению структурных механизмов, связанных со старением, таких как фиброз [1].
Бесспорно благотворное влияние стратегии поддержания синусового ритма на улучшение функционального состояния и качества жизни
пациентов с ФП, однако направленность лишь на электрофизиологические механизмы развития данного нарушения ритма представляется односторонней. Все это диктует необходимость поиска новых терапевтических подходов, направленных на основной субстрат развития ФП — фиброз.
Патогенез предсердного фиброза
Детально выяснить механизмы и сигнальные пути, которые участвуют в структурном ремоделировании и прогрессировании предсердного фиброза до настоящего времени не представляется
УДК.616.125
пгепиальная
А
гипертензия
возможным. В предсердиях пациентов с ФП, помимо изменений, вызванных основным заболеванием сердца, можно обнаружить специфические структурные изменения. При гистологическом исследовании выявляются неоднородные участки фиброза, перемежаемые нормальными и патологически измененными соединительнотканными волокнами, что может способствовать гетерогенности предсердной рефрактерности. Увеличение синтеза и осаждения белков внеклеточного матрикса происходит в виде репаративного фиброза, либо в виде реактивного фиброза. В частности, интерстициальный реактивный фиброз обнаружен в миокарде предсердий и является основным морфологическим субстратом развития ФП [2]. Накопление фиброзной ткани во внеклеточном пространстве увеличивает время проведения между кардиомиоцитами и создает благоприятные условия для инициации и поддержания реентри [3].
Дифференцировка фибробластов в миофи-бробласты
За развитие фиброза отвечают фибробласты — клетки, продуцирующие белки внеклеточного матрикса (ECM белки). Дифференцировке фибробластов в миофибробласты способствует механическое растяжение, активные формы кислорода, цитокины и факторы роста, в частности трансформирующий фактор роста (transforming growth factor beta, TGF-P1), тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor, PDGF), ангиотензин II (AT II) и катехоламины. Фибробласты и миофибробласты играют центральную роль в чрезмерном фиброзе ткани предсердий, вызывая дезорганизацию трехмерной сетки из электрически соединенных кардиомиоцитов [4, 5].
Кроме того, воспаление и фиброз в перива-скулярных областях может уменьшить приток кислорода и питательных веществ с увеличением патологической реакции ремоделирования [6]. В нормальном сердце выделяют 4 основных типа клеток: миоциты, эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц (в пределах сосудов) и фибробласты. В рабочем миокарде предсердий и желудочков фибробласты имеют более низкую плотность, чем в области синоатриального узла [7]. Интересный факт — миокард предсердий особенно склонен к фиброзному ремоделированию. В предсердиях этот процесс характеризуется пролиферацией и дифференцировкой фибробластов в миофибро-бласты с последующим увеличением синтеза коллагеновых волокон с образованием фиброзной ткани [8].
REVIEW Том 19, № 6 / 2013
Большую роль в образовании фиброзной ткани играют процессы миграции фибробластов в межклеточный матрикс. На рисунке 1 представлены изменения количественного состава фибробластов при ремоделировании миокарда. Источники фибробластов — эндотелиальные клетки и клетки костного мозга. Количество кардиомиоцитов и плотность микрососудов уменьшается при ремоделировании. Есть предположение, что треть фибробластов миокарда при фиброзном изменении происходит из эндотелиальных клеток (рис. 2) [6].
В ответ на повреждение миокарда фибробласты миокарда начинают размножаться и мигрировать к месту повреждения. Фибробласты мигрируют в поврежденные участки также из трансформированных эпикардиальных клеток, клеток эндотелия и костного мозга [9]. Фибробласты составляют около 75 % всех клеток сердца, но из-за небольшого размера их вклад составляет только около 10-15 % от общего объема сердца [5, 10].
В норме миокард предсердий по сравнению с миокардом желудочков содержит значительно большее количество фибробластов. Следовательно, профибротический потенциал предсердий выше желудочкового [5]. После дифференци-ровки активный фенотип фибробласта называют миофибробластом. Миофибробласты являются основными клетками внеклеточного матрикса. Миофибробласты существенно отличаются от фибробластов и являются основным типом клеток в миокарде, которые производят факторы роста, цитокины, матриксные металлопротеиназы (ММР) и белки внеклеточного матрикса. Предсердный фиброз представлен коллагеном I и III типов. За его синтез ответственны, кроме фибробластов и миофибробластов, в меньшей степени кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. В нормальном сердце существует баланс между синтезом и деградацией коллагена. Этот тонкий баланс достигается за счет организованной продукции цитокинов, факторов роста и ММР. Со временем баланс медленно сдвигается в сторону синтеза, что создает условия для прогрессирования фиброза миокарда [7]. Разрушение белков внеклеточного матрикса происходит в основном благодаря ММР.
ММР — это семейство протеолитических ферментов с различными свойствами. Они синтезируются в виде неактивных про-ферментов главным образом фибробластами, а также кардиомиоцитами и лейкоцитами, активируются путем расщепления их про-пептида. В свою очередь, ингибирование ММР осуществляется
488
Том 19, № 6 / 2013 ОБЗОР
гипертензия
Рисунок 1. Фибробласты различного происхождения в сердце
Рисунок 2. Клеточные источники фибробластов
тканевыми ингибиторами ММР (tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs) [5]. Образование фиброзной ткани регулируется каскадом фибрознопролиферативных сигналов, включая TGF-Ы и АТ II, работающих в связке для увеличения синтеза коллагена [11]. Коллаген I и III типов синтезируется из проколлагеновых предшественников (PIP, TIMP-1), содержащих С-терминальный пептид из проколлагена I типа (procollagen I C-terminal propeptide, PICP) и N-терминальный
пептид из проколлагена III типа (procollagen III N-terminal propeptide, PIIINP). Уровень пропептидов коррелирует с темпами синтеза коллагена [12]. Тем не менее полезность определения этих пептидов в качестве предикторов развития фиброза в предсердиях является спорным. Внеклеточный матрикс является динамической структурой, который постоянно подвергается процессу структурного ремоделирования.
489
пгепиальная
А
гипертензия
Серотонин и предсердное ремоделирование
Серотонин, гормон счастья и радости, вместе с тем может быть причиной фиброза миокарда.
Есть еще одна известная молекула, которая принимает активное участие в развитии фиброза миокарда: серотонин, 5-гидрокситриптамин (серотонин, 5-НТ) вызывает фиброз миокарда, печени, легких и кожи, а также общий системный фиброз сердечно-сосудистой системы [13]. Стимуляция 5-НТ рецепторов способствует гипертрофии миокарда, которая характеризуется потерей кардиомиоцитов, активацией фибробластов и отложением коллагена с последующим развитием интерстициального фиброза. Сигнальный путь с участием 5-HT/5-HT2B рецепторов может действовать непосредственно на кардиомиоциты либо косвенно, через другие типы клеток посредствам выброса паракринных регуляторов. Таким образом, исследования подтверждают возрастающую роль 5-HT2B рецепторов в контроле функции (мио) фибробластов. В клинике возможно использование 5-HT2B антагонистов для лечения или профилактики патологического ремоделирования миокарда [14]. Через 5-HT2 рецепторы опосредовано развитие фиброза сердца, также они являются стимуляторами экспрессии TGF-B1.
У больных ФП обнаружена повышенная активность тромбоцитов [15]. При накоплении тромбоцитов в местах сосудистого повреждения они выделяют значительные количества серотонина, вызывая вазоконстрикцию. Кроме того, выделяются PDGF и TGF-Ы, фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor, CTGF). Взаимодействуя с другими профибротическими факторами, АТ II и другие молекулы стимулируют митотическую активность фибробластов. В результате пролиферации и диф-ференцировки происходит увеличение синтеза коллагеновых волокон с развитием фиброзной ткани. Несомненно, что 5-HT сигнализация оказывает влияние на развитие фиброза миокарда.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и предсердный фиброз
АТ II активирует фибробласты и стимулирует синтез TGF-Ы. Это приводит к накоплению коллагена и дальнейшей структурной перестройке сердца. Прогрессированию накопления интерстициальной фиброзной ткани способствует дальнейшая активация MAPKs (МАР-киназы), что увеличивает риск развития ФП.
АТ II обладает несколькими провоспалительными свойствами и увеличивает продукцию провос-
REVIEW Том 19, № 6 / 2013
палительных цитокинов (интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей), молекул адгезии (сосудистоклеточной адгезии молекулы 1, хемоаттрактанта моноцитов белка 1, а также Р-селектина).
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система вовлечена в активацию различных ММР и тром-боксана A2 (протромботической сигнальной молекулы, продуцируемой активированными тромбоцитами). Получены положительные результаты применения ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента и блокаторов AT-1 рецепторов к АТ II для снижения абсолютного риска развития ФП в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях TRACE, SOLVD, Val-HeFT, CHARM, LIFE [16].
Проаритмические эффекты АТ II документированы в экспериментальных исследованиях, и они несут ответственность за структурное, нейрогормональное и электрическое ремоделирование предсердий. АТ II стимулирует синтез альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников с помощью альдостеронсинтазы. Синтез альдостерона также стимулирует серотонин, оксид азота, адреналин, эндотелин, кортикотропин и концентрация калия в сыворотке крови [17]. Проаритмическое действие АТ II представлено в таблице 1.
Таблица 1
ПРОАРИТМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АНГИОТЕНЗИНА II
Активация кальциевого тока через каналы L-типа Ингибирование калиевых токов
Ингибирование проводимости в атриовентрикулярном узле
Увеличение выброса норадреналина из предсердных и симпатических нервных окончаний
Уменьшение плотности бета-адренергических рецепторов
Системные провоспалительные и тромбогенные эффекты
Активация фибробластов, увеличение синтеза коллагена
Гипертрофия миокарда и фиброз
Структурное ремоделирование предсердий и желудочков
Дилатация предсердий и желудочков
Минералокортикоидные рецепторы и предсердный фиброз
Имеются доказательства, что активация аль-достероном минералокортикоидных рецепторов
490
Том 19, № 6 / 2013
приводит к развитию предсердного фиброза и ФП [18]. В таблице 2 представлены основные патологические механизмы влияния альдостерона.
Таблица 2
НЕБЛАГОПРИЯТНОЕ ВЛИЯНИЕ АЛЬДОСТЕРОНА
Изменение электрических свойств кардиомиоцита
Аномальная реполяризация
Нарушения в ионных каналах
Дисфункция барорецепторов
Удержание натрия, потеря калия и магния
Потенцирование катехоламинов
Желудочковые нарушения ритма
Гипертрофия миокарда и фиброз
Вазоконстрикция
Эндотелиальная дисфункция
Протромботические эффекты
Воспаление сосудов
Окислительный стресс
Альдостерон повышает эффекты АТ II за счет увеличения транскрипции АТ-1-рецепторов и ангиотензинпревращающего фермента, а АТ II увеличивает системную и тканевую концентрацию альдостерона, последовательно с повышенным уровнем в плазме как АТ II, так и альдостерона при ФП. Вследствие увеличения АТ-1-рецепторов и повышения местной концентрации ангиотензинпревращающего фермента альдостерон индуцирует клеточную пролиферацию и запускает каскад синтеза коллагена с образованием фиброзной ткани. Альдостерон стимулирует синтез коллагена I и III типов и активирует фибробласты путем активации минералокортикоидных местных рецепторов — это способствует воспалительным процессам, окислительному стрессу, вегетативной дисфункции, некрозу кардиомиоцитов предсердий и повреждению сосудов [17].
Эти выводы способствуют пониманию клеточных и электрофизиологических механизмов благоприятного влияния антагонистов минералокортикоидных рецепторов в профилактике ФП (табл. 3).
Трансформирующий фактор роста В1 (TGF-B1)
TGF-pi служит одним из основных профибро-тических цитокинов, который контролирует произ-
гипертензия
водство и состав внеклеточного матрикса. TGF-B1 относится к основным профиброзным молекулам, которые активируют MMPs. Главными эффектами TGF-pi в миокарде являются: гипертрофия, фиброз и апоптоз. TGF-pi стимулирует рост фибробластов путем стимуляции специфических рецепторов (TGF-pR). TGF-pi ускоряет прогрессирование предсердного фиброза посредством влияния на сигнальную систему SMAD (индукция фосфорилирования SMAD2). Активная экспрессия TGF-pi усиливает синтез белков внеклеточного матрикса и стимулирует прогрессирование органного фиброза. Известно, что уровень TGF-pi у больных ФП выше, чем у пациентов с синусовым ритмом. Стимуляция TGF-pi-рецепторов также приводит к экспрессии фактора CTGF, который высвобождается локально, что еще больше стимулирует синтез белков внеклеточного матрикса и усиливает прогрессирование предсердного фиброза. В результате накопления фибриллярного и нефибриллярного коллагена, создается морфологический субстрат для поддержания ФП [8].
Таблица 3
ВОЗМОЖНЫЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТАГОНИСТОВ АЛЬДОСТЕРОНА (ЭПЛЕРЕНОН, СПИРОНОЛАКТОН)
В профилактике фибрилляции предсердий
Уменьшение длительности P-волны на электрокардиограмме
Уменьшение периода возбудимости предсердий
Профилактика сосудистых изменений эндотелия и окислительного стресса
Ослабление предсердного фиброза за счет снижения синтеза проколлагена I и III типов
Ослабление объемной перегрузки левого предсердия
Стабилизация концентрации электролитов (калия) и вегетативного баланса
Антигипертензивные свойства
Уменьшение преднагрузки
Предупреждение ремоделирования сердца: снижение размеров левого предсердия и обоих желудочков
Улучшение функции левого желудочка и повышение фракции выброса
Предупреждение пароксизмальной и постоянной формы фибрилляции предсердий
491
А
гипертензия
REVIEW Том 19, № 6 / 2013
Рисунок 3. Основные сигнальные пути, участвующие в развитии предсердного фиброза
(адаптировано с изменениями по [21])
ФИБРОБЛАСТ СИНТЕЗ КОЛЛАГЕНА
Пролиферация MMPs
Дифференцировка TIMPs
ФИБРОЗ
Примечание: аР — рецептор интегрина а- и Р-субъединиц; CTGF — фактор роста соединительной ткани; AT1R — ангио-тензиновые рецепторы 1-го типа; AT2R — ангиотензиновые рецепторы 2-го типа; Ang II — ангиотензин II; PDGFR — рецептор к тромбоцитарному фактору роста; PDGF — тромбоцитарный фактор роста; TAK1 — TGF-Р 1-активированная киназа 1; TGF-PR — рецептор к трансформирующему фактору роста TGF-pi; TGF-P1 — трансформирующий фактор роста; JAK — Янус киназа; MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа; TF — факторы транскрипции; ММР — матриксные металлопротеиназы; TIMP — тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ.
Рисунок 4. Схема взаимодействия регулирующих систем в развитии предсердного фиброза при фибрилляции предсердий (адаптировано с изменениями по [22])
Примечание: Справа: физиологические пути, участвующие в развитии фиброза предсердий и желудочков (оксидативный стресс, воспаление и ренин-ангиотензин-альдостероновая система). Слева: красные стрелки — основные факторы, ведущие к реализации фиброза при фибрилляции предсердий (ФП). Развитие ФП проистекает из комбинации электрического, структурного и сократительного ремоделирования сердца, которые выделены синим цветом. Клинические результаты предсердного фиброза, фиброза желудочков и ФП обозначены зеленым цветом. Потенциальные терапевтические подходы обозначены оранжевым цветом и включают лечение антагонистами минералокортикоидных рецепторов, таких как спиронолактон и эплеренон, блокаторы рецепторов ангиотензина II и специфического таргетинга микро-РНК (участвуют в регуляции фиброза / синтеза коллагена); генный таргетинг — это разновидность выключения определенных генов; AT1R — ангиотензин 1; TGF-P1 — трансформирующий фактор роста Р1.
492
Том 19, № 6 / 2013 ОБЗОР
[гипертензия
Фактор роста соединительной ткани (CTGF)
Данный фактор роста, активно взаимодействуя с ключевым профибротическим фактором фиброза TGF-B1 и АТ II, непосредственно ими активируется, приводя к стимуляции фибробластов.
Тромбоцитарный фактор роста (PDGF)
PDGF стимулирует пролиферацию и дифферен-цировку фибробластов, взаимодействуя с TGF-B1 и АТ II. Есть указания на высокую чувствительность ткани предсердий к данному фактору роста, этим можно объяснить более высокую восприимчивость к фиброзному ремоделированию ткани предсердий, чем желудочков.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)
VEGF в значительной степени продуцируется активированными тромбоцитами. Концентрация данного фактора роста значительно возрастает как при пароксизмальной, так и при постоянной форме ФП, с соответствующим увеличением тканевого фактора. Имеется тесная связь между VEGF и тканевым фактором роста (tissue growth factor, TF).
Тканевой фактор роста (TF)
Примечательно, что тканевой фактор роста выступает в качестве кофактора для фактора VII и по праву считается физиологическим триггером образования тромбина. VEGF и TF могут играть решающую движущую роль в гиперкоагуляции (рис. 3, 4).
Окислительный стресс и предсердный фиброз
Окислительный стресс, являясь отличительной чертой воспалительного процесса, несомненно, играет важную роль в генерации предсердного фиброза. Активные формы кислорода и азота оказывают прямое воздействие на матриксные металлопротеиназы (MMPs). Под воздействием окислительного стресса происходит стимуляция митогенактивируемой протеинкиназы (МАРК mitogen-activated protein kinase) и Jak / Stat-киназы в клетках сердца, что приводит к активации факторов транскрипции, вызывая высвобождение MMPs [5].
Заключение
Вклад предсердного фиброза в инициацию и поддержание ФП в настоящее время не подлежит сомнению. Вмешательства, которые предотвращают фиброз предсердий, могут быть полезны для предотвращения возникновения ФП [19]. Вот почему ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента, блокаторы рецепторов АТ II, статины, блокаторы минералокортикоидных рецепторов и другие неаритмические агенты привлекательны в качестве средств для профилактики и лечения ФП, так как воздействуют на морфологический субстрат возникновения аритмии [20]. Однако патогенез развития данного патологического процесса часто является многофакторным и связан с сопутствующей патологией (артериальная гипертензия, хроническая ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность). Механизмы, лежащие в основе фиброза при ФП, остаются сложными и не вполне изученными. В данной статье мы попытались обсудить роль основных агентов в генезе аритмогенного субстрата ФП. Независимо от природы раздражителей происходит дифференцировка фибробластов в миофибробласты, конечным результатом является потеря регулирования уровней белков внеклеточного матрикса. Избыток отложения коллагена с потерей деградации коллагена с помощью матрикс-ных ММР и активацией тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ TIMPs приводит к фиброзу предсердий. Разделение предсердных кардиомиоцитов коллагеновыми перегородками изолирует их, вследствие чего уменьшается межклеточное взаимодействие, в итоге приводя к потере нормальной функции кардиомиоцитов. Также в настоящее время имеется большое количество фактов, указывающих на важную роль серотонина в регуляции деятельности сердца, сосудистого тонуса и процессов фиброза миокарда. Имеются доказательства как прямого, так и опосредованного влияния серотонина на процессы дифференциров-ки фибробластов с последующим увеличением фиброзной ткани. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения природы предсердного фиброза. Бесспорно, что развитие данного направления открывает нам новые терапевтические мишени для профилактики и лечения ФП.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии
потенциального конфликта интересов.
Литература
1. Jacquemet V, Henriquez S. Modeling cardiac fibroblasts, their interactions with myocytes and their impact on impulse propagation // Europace. — 2007. — Vol. 9, suppl. 6. — P. vi29-vi37.
2. De Jong S., van Veen T.A., van Rijen H.V., de Bakker J.M. Fibrosis and cardiac arrhythmias // J. Cardiovasc. Pharmacol. —
2011. — Vol. 57, № 6. — P. 630-638.
3. Tanaka K., Zlochivier S., Vikstrom K. et al. Spatial distribution of fibrosis governs fibrillation wave dynamics in the posterior left atrium during heart failure Circ. Res. — 2007. — Vol. 101. — P. 839-847.
493
пгепиальная
А
гипертензия
4. Rohr S. Myofibroblasts in diseased hearts: new players in cardiac arrhythmias? // Heart Rhythm. — 2009. — Vol. 6. — P. 848-856.
5. Friedrichs K., Baldus S., Klinke A. Fibrosis in atrial fibrillation — role of reactive species and MPO // Front. Physio. —
2012. — Vol. 3. — P. 214. doi: 10.3389/fphys.2012.00214.
6. Zeisberg E., Kalluri R. Origins of cardiac fibroblasts // Circ. Res. — 2010. — Vol. 107, № 11. — P. 1304-1312.
7. Baum J., Duffy H.S. Fibroblasts and myofibroblasts: What are we talking about // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2011. — Vol. 57, № 4. — P. 376-379.
8. Драпкина О.М., Емельянов А.В. Предсердный фиброз — морфологическая основа фибрилляции предсердий // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2013. — Т. 9, № 4. — C. 417-419. / Drapkina O.M., Emelyanov A.V. Atrial fibrosis is a morphological basis of atrial fibrillation // Rational Pharmacotherapy in Cardiology [Ratsionalnaya Farmakoterapiya v Kardiologii]. — 2013. — Vol. 9, № 4. — P. 417-419 [Russian].
9. Vasquez C., Morley G. The origin and arrhythmogenic potential of fibroblasts in cardiac disease // J. Cardiovasc. Transl. Res. — 2012. — Vol. 5, № 6. — P. 760-767.
10. Yue L., Xie J., Nattel S. Molecular determinants of cardiac fibroblast electrical function and therapeutic implications for atrial fibrillation // Cardiovasc. Res. — 2011. — Vol. 89, № 4. — P. 744-753.
11. Burstein B., Nattel S. Atrial fibrosis: mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 51, № 8. — P. 802-809.
12. Lopez B., Gonzalez A., Querejeta R., D^ez J. The use of collage-derived serum peptides for the clinical assessment of hypertensive heart disease // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23, № 8. — P. 1445-1451.
13. Dees C., Akhmetshina A., Zerr P. et al. Platelet-derived serotonin links vascular disease and tissue fibrosis // J. Exp. Med. —
2011. — Vol. 208, № 5. — P. 961-972.
14. Mann A., Oakley F. Serotonin paracrine signaling in tissue fibrosis // Biochim. Biophys. Acta. — 2013. — Vol. 1832, № 7. — P. 905-910.
15. Hanan Ahmed Galal Azzam. Thrombogenesis in atrial fibrillation / Atrial fibrillation — mechanisms and treatment. —
2013. — ISBN: 978-953-51-1023-1.
16. Чихирева Л.Н. Влияние ингибитора ангиотензинпрев-ращающего фермента спираприла на частоту пароксизмальной мерцательной аритмии: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.00.06. — М., 2008. — 130 с.: ил. / Chikhireva L.N. The impact of angiotensin-converting enzyme inhibitor spirapril on the incidence ofparoxysmal atrial fibrillation: PhD thesis: 14.00.96. — Moscow, 2008. — 130 p.: ill. [Russian].
17. Dqbrowski R., Szwed H. Antiarrhythmic potential of aldosterone antagonists in atrial fibrillation // Cardiol. J. — 2012. — Vol. 19, №. 3. — P. 223-229.
18. Brilla C.G., Matsubara L.S., Weber K.T. Anti-aldosterone treatment and the prevention of myocardial fibrosis in primary and secondary hyperaldosteronism // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1993. — Vol. 25, № 5. — P. 563-575.
19. Nattel S., Opie L.H. Controversies in atrial fibrillation // Lancet. — 2006. — Vol. 367, № 9506. — P. 262-272.
20. Драпкина О.М., Драпкина Ю.С. Фиброз и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Реалии и перспективы // Артериальная гипертензия. — 2012. — Т. 18, № 5. — С. 449-458. / Drapkina O.M., Drapkina Yu.S. Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system activity. Reality and future prospects // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. —
2012. — Vol. 18, № 5. — Р. 449-458 [Russian].
REVIEW Том 19, № 6 / 2013
21. Nattel S., Веrnstein B., Dobrev D. Atrial remodeling and atrial fibrillation: mechanism and implications // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. — 2008. — Vol. 1, № 1. — P. 62-73.
22. Pellman J. et al. Extracellular matrix remodeling in atrial fibrosis: mechanisms and implications in atrial fibrillation // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2010. — Vol. 48, № 3. — P. 461-467.
494
