CC BY
5
Обзоры
DOI: 10.24412/2071-5315-2024-13182
Фибрилляция предсердий — механизмы этиопатогенеза и их связь с ишемической болезнью сердца
^ С.В. Кузин1' 2, Н.Г. Ложкина1' 3 4
1 ФГБНУ "Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины ", Новосибирск 2 ГБУЗ НСО "Городская клиническая больница № 34", Новосибирск 3 ФГАОУВО "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет " 4 ГБУЗ НСО "Городская клиническая больница № 1", Новосибирск
Фибрилляция предсердий (ФП) — самое распространенное нарушение сердечного ритма, ее частота в популяции достигает 2% и продолжает повышаться. Фибрилляция предсердий является одной из основных причин заболеваемости и смертности среди населения, увеличивая риски смерти, хронической сердечной недостаточности и эмболических явлений, включая инсульт. Этот факт обусловливает чрезвычайную важность изучения ФП, а доминирующий вклад ишемических изменений миокарда в этиологию ее возникновения определяет направленность вектора углубленного поиска в области структуры взаимодействия ишемической болезни сердца и ФП.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, факторы риска.
Введение
Распространенность как ишемической болезни сердца (ИБС), так и фибрилляции предсердий (ФП) увеличивается с возрастом, и эти патологии часто сосуществуют [1]. Однако такая коморбидность не является простым совпадением, и недавно полученные данные указывают на наличие сложной взаимосвязи между ИБС и ФП [2].
Эти две патологии имеют сходные факторы риска, которые вызывают различные патофизиологические реакции, приводящие к одному или обоим заболеваниям. Так, согласно многочисленным данным научной литературы, сахарный диабет (СД), артериальная гипертония (АГ), пожилой возраст, дислипидемия, ожирение, курение и снижение физической активности яв-
Контактная информация: Кузин Станислав Викторович, [email protected]
ляются основными факторами риска развития ИБС. И те же самые факторы риска остаются наиболее частыми факторами, ответственными за инициирование и про-грессирование ФП [3—5].
Одним из наиболее обширных исследований, в котором изучались факторы сердечно-сосудистого риска, является Фремингемское исследование сердца (Framingham Heart Study) [6]. В рамках этого проекта в том числе были выявлены вероятности абсолютного риска возникновения ФП. Методы изучения пожизненного риска позволяют оценить абсолютный риск развития заболевания до наступления смерти с учетом риска конкурирующих причин смерти. Эти оценки полезны для исследования и прогнозирования бремени болезней среди населения и сравнения абсолютных пожизненных рисков распространенных заболеваний. Учитывая, что
Фибрилляция предсердий
оценки пожизненного риска оперируют абсолютными значениями, они могут быть более понятны клиницистам и пациентам, чем оценки относительного риска, и могут помочь мотивировать пациентов следовать полезным в отношении здоровья изменениям в образе жизни или поведении.
По данным Фремингемского исследования, в возрасте 40 лет и старше пожизненные риски ФП составляли примерно 1 : 4 как у мужчин, так и у женщин. Остаточный пожизненный риск не изменялся по мере старения из-за быстрого увеличения заболеваемости ФП с возрастом. Высокий риск развития ФП в течение жизни, установленный в результате анализа данных этого исследования, подчеркивает особую важность ФП для общественного здравоохранения. В заключение исследователи отметили, что в связи со старением населения, сопутствующим увеличением распространенности предрасполагающих факторов, повышением частоты кардиохирургиче-ских вмешательств и улучшением выживаемости после инфаркта миокарда и дебюта застойной хронической сердечной недостаточности (ХСН) распространенность ФП почти наверняка увеличится в ближайшие десятилетия. В нескольких исследованиях по изучению реальных тенденций уже было зафиксировано возрастание распространенности ФП за последние несколько десятилетий [7—10].
По сравнению с не сердечно-сосудистыми заболеваниями пожизненный риск ФП 1 : 4 поразительно высок. Для сравнения исследователи приводят примеры рисков других хронических неинфекционных заболеваний: в частности, в возрасте 40 лет остаточный риск развития рака груди у женщин составляет 1 : 8, а в возрасте 70 лет — 1 : 14; в возрасте 50 лет риск перелома шейки бедра (одна из основных причин смерти пожилых пациентов) составляет 1 : 6 для белых женщин и 1 : 20 для белых мужчин.
Ниже представлен обзор литературы, освещающей основные факторы риска, патогенетические механизмы ФП и их связь
друг с другом в контексте клинического взаимодействия ФП и ИБС.
Факторы риска развития ФП
Немодифицируемые факторы риска
Генетические факторы. В начале XXI века были идентифицированы редкие семейные формы ФП и были картированы связанные с ними локусы генома. Последующие популяционные исследования показали, что семейный анамнез ФП ассоциирован с 40% увеличением риска развития ФП у ближайших родственников. В полногеномных исследованиях было установлено более 140 генетических локусов, связанных с ФП, что позволило выявить новые потенциальные пути, ассоциированные с ее развитием. Первой мутацией, для которой была выявлена связь с ФП, стала мутация в гене KCNQ1, кодирующем IKs (субъединица сердечного потенциалзависимого канала калия) [11]. В последних исследовательских работах по этой теме были обобщены данные по генетике ФП и предложены различные типы классификации генов, связанных с ФП. Например, E. Lozano-Velasco et al. определили такой вариант разделения генов, имеющих отношение к ФП [12]:
1) гены ионных каналов: а) гены калиевых каналов: ABCC9, KCNA5, KCND3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNE4, KCNE5, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNJ8, KCNN3, KCNQ1; б) гены натриевых каналов: SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B, SCN5A, SCN10A; в) гены натриевых/калиевых каналов: HCN4;
2) гены нарушения кальциевого гомео-стаза: RyR2, CACNB2, CACNA2D4;
3) гены, участвующие в фиброзе и ре-моделировании внеклеточного матрикса: NPPA, MMP3, COMP, COL12A1, COL23A1, COL21A1, ANGPTL2, COLQ;
4) гены, участвующие в кардиогенезе: GATA4, GATA5, GATA6, GREM2, NKX2-5, NKX2-6;
5) гены, участвующие в межклеточном взаимодействии: GJA1, GJA5;
6) гены, вовлеченные в структуру ядра: LMNA, NUP155;
7) другие гены ФП.
Существуют и другие варианты классификаций. Например, J.A. Kim et al. предлагают разделять расширенные генетические варианты, имеющие ассоциацию с ФП, на следующие категории: 1) компоненты ионного канала; 2) факторы транскрипции;
3) структурные компоненты миокарда;
4) белки, участвующие в передаче сигналов
[13]. Вынося суждение об относительной важности различных генетических компонент, можно утверждать, что наиболее значимо ассоциированный с наследственной формой ФП маркер расположен в некоди-рующей области хромосомы 4q25 рядом с геном PITX2 (ген парного гомеодомена-2)
[14]. Обращая особое внимание именно на этот генетический полиморфизм, следует отметить, что, по данным Н.В. Аксютиной и соавт., гомозиготный генотип по редкому аллелю TT и аллель Т полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 относятся к предикторам возникновения изолированной (наследственной/семейной) ФП [15]. Полиморфизм rs2200733 не имеет ассоциации с другой сердечно-сосудистой патологией, такой как АГ, ИБС и ХСН. По утверждению этих авторов, факт наличия ассоциации изолированной ФП с полиморфизмом r2200733 в исследованиях, проведенных не только в Европе, Азии и США, но и в российской популяции, будет способствовать выработке более четких критериев оценки генетического риска развития ФП. Недавние работы также показали значительную важность эпигенетических факторов и их дополнительный вклад в развитие и поддержание ФП, причем преимущественно двумя способами: как на уровне провоцирования и поддержания фиброза миокарда, так и в процессе регуляции гомеостаза кальция [16].
Возраст. Преклонный возраст всё еще остается наиболее сильным предиктором развития ФП [17]. Согласно данным Фре-мингемского исследования, в последние
5 десятилетий возраст был самым большим фактором риска ФП по сравнению с другими факторами риска. В последний изученный период (1998—2007 годы) возраст участников 60—69, 70—79 и 80—89 лет был связан с 4,98; 7,35 и 9,33-кратным увеличением риска развития ФП, соответственно, по сравнению с лицами в возрасте 50—59 лет.
Половые различия. В настоящее время профессиональным сообществом всё в большей степени признается, что эпидемиология ФП несколько различается у мужчин и женщин. Скорректированная по возрасту заболеваемость ФП оказывается выше у мужчин по сравнению с женщинами, по крайней мере в популяциях Северной Америки и Европы. Следует отметить, что в популяциях Северной Америки и Европы вероятность пожизненного риска ФП у мужчин и женщин одинаковая, несмотря на более высокую заболеваемость ФП у мужчин, в частности из-за их более короткой ожидаемой продолжительности жизни [18]. Однако факторы риска, лежащие в основе ФП, и более высокий процент ее прироста у мужчин в значительной степени объясняют более высокую мужскую заболеваемость.
Модифицируемые факторы риска
Артериальная гипертония является наиболее распространенным сердечно-сосудистым фактором риска, лежащим в основе ФП, и присутствует у большинства пациентов с ФП. Более того, исследования атрибутивного риска показали, что АГ в анамнезе служит причиной до 24% новых случаев ФП. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что даже ранние формы АГ (предгипертония и жесткость аорты) связаны с повышенным риском развития ФП [19]. При АГ в миокарде возникают структурно-функциональные изменения, которые способствуют развитию ФП ввиду адаптации сердца к измененным условиям функционирования [20]. При этом в нескольких исследованиях было отмечено, что применение антигипертен-
Фибрилляция предсердий
зивных препаратов у пациентов с АГ и ФП способствует значительному уменьшению количества пароксизмов, а также снижению риска развития инсульта, в основном за счет снижения высоких уровней систолического артериального давления. Кроме того, антигипертензивные препараты также могут снижать риск развития ФП за счет ингибирования ремоделирования сердца и нейрогуморальной активации, происходящих при развитии АГ [21].
Ожирение является хорошо известным фактором риска многих системных заболеваний. Существует множество механизмов, благодаря которым ожирение у взрослых увеличивает риск ФП [22]. При этом наиболее интересной, с нашей точки зрения, является оценка влияния локальной эпикардиальной жировой ткани, непосредственно окружающей миокард, как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений, даже независимо от индекса массы тела (ИМТ). По данным Е.С. Мазура и соавт., толщина эпикардиальной жировой ткани, окружающей левое предсердие (ЛП), рассчитанная как среднее значение толщины межпредсердной перегородки и левого бокового гребня, может использоваться при изучении взаимосвязи между эпикардиальным ожирением и тромбозом ушка ЛП у больных ФП [23]. У больных персистирующей неклапанной ФП с толщиной эпикардиальной жировой ткани >8,2 мм тромбоз ушка ЛП встречался более чем в 40 раз чаще, чем у больных с меньшей ее толщиной.
Сахарный диабет. Примерно у 15% больных СД имеется ФП, а примерно 30% случаев ФП отмечается у пациентов с СД, который является независимым предиктором возникновения этой аритмии, повышая риск ее развития почти наполовину. Последнее положение справедливо для СД 1-го и 2-го типов, а также для предиабе-та. При сочетании СД и ФП риск сердечно-сосудистой смертности повышается на 25—66% по сравнению с таковым при наличии одной из этих патологий, что обуслов-
лено более частым развитием инсульта, прогрессированием хронической болезни почек и ХСН [24].
Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) — широко распространенное состояние, которое само по себе связано с другими факторами риска возникновения ФП. Распространенность СОАС у пациентов с ФП составляет, по разным данным, от 21 до 74%. В нескольких базовых исследованиях была подтверждена повышенная частота ФП у пациентов с СОАС [25]. В исследовании Sleep Heart Health Study было выявлено 4-кратное увеличение распространенности ФП при СОАС, и у 1/3 участников наблюдались различные аритмии во время сна. Влияние СОАС на исходы ФП изучалось в регистре ORBIT-AF. Интересным оказался тот факт, что у пациентов с СОАС имели место более тяжелые симптомы и более высокий риск госпитализации, чем у пациентов без этого синдрома, но при этом у них отмечались сходные смертность, риск инсульта или инфаркта миокарда. У пациентов, получавших CPAP-терапию (CPAP — constant positive airway pressure (постоянное положительное давление в дыхательных путях)), вероятность развития постоянной формы ФП была ниже, чем у пациентов, не получавших лечения [25].
Физическая активность и малоподвижный образ жизни. В проведенных исследованиях связь между уровнем физической активности и риском ФП была описана как нелинейная. Сидячий образ жизни связан с более высоким риском ФП, но, как это ни парадоксально, экстремальные уровни физической активности также вызывают повышение риска возникновения ФП. Спортсмены-мужчины, профессионально занимающиеся высокоинтенсивными видами спорта, подвержены повышенному риску возникновения ФП. В проспективном исследовании типа случай-контроль у лиц, которые выполнили <2000 ч высокоинтенсивных упражнений за всю жизнь, риск изолированной ФП был снижен по сравнению с лицами, ведущими
малоподвижный образ жизни. Но у тех, кто выполнял >2000 ч высокоинтенсивных упражнений, риск ФП оказался выше [26].
Курение. На основании имеющихся данных можно заключить, что курение однозначно связано с риском возникновения как ФП, так и ИБС. Наиболее интересным выводом из последних опубликованных данных, на наш взгляд, является тот, что пассивное курение также связано с риском ФП. Воздействие табачных продуктов в период беременности или в раннем детстве связано с повышением риска ФП примерно на 40% [27].
Универсальные механизмы патогенеза ФП
Было высказано предположение, что в развитии ФП играют роль несколько механизмов, обусловленных как электрическим, так и структурным ремоделировани-ем ткани предсердий [28]. Наиболее общепринятыми механизмами, лежащими в основе ФП, являются риентри и эктопическая активность. Риентри (повторный вход возбуждения) описывает патофизиологическую концепцию, основанную на продолжающемся распространении импульса вокруг функционального или структурного препятствия. При этом важно подчеркнуть, что для патоморфологии ФП должны присутствовать 2 главных механизма развития и поддержания аритмогенеза: определенное ограниченное в пространственно-временной рамке событие (триггер), служащее возникновению патологической электрической активности, способствующей изначальному возникновению аритмии, и формирование восприимчивого субстрата в ткани предсердий, служащее поддержанию и персистированию уже возникшего нарушения ритма.
Способы инициации ФП.
Триггерная активность
Обычно преждевременные предсердные сокращения являются основными триггерами ФП. По данным М. Halssaguerre et а1.,
подавляющее большинство этих эктопических очагов в предсердиях возникают в зоне легочных вен (ЛВ) [29]. Очаги продолжения миокардиальной ткани внутри ЛВ, по-видимому, обладают специфическими свойствами, которые одновременно схожи со свойствами остальных предсердных миоцитов и отличаются от них с точки зрения клеточной электрофизиологии, анатомических характеристик, структуры и ориентации мышечных волокон. Кардио-миоциты ЛВ имеют склонность к аритмо-генезу из-за их характеристик потенциала действия, что делает их более восприимчивыми к усилению нормального автоматизма и триггерной активности.
Способы персистирования ФП. Фиброз
Фиброз означает повышенное отложение белков внеклеточного матрикса в интерстициальной ткани миокарда из-за чрезмерной пролиферации фибробла-стов в ответ на патологические состояния. Фибробласты отвечают за структурную поддержку и поддержание однородности сердечной ткани. В процессе фиброза фибробласты дифференцируются в мио-фибробласты, клетки, которые влияют на снижение скорости проводимости в миокарде и способствуют образованию арит-могенного субстрата [30]. Многие пути ответственны за формирование фиброза на молекулярном уровне. Ренин-ангиотен-зин-альдостероновая система участвует в фиброзе миокарда, который индуцируется такими заболеваниями, как АГ, ИБС, кардиомиопатии и ХСН. Ангиотензин II активирует выработку белков трансформирующего фактора роста Р и белков внеклеточного матрикса, которые образуют фиброзную ткань, способствующую развитию ФП [31].
Электрофизиологические нарушения.
Изменения ионных каналов
Значительную роль в патогенезе ФП играет ремоделирование различных типов ионных каналов. Потенциалзависимые натриевые каналы участвуют в генерации
ЩШШш
Фибрилляция предсердий
потенциала действия в кардиомиоцитах за счет осуществляемого ими транспорта ионов натрия внутрь клетки по электрическому и концентрационному градиенту. Благодаря этому мембрана клетки деполяризуется. Следующая инактивация натриевых каналов сопровождается повышением мембранной проницаемости для ионов калия, которые, поступая в цитоплазму, возвращают потенциал мембраны к исходному уровню. Мутации генов, кодирующих ионные каналы, могут приводить к изменениям их функциональной активности, что сопровождается неполной или нестабильной инактивацией канала, повторными эпизодами открытия канала, патологически усиленным ионным током, стойкой мембранной деполяризацией [32]. Последняя вызывает вторичную потерю функциональной активности остальных ионных каналов, экспрессируемых в клетке, даже при условии отсутствия дефектов белков этих каналов.
Нарушения гомеостаза кальция
Патологические изменения "от удара к удару" (альтернация) высвобождения кальция из эндоплазматического ретику-лума могут быть переведены в изменения продолжительности потенциала действия. Предположительно, это связано с тесным взаимодействием ионов кальция с каль-цийзависимыми ионными каналами и транспортерами, такими как кальциевый канал L-типа и натрий-кальциевая аде-нозинтрифосфатаза [33]. Альтернации, управляемые ионами кальция, усиливаются факторами, увеличивающими высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума, и факторами, снижающими секвестрацию кальция из цитозоля, такими как снижение экспрессии или активности SERCA (белок-транспортер кальция из цитозоля внутрь эндоплазматического ретикулума) или повышение активности рианодинового рецептора 2-го типа (белок, высвобождающий ионы кальция из эндоплазматического ретикулума в ответ
на зависимый от потенциала действия ток ионов кальция через кальциевые каналы L-типа). В свою очередь, такие колебания в миоцитах и сердце в целом зависят от повышенного уровня активных форм кислорода.
Оксидативный стресс
Факторы риска ФП способствуют образованию активных форм кислорода, что приводит к нарушению энергетических и электрофизиологических свойств миокарда [34]. В последние годы окислительный стресс исследовался как потенциально важный механизм развития ФП. Активные формы кислорода представляют собой обычные побочные продукты, образующиеся в результате метаболизма кислорода. Доказано, что эти молекулы оказывают многогранное воздействие на клетки сердечной ткани. Данные исследований показывают, что чрезмерное количество активных форм кислорода может напрямую влиять на ионные каналы и распространение потенциала действия.
Воспаление
Устойчивое воспаление является центральным медиатором электрического и структурного ремоделирования предсердий при ФП, характеризующегося повышенным образованием активных форм кислорода и активацией цитокинов [35, 36]. Среди различных воспалительных комплексов наиболее хорошо изучены NOD (нуклео-тидсвязывающий домен олигомеризации), LRR (богатый лейцином повтор) и NLRP3 (пириновый доменсодержащий белок 3). Доказано, что постоянная активация последнего связана с ФП. У мышей с нока-утным NLRP3 наблюдались гипертрофия предсердий, укорочение эффективного рефрактерного периода предсердий и аномальное высвобождение кальция из сарко-плазматического ретикулума, что в итоге способствовало электрофизиологическим изменениям и прогрессированию ФП. Напротив, блокирование экспрессии NLRP3 предотвращало развитие ФП [37].
Влияние вегетативной нервной системы
Вегетативная нервная система играет решающую роль не только в регуляции сердечного ритма, но также в возникновении и поддержании ФП [38]. У некоторых пациентов ФП связана с чрезмерной активностью блуждающего нерва. Данное состояние часто наблюдается у лиц с бра-дикардией и характеризуется возникновением ФП в ночное время. У пациентов с ФП вагусного подтипа наблюдаются тенденция к меньшему объему ЛП, лучшим электрическим свойствам миокарда и генез ФП, запускаемой из ЛВ. Помимо изоляции ЛВ абляция ганглионарных сплетений становится многообещающим терапевтическим подходом для лечения этого типа ФП. И наоборот, у некоторых пациентов наблюдаются формы ФП, запускаемые и поддерживаемые симпатической нервной системой. Это может происходить у спортсменов во время интенсивных физических нагрузок или у людей, испытывающих сильный эмоциональный стресс. У пациентов с этим типом ФП субстрат в ЛП обычно более морфологически выраженный, часто сопровождается триггерами вне ЛВ и более высокой вероятностью рецидива.
Новое в патогенезе и патофизиологии
Влияние эпикардиальной жировой ткани
Новой концепцией патогенеза ФП является роль жировой ткани, окружающей сердце в целом и предсердия в частности. Она состоит из перикардиальной жировой ткани, расположенной за пределами висцерального перикарда, и эпикардиальной жировой ткани, расположенной между висцеральным перикардом и эпикардом. Перикардиальный и эпикардиальный жир эмбриологически различаются, но оба они развиваются из бурой жировой ткани в форме внутрибрюшного висцерального жира [39]. Эпикардиальная жировая ткань и соседний миокард считаются связанными, поскольку между двумя тканями нет четкого анатомического барьера в отличие
от анатомического отделения перикарди-альной жировой клетчатки от миокарда висцеральным перикардом. Существует несколько механизмов, ассоциированных с перикардиальным жиром и ФП. Во-первых, считается, что перикардиальный жир увеличивает массу левого желудочка (ЛЖ) и, следовательно, ухудшает его диа-столическую функцию. Кроме того, жировая инфильтрация миокарда желудочков и межпредсердной перегородки приводит к электромеханическим изменениям в миокарде предсердий. Перикардиальный жир обладает паракринными свойствами и стимулирует высвобождение медиаторов воспаления, в том числе фактора некроза опухоли а и интерлейкина-6 (ИЛ-6), которые способствуют местному воспалению и, как следствие, фиброзу.
Концепция предсердной кардиомиопатии
Фибрилляция предсердий долгое время рассматривалась как следствие гемодина-мических стрессовых изменений в левой половине сердца, особенно состояний перегрузки давлением и объемом при АГ и клапанных пороках. Однако в последние годы понимание ФП изменилось: теперь она рассматривается как заболевание, которое часто может являться следствием широкого спектра системных воспалительных или метаболических нарушений, способных вызывать дисфункциональные изменения в различных типах тканей. Передача провоспалительного состояния разросшегося эпикардиального слоя жировой ткани на прилежащий миокард может обусловливать неблагоприятные структурные и функциональные изменения в ЛП, приводящие к развитию предсердной кардио-миопатии. Желудочковые кардиомиопатии хорошо классифицированы, однако в литературе до недавнего времени отсутствовало определение и подробный анализ "предсердной кардиомиопатии". Согласно рекомендациям консенсуса экспертов, пред-сердную кардиомиопатию следует определять как "любой комплекс структурных,
ЩШШш
Фибрилляция предсердий
архитектурных, сократительных или электрофизиологических изменений, влияющих на предсердия и способных приводить к клинически значимым проявлениям" [40]. Предсердный миопатический процесс характеризуется коронарной микрососудистой дисфункцией, фиброзом миокарда и нарушением проводящей функции предсердий [41].
Взаимосвязь ФП и ИБС
В исследованиях продемонстрирована высокая распространенность ИБС у пациентов с неклапанной ФП (>50% при верификации ИБС с помощью инвазивной ко-ронароангиографии (КАГ) или компьютерно-томографической ангиографии (КТА)). Это значительно выше, чем распространенность ИБС среди населения в целом (12—14%). Более того, имеется множество доказательств, что ФП является независимым фактором риска развития как хронической ИБС, так и острых коронарных синдромов. Взаимосвязь этих двух факторов дополнительно подчеркивается тем фактом, что у лиц с сосуществующими ФП и ИБС последняя протекает более тяжело, чем у лиц без ФП.
Механизмы, способствующие возникновению ФП при ИБС
Потенцирование формирования риентри
Риентри (повторный вход возбуждения) основан на феномене неоднородности проводимости, при котором одни кардиомиоциты обладают свойством кратковременной рефрактерности, тогда как другие проводят возбуждение медленно. При наличии ИБС неоднородность проводимости в первую очередь обусловлена фиброзом предсердий [42]. Существует множество механизмов формирования фиброза вследствие ишемии. Во-первых, непосредственной причиной ФП, вызванной ИБС, может быть инфаркт предсердий с последующим образованием рубцов и фиброза. Во-вторых, ишемия миокар-
да приводит к местному асептическому воспалению, которое, в свою очередь, порождает системное воспаление и возникновение ФП. После острого инфаркта миокарда повышаются концентрации некоторых классических воспалительных факторов, таких как С-реактивный белок и ИЛ-6, в значительной степени связанных с ФП у пациентов с ИБС [37]. Кроме того, физическое расширение предсердий как последствие диастолической дисфункции миокарда при ИБС может повышать восприимчивость ткани предсердий к ФП за счет удлинения пути распространения возбуждения или включения большего количества путей проведения. Следующее за диастолической дисфункцией расширение предсердий приводит к растяжению и гибели кардиомиоцитов, которые замещаются фибробластами. Фибробласты секретиру-ют коллаген и эластин, тем самым замедляя проводимость и образуя цепи повторного входа. Это хорошая иллюстрация того, что дилатация предсердий как один из видов их ремоделирования может также напрямую влиять на их электрическую активность.
Потенцирование очаговой
эктопической активности
Доказательства существования условий для возникновения очаговой эктопической активности в миокарде вследствие ИБС до сих пор остаются неполными. Избыток внутриклеточных ионов кальция является решающим патофизиологическим изменением при ишемии миокарда, которое благоприятствует электрофизиологическим проявлениям фокальной эктопической активности, включая усиление автоматизма, появлению ранней и поздней постдеполяризации [43].
Потенцирование нейронального ремоделирования
Как уже было отмечено, развитие ФП сопровождается изменениями функции вегетативной нервной системы. В экспериментальных исследованиях была доказана активация вегетативной нервной системы
в условиях ФП, включая активность как симпатических, так и парасимпатических нервов. Первое облегчает раннюю постдеполяризацию и запускает триггерную активность, продлевая внутриклеточное содержание ионов кальция, тогда как второе укорачивает длительность потенциала действия [44]. Кроме того, окислительный стресс и воспалительная реакция, вызванные ИБС, могут играть важную роль в развитии нервного ремоделирования [45].
Зависимость ФП от особенностей поражения коронарного русла
Сведения о зависимости ФП от типа поражения коронарного русла при ИБС противоречивы. Интерпретация результатов работ, в которых изучалась связь ФП с определенной локализацией или распространенностью поражений коронарных артерий (КА), затруднена из-за множественного влияния различных факторов.
Так, J. Komej et а1. провели ретроспективный анализ данных одноцентрового наблюдательного исследования, в котором изучалась взаимосвязь между ФП и особенностями поражения КА у больных стабильной ИБС [46]. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от состояния КА:
1) без обструктивного поражения КА;
2) со склерозом КА, который определялся как некритичное сужение просвета бляшкой (<75% по диаметру);
3) с ИБС, которая определялась как клинически значимый стеноз просвета бляшкой (>75% по диаметру).
При наличии поражения коронарного русла его распространенность уточнялась как 1-, 2- или 3-сосудистое поражение. Дополнительно могла указываться локализация поражения — наличие бляшки в правой КА, передней нисходящей или огибающей артерии.
В дальнейшем сравнивали данные пациентов, имеющих ФП на момент проведения инвазивной КАГ, и пациентов с синусовым ритмом, как во всей выборке, так
и внутри выделенных групп. Было изучено множество клинико-анатомических, лабораторных и инструментальных (инвазив-ных и неинвазивных) параметров.
Авторы отмечают, что были выявлены значимые различия в клинических характеристиках между группой пациентов с ФП и группой пациентов с синусовым ритмом. По сравнению с группой без ФП пациенты с ФП были значительно старше, среди них было меньше женщин, и они чаще имели неблагоприятный сердечно-сосудистый профиль (более высокий ИМТ, более низкая скорость клубочковой фильтрации, более частое наличие АГ и СД). Диаметр ЛП и уровни С-реактивного белка и ИЛ-6 были значительно выше, а фракция выброса (ФВ) ЛЖ ниже у пациентов с ФП по сравнению с пациентами без ФП. Были также зарегистрированы различия в клинических характеристиках пациентов между группами с различным состоянием КА. По сравнению с пациентами с отсутствием обструкции КА пациенты с коронарным атеросклерозом и ИБС были значительно старше, среди них было больше мужчин, они чаще страдали АГ, СД, а также значимо чаще получали антигипертензивные и гиполипидемиче-ские препараты. Среди маркеров воспаления только уровень ИЛ-6 был значительно выше у пациентов с ИБС.
На основании самой строгой, 3-й модели была показана ассоциация возникновения ФП с выраженностью коронарного поражения. Однако существенной разницы в риске ФП между пациентами без обструкции коронарных сосудов и с коронарным атеросклерозом или коронарной обструкцией выявлено не было. Пациенты с ИБС в сравнении с пациентами с коронарным атеросклерозом имели более низкий риск ФП. При анализе связи между выраженностью ИБС (1-, 2- или 3-сосудистое поражение) и риском ФП был обнаружен более низкий риск ФП у пациентов с более выраженной степенью ИБС. По сравнению с
1-сосудистой ИБС риск ФП был ниже при
2- и 3-сосудистом поражении. Не было об-
Фибрилляция предсердий
наружено различий в распространенности ФП между пациентами с 2- и 3-сосудистым поражением. Наконец, не было обнаружено значимой связи риска ФП с конкретной пораженной КА в подгруппе пациентов с 1-сосудистым поражением. Что же могло повлиять на получение такой картины? Ведь анализ, включавший данные нескольких тысяч пациентов, не подтвердил первоначальную гипотезу авторов о том, что наличие ИБС и распространенность поражения КА коррелируют с повышенным риском ФП. И результаты данного анализа вступали в противоречие с предшествующими результатами.
Последовательно, пытаясь преодолеть с помощью специфического анализа вполне вероятное влияние других факторов, по которым исходно различались подгруппы, на результаты, авторы пришли к выводу о наличии систематической ошибки в самой структуре отбора пациентов для проведения КАГ: пациенты с коронарным атеросклерозом, весьма вероятно, подверглись КАГ из-за пароксизмов ФП, которые имели схожие с ИБС клинические проявления, такие как дискомфорт в груди, одышка и тревога как неспецифические признаки сердечно-сосудистых заболеваний, требующих инва-зивной диагностики.
Другие результаты были получены в ретроспективном исследовании Е.И. Ярославской и соавт. [47]. Целью исследования было выявление связи ФП у больных ИБС с локализацией или распространенностью поражений КА и типом коронарного кровообращения. Для исследования из регистра были отобраны пациенты, у которых при проведении КАГ в период 1991—2016 годов было выявлено гемодинамически значимое поражение (стеноз >50% просвета) как минимум 1 КА. В зависимости от наличия или отсутствия ФП 6593 больных ИБС были разделены на 2 группы: 178 пациентов с ФП составили основную группу, а из 6415 больных ИБС без ФП методом псевдорандомизации (propensity score matching) была сформирована группа сравнения, в
которую вошел 331 больной. Балансировка проводилась по следующим переменным-ковариатам: полу, возрасту, ИМТ, тяжести ХСН, частоте инфаркта миокарда в анамнезе, частоте АГ, заболеваний щитовидной железы.
Всем больным было проведено полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Учитывали количество, локализацию пораженных артерий и степень поражения; в дополнение к гемо-динамически значимым поражениям КА оценивали также гемодинамически незначимые поражения КА (стеноз <50% просвета и наличие неровностей внутреннего контура артерии).
Даже после проведения псевдорандомизации группы различались по некоторым исходным характеристикам. У пациентов с ФП реже выявлялась стенокардия напряжения III—IV функционального класса и присутствовала тенденция к более частому выявлению АГ III степени. Оказалось, что размеры полостей сердца и масса миокарда в абсолютных значениях у больных с ФП были больше, а различия сохранялись и после индексирования к площади поверхности тела. У больных с ФП чаще выявлялись аортальный стеноз и регургитация, а также гемодинамически значимая митральная регургитация. Средняя ФВ ЛЖ у больных с ФП была более низкой.
Правый тип коронарного кровообращения значительно чаще встречался у пациентов с ФП, левый — у пациентов с синусовым ритмом. То есть у пациентов с ФП чаще выявлялось поражение правой КА и реже — ствола левой КА. По частоте поражений КА прочей локализации, их распространенности и частоте выявления каль-циноза КА группы не различались. Более частые поражения правой КА у больных с ФП позволили авторам поставить вопрос о возможном вкладе в происхождение ФП нарушений коронарного кровообращения именно в бассейне правой КА, объясняя это следующим образом. Фибрилляция предсердий — одна из форм дисфункции
синусового узла, а артерия синусового узла (АСУ) в 84% случаев отходит от правой КА, а в 16% случаев — от огибающей ветви левой КА. Так как одним из механизмов развития ФП является тромбоз в русле правой КА или огибающей ветви левой КА, можно предположить, что более частое обнаружение данного типа кровоснабжения сердца будет предрасполагать к более частому проявлению тромбоза артерий данной локализации, а следовательно, к более частому выявлению ФП в указанной группе больных.
По сравнению с общей популяцией в обеих группах данного исследования соотношение типов коронарного кровообращения было смещено в сторону правого типа, но в группе с ФП это смещение было более выраженным. Несмотря на то что ранее было продемонстрировано несоответствие типов кровоснабжения сердца, определяющихся кровоснабжением желудочков, типам кровоснабжения предсердий, очевидно, что правый тип коронарного кровообращения может являться фактором, предрасполагающим к развитию ФП.
Недостаточно полно данная проблема изучена и в контексте зависимости эффективности проводимого хирургического лечения ФП, в частности катетерной абляции, от особенностей коронарного кровообращения.
В работе Z.J. Zhang et al. с использованием методов проспективного анализа исследовалась зависимость возобновления пароксизмов ФП после проведенной ка-тетерной изоляции устьев ЛВ от особенностей анатомии АСУ [48]. Популяция исследования была следующей: из 1066 пациентов с резистентной к лекарственному лечению пароксизмальной ФП, направленных на инвазивное лечение, после проведения КАГ для подтверждения ИБС в исследование было включено 78 человек. Затем, в период той же госпитализации, пациентам было выполнено хирургическое лечение ФП — катетерная изоляция устьев ЛВ.
По результатам КАГ 78 пациентов были разделены на 2 группы в зависимости от
места отхождения АСУ: 1) 34 человека, у которых АСУ отходила от правой КА; 2) 44 человека, у которых АСУ отходила от огибающей ветви левой КА. Пациенты обеих групп имели схожие исходные клинические характеристики, включая возраст, пол, ИМТ, размер ЛП, ЛЖ, ФВ ЛЖ, частоту гипертонической болезни, ИБС, СД и продолжительность ФП. После проведения абляции и выписки пациенты наблюдались в течение 12 мес. При многофакторном анализе независимыми предикторами рецидивов ФП оказались размер ЛП (отношение рисков (ОР) 1,451; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,240-1,697; р < 0,001) и отхождение АСУ от огибающей ветви левой КА (ОР 6,22; 95% ДИ 2,01-19,25; р = 0,002).
В обсуждении авторы отметили ограничения проведенной ими работы: небольшой размер выборки; недостаточное пространственное разрешение ангиографического метода с невозможностью идентификации всех топографических взаимоотношений между артериями; отсутствие повторного проведения КАГ после абляции и, следовательно, недостаточная оценка коронарного повреждения вследствие нее.
Однако, несмотря на все вышеперечисленные ограничения, авторы всё же сочли возможным сделать достаточно интересные выводы.
Во-первых, возможно, что отхождение АСУ от огибающей ветви левой КА приводит к техническим трудностям при проведении абляции и изоляции ЛВ. Причиной этого авторы называют гораздо большую площадь покрытия АСУ на поверхности ЛП, чем при ее отхождении от правой КА.
Во-вторых, в проспективной части исследования при проведении повторного электрофизиологического обследования при повторной абляции у пациентов с рецидивами пароксизмов ФП была установлена возможность регенерации ткани предсердий сквозь участки изоляции ЛВ и возобновления проведения электрического импульса в них. Авторы предполагают, что данная особенность также связана с
Фибрилляция предсердий
усиленной васкуляризацией ткани предсердий в местах регенерации, в частности в следующих участках: межвенный гребень (между ипсилатеральными ЛВ), перешеек между ЛВ и ушком ЛП, верхняя поверхность правой верхней ЛВ и дно правой нижней ЛВ.
Менее значительным эффектом авторы считают более частое проявление ФП как дисфункции синусового узла вследствие его ишемического поражения при нарушениях кровотока по АСУ.
Для выявления зависимости вероятности удержания синусового ритма после ка-тетерной абляции от наличия коронарного атеросклероза было проведено исследование D.W. den Uijl et al. [49]. С этой целью у когорты из 125 пациентов, направленных на радиочастотную абляцию по поводу ФП, перед операцией была выполнена КТА с оценкой коронарного кальция по методу Агатстона для определения наличия и тяжести коронарного атеросклероза. После проведения абляции пациентов наблюдали в динамике в течение 12 мес.
По результатам наблюдений не было выявлено различий в частоте рецидивов ФП после абляции между пациентами с выраженной ИБС или без нее при КТА. Уровень коронарного кальция был одинаковым у пациентов с рецидивами ФП и без них.
Основным ограничением своего исследования авторы считают недостаточность анатомического подтверждения наличия коронарного атеросклероза по результатам КТА для оценки наличия миокардиальной ишемии, а отсутствие в когорте пациентов с жалобами на боли ангинозного характера предполагает их отнесение к страте низкого риска наличия значимой ИБС.
Заключение
Взаимосвязь между ФП и ИБС сложная, и они неразрывно связаны на патофизиологическом уровне. Эти два заболевания имеют общие факторы риска и патогенез и часто образуют порочный круг. Следовательно, рассматривать их изолированно нецелесообразно. Ухудшение течения одного заболевания неизменно сопровождается ускоренным прогрессированием другого заболевания. Соответственно, разделяя значение указанной взаимосвязи для диагностики и лечения этих двух заболеваний, можно подчеркнуть их взаимную важность.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Atrial Fibrillation: Mechanisms of Etiopathogenesis and Their Relations with Coronary Artery Disease S.V. Kuzin and N.G. Lozhkina
Atrial fibrillation (AF) is the most common heart arrhythmia; its frequency in the population reaches 2% and continues to increase. Atrial fibrillation is one of the main causes of morbidity and mortality in the population, increasing the risks of death, congestive heart failure and embolic events, including stroke. This fact determines the extreme importance of studying AF, and the dominant contribution of ischemic changes in the myocardium to the etiology of its occurrence determines the direction of vector of in-depth search in the field of interaction structure between coronary artery disease and AF.
Key words: atrial fibrillation, coronary artery disease, chronic heart failure, risk factors.
