CC BY
70
Лафи Н.М. ©
Студент лечебного факультета, Омская государственная медицинская академия
ФЕТАЛЬНЫЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ СИНДРОМ (МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ АСПЕКТ)
Аннотация
Целью работы является анализ современной научной литературы по фетальному алкогольному синдрому. Рассматривается морфофункциональное значение отдельных составных элементов головного мозга. Указывается на их диагностическую роль в ФАС.
Ключевые слова: фетальный алкогольный синдром, дисморфология, головной мозг. Keywords: fetal alcohol syndrome, dysmorphology, brain.
Фетальный алкогольный синдром (ФАС, он же алкогольный синдром плода) -развернутая клиническая картина, возникающая у плода, вследствие внутриутробного воздействия алкоголя [4].
ФАС характеризуется задержкой развития плода, аномалиями лицевого черепа, врожденными пороками различных систем и органов, умственной неполноценностью. Алкогольные расстройства плода связаны с отставанием развития нервной системы и так же умственной неполноценностью. Именно алкогольные эффекты плода занимают лидирующую позицию в списке известных причин задержки умственного развития. За рубежом большое распространение получил термин фетальный алкогольный спектр нарушений (ФАСН, FASD)
[4].
FASD - не диагноз, а скорее обобщение нескольких более конкретных диагнозов. В число терминов, используемых для описания лиц, относящихся к этой более общей категории, включены ФАС, частичный ФАС (pFAS), связанные с алкоголем нервные расстройства, врожденные дефекты, обусловленные влиянием алкоголя.
Фетальный алкогольный синдром (ФАС) - основная известная и предотвратимая причина интеллектуальной недостаточности [5]. В США 11,2% беременных женщин признают употребление алкоголя в предшествующем месяце и 1,8% этих женщин указали, что они много выпивали в течение того же срока. В целом в США ФАС встречается примерно с частотой 0,5 до 7 на 1000 родившихся [9], [27]. На международном уровне распространенность ФАС также варьирует.
Многие дети, подвергшиеся воздействию алкоголя, не полностью соответствуют критериям для диагностики ФАС, как правило, потому, что у них отсутствует лицевая дисморфология, необходимая для постановки диагноза. Главный врач США считает, что на каждого ребенка, родившегося с ФАС, приходятся трое детей, родившихся без физической дисморфологии, но, тем не менее, испытывающих дефицит нейроповеденческих функций в результате пренатального воздействия алкоголя [3].
В Российской Федерации по данным ВОЗ существует один из самых высоких уровней потребления алкоголя при возрастающих масштабах употребления алкоголя женщинами, а недавние исследования выявили высокие показатели фетального алкогольного синдрома в российских детских домах [2].
Косвенно о распространенности ФАС в российских детских домах можно судить по данным о частоте встречаемости ФАС среди усыновленных детей из Восточной Европы. У 52% таких детей по данным шведских исследователей были установлены либо ФАС (30%), либо частичный ФАС (14%), либо связанные с алкоголем нарушения развития нервной системы (9%). Врожденные пороки, связанные с алкоголем, были выявлены у 11% детей (все имели диагноз ФАС). Умственная отсталость или значительная когнитивная недостаточность отмечалась у 23% детей, аутизм - у 9%, синдром дефицита внимания и гипреактивности - у 51%[22].
© Лафи Н.М., 2014 г.
Диагностика ФАС в настоящее время базируется на документировании 3-х лицевых отклонений (сглаженный носогубный желобок, тонкая кайма верхней губы, короткая глазная щель), наличии дефицита веса и роста, доказательствах структурно-функциональных отклонений со стороны центральной нервной системы, данных употребления матерью алкоголя во время беременности [4].
Главным клиническим проявлением ФАС считают несоответствие роста и развития детей их возрасту в сочетании с черепно-мозговыми аномалиями, дефектами конечностей, сердца и половых органов.
Наиболее типичными проявлениями черепно-лицевого дисморфизма являются недоразвитие подбородка, удлинение и асимметрия лица, низкий лоб, низко посаженные уши, маленький седловидный нос, уплощенный затылок, расщелина неба, большой рот с тонкими губами, выпуклой верхней губой и узкой красной каймой ("рот рыбы"), неправильный рост зубов. Часто встречается косоглазие. У 12% детей, рожденных больными хроническим алкоголизмом женщинами, размер головы оказался значительно ниже нормы; без употребления этанола микроцефальный синдром отмечен лишь в 2% наблюдений
Примерно у 80-88% детей, родившихся с признаками ФАС, наблюдаются дефекты развития центральной нервной системы. У таких детей в первые дни после рождения наблюдаются тремор, плохой сон, повышенная раздражительность, моторная дискоординация, мышечная гипертония. Многие исследователи расценивают это как признаки неонатального синдрома отмены алкоголя (абстиненции) вследствие внезапного лишения его новорожденных.
Многие симптомы поражения ЦНС при алкогольном синдроме плода (АСП) сохраняются затем в течение многих лет жизни ребенка. Это выражается в церебральных параличах, судорогах, состоянии возбуждения. Дети агрессивны, склонны к бродяжничеству, болеют неврозом, беспокойны, страдают энурезом.
Установлено, что клиническая симптоматика ФАС с возрастом уменьшается (краниоцефальная дисморфия), в то же время деменция, присущая ФАС, всегда имеет прогрессирующий характер. В тяжелых случаях ФАС в онтогенезе возможны эпилепсия, расстройства зрения, слуха и речи. Коэффициент интеллекта у данного контингента снижен на 35% по сравнению со здоровыми детьми. На ЭЭГ детей, перенесших АСП, обнаруживаются диффузные изменения органического характера.
На вскрытии выявляются грубая патология головного мозга - недоразвитие коры больших полушарий, окклюзионная гидроцефалия, рудиментарная закладка мозжечка [1].
Дети, перинатально подвергавшиеся воздействию алкоголя, могут испытывать значительную недостаточность когнитивных и психосоциальных функций, а также иметь изменения в структуре и функциях мозга. Некоторые исследователи показали связь между этими морфологическими различиями и когнитивными функциями и предположили существование некоторой клинической значимости структурных аномалий мозга [30].
Морфологические изменения Общие размеры мозга
Посмертные исследования детей, подвергшихся тяжелому пренатальному воздействию алкоголя, неизменно показывают меньший размер головы, а также уменьшенный объем мозга [11], [20], [21], [44]. Исследования со сканированием мозга неоднократно подтверждали этот вывод у детей с ФАС [6], [26],[41]. Изучение локализованных уменьшений объема, однако, может быть более важным, чем общий размер мозга, для того, чтобы делать выводы о системах мозга детей, подвергшихся пренатальному воздействию алкоголя [30].
Roussotte et al. (2012) выявили значимые уменьшения в некоторых областях базальных ганглиев и таламуса. Было также выявлено, что уменьшение глазных щелей значительно связано с уменьшением объемов вентральной части таламуса с обеих сторон, большая дисморфология перегородки предполагала меньшие объемы базальных ганглиев и структур таламуса, а также меньшие значения IQ были связаны как с уменьшением базальных ганглиев, так и с увеличением лицевой дисморфологии [33].
Исследование de Licona et al (2009) на примере мышей показало влияние генетических факторов на тяжесть развивающегося ФАС, в т.ч. на развитие микроэнцефалии [24]. Изучалось,
может ли единичное воздействие алкоголя, которое не вызывает повреждений мозга у дикого вида мышей, повреждать мозг мышей, испытывающих генетически обусловленный дефицит нейрональной синтазы оксида азота (мыши nNOS-/-), которая может защищать развивающиеся нейроны от токсичного воздействия алкоголя благоларя синтезу нейропротекторного оксида азота. Воздействие алкоголя с 4 по 9 день после рождения ограничивали рост мозга и вызывали гибель нейронов у обеих линий мышей, но тяжесть микроэнцефалии и потери нейронов была больше у мышей nNOS-/-, по сравнению с диким видом. Доза алкоголя в 4,4 мг/г, вводившаяся только на 4 день после рождения вызывала значительную потерю нейронов и микроэнцефалию у мышей nNOS-/-, тогда как такая же доза не вызывала видимых повреждений у диких мышей. Таким образом, единичное воздействие алкоголя может нанести вред генетически уязвимому мозгу, тогда как мозг дикого вида остался невредим. Т.к. гены, отвечающие за устойчивость к алкоголю, или же за уязвимость, у людей неизвестны, то любой развивающийся плод человека потенциально уязвим[24].
Кора головного мозга
Лобные доли: Исследователи сообщают о различиях в объеме и толщине лобных долей мозга, что согласуется с нейропсихологических исследованиями, которые обнаружили нарушения внимания, рабочей памяти и исполнительного функционирования, обычно связанного с лобной областью [16] . В ранних исследованиях лобных долей было показано, что они относительно сохранны в сравнении с другими размерами мозга [6]. Однако другое исследование показало снижение объемов вентрально-фронтальной области лобных долей, наиболее заметных в левом полушарии у детей с ФАСН, и относительную сохранность дорсально-фронтальных областей [36]. Исследования у детей с ФАСН также показали повышение корковой толщины в правой вентральной и нижнелатеральной лобной доли [37]. Изучение детей, подвергшихся пренатальному воздействию алкоголя также демонстрировало увеличение толщины коры в этих областях, что позволяет утверждать, что при лицевой дисморфологии не всегда может отмечаться мозговая дисморфология.
Теменные доли: как правило, связаны с визуально-пространственным функционированием и визуально-пространственным вниманием [16], и, по всей видимости, больше всего страдают от пренатального воздействия алкоголя, нежели другие области коры. Арчибальд и коллеги (2001) наблюдали уменьшение объема белого вещества в теменных долях детей с ФАС [6], а изучение детей с ФАСН показало, что левая теменная доля отличалась увеличением серого вещества и снижением белого вещества [35]. Используя различные методы, те же исследователи обнаружили увеличение плотности серого вещества в нижней части париетально\пресильвиевой области с двух сторон [36]. Более позднее исследование показало, что дети, подвергавшиеся пренатальному воздействию алкоголя, имели двустороннее возрастание толщины в теменных долях, что дает право предположить, что они могут иметь "слишком много" серого вещества в этих зонах по сравнению с детьми, не подвергавшихся алкогольному воздействию [38]. Впрочем, белое вещество без миелиновой оболочки (т.е. изолирующего слоя) может отображаться как серое вещество на МРТ, что дает впечатление чрезмерно представленного серого вещества. Кроме того, это может быть результатом неполного развития нейронов, что является частью нормального развития нервной системы [39],[43].
Височные доли: обычно ассоциативно связаны с анатомическими образованиями, отвечающими за память, слуховую обработку и понимание языка [16]. Объем височных долей, видимо, оставался в целом сохранным относительно других мозговых структур при исследовании общего размера мозга у детей с ФАСН [6], однако этот факт мог не показывать наличие патологии в височных долях, которая могла бы быть обнаружена с помощью других методов. Так, в исследовании Sowell, E.R. et al. [35] было обнаружено увеличение серого вещества и снижение белого вещества в височной доле у детей с ФАСН. Также было сообщено об увеличении толщины височных долей с обеих сторон, что вновь ставит вопрос о преобладании серого вещества в этой области [37].
Имеются исследования, сообщающие о групповых различиях в толщине коры у лиц, страдающих ФАСН и иных испытуемых. Так, в исследовании Fernandez-Jaen et al, 2011
сравнивалась толщина коры у детей и подростков с ФАС и синдромом дефицита внимания и гиперактивности (группа 1), у 20 пациентов без ФАС (группа 2) и в 20 контрольных случаях. В первой группе толщина коры была значимо больше, чем у двух других групп. В анализе толщины коры по долям, в первой группе была выявлена большая толщина коры в лобной, затылочной, правой теменной и левой лобной долях по сравнению со второй группой и в обеих теменных и правой лобной доле по сравнению с контрольной группой. Авторы предполагают, что увеличение толщины коры у пациетов с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью, подвергшихся пренатальному воздействию алкоголя, является проявлением аномального развития мозга[15].
Имеется исследование уменьшения толщины коры с возрастом у лиц с ФАСН (Zhou et al, 2011). У испытуемых с ФАСН было выявлено значительное уменьшение размеров коры в обширных областях билатеральной средней лобной доли, пре- и постцентральных областях, латеральной и нижней височной и затылочной долях по сравнению с контрольной группой.
У испытуемых с ФАСН не было выявлено значимых утолщений коры. Линейное уменьшение толщины коры с возрастом наблюдалось в обеих группах, но локализация различалась. У испытуемых с ФАСН уменьшение размеров коры с возрастом наблюдалось в левой средней лобной извилине, билатеральной прецентральной извилине, билатеральном предклинье и околопоясной извилине, левой нижней затылочной извилине и веретенообразной извилине, тогда как в контрольной группе уменьшение размеров коры с возрастом было в билатеральной средней лобной извилине, правой нижней лобной извилине, билатеральном предклинье и билатеральной затылочной извилине. Большинству испытуемых с ФАСН предлагалась батарея когнитивных оценок памяти, внимания, моторных и вербальных способностей, но значимых корреляций между этими когнитивными показателями и толщиной коры в определенных областях выявлено не было [48].
Структура коры (исследования на животных)
В исследовании R. Charles Lawrence et al. (2012) оценивалась морфология дендритов в прилежащем ядре и медиальной префронтальной коре, а также количество клеток в прилежащем ядре (исследование на крысах). Было выявлено, что перинатальное воздействие алкоголя не влияло на число нейрональных или глиальных клеток в промежуточном ядре. Воздействие этанола оказывало диморфный половой эффект на ветвление дендритов в одной точке вдоль дендритов промежуточного ядра, но не влияло на все другие измерения морфологии дендритов промежуточного ядра. Однако было существенно изменено распределение нейронов в слоях II/III медиальной префронтальной коры после воздействия этанола. Воздействие этанола во время развития было также связано с увеличением соматического размера медиальной префронтальной коры [23].
Другое исследование (также выполненное на мышах) (Cui et al, 2010) показало, что воздействие алкоголя на плод связано со значительным уменьшением числа дендритных шипиков пирамидных нейронов зрительной коры мозга и увеличением их средней длины. Выраженность изменений зависит от количества алкоголя. Также отмечаются ультраструктурные изменения с уменьшением числа синаптических везикул, сужением синаптической щели и утолщением постсинаптической плотности по сравнению с контрольной группой. Эти долгосрочные изменения, по мнению авторов, могут способствовать пожизненной умственной отсталости, связанной с ФАСН [13].
Еще одно исследование Chikhladze RT et al (2011) посвящено специфическим морфологическим изменениям коры мозга в модели (на крысах) алкогольной интоксикации плода. Животным мужского и женского пола в течение одного месяца давалась вода с 15% содержанием этанола; после этого беременные животные оставались на тех же условиях в течение всего срока беременности (21 день). Всего исследовалось 24 экспериментальных и 10 контрольных животных. Материалом изучения являлись образцы выпуклой коры головного мозга у плодов и новорожденных крыс. Залитые в парафин срезы окрашивались по методу Ниссля и гематоксилином-эозином. После фиксации методом погружения в 2,5% глютаральдегид и 1% раствор осмиевой кислоты с последующим двойным контрастированием,
ультратонкие срезы изучались под электронным микроскопом Tesla BS 500. Макроскопическое изучение показало гиперемию мягкой мозговой оболочки с частичным инкорпорированием, различные типы нарушений нейроорганогенеза, а также гетеротопичным лептоменингитом и микроцефалией в 6 случаях из 34 (25%). Морфология повреждений коры мозга плода при алкогольной интоксикации проявлялась прогрессирующей массовой деструкцией митохондрий нейронов, инволюционными изменениями дендритов и их отростков, а также пролиферацией глии, что, возможно, и является структурной основой энергетического и информационного дефицита в нейронах. Полученные данные могут быть экстраполированы на человека с алкогольной эмбриопатией с последующими когнитивными проблемами. [10] Подкорковые структуры
Подкорковые структуры исторически связаны с базовыми когнитивными процессами, такими, как эмоции, движение, возбуждение и формирование памяти, однако через белое вещество они связаны с корой головного мозга, и являются частью более высокоуровневых сетей, связанных с более сложными когнитивными процессами, такими как внимание и исполнительные функции [28]. Исследователи обнаружили снижение объема базальных ганглиев, т.е. группы ядер, связанных с моторным контролем и обучением, даже при управлении уменьшенным общим размером мозга [6], [26]. Хвостатое ядро, структуры в базальных ганглиях, связанные с обучением, умственная гибкость и поведенческое торможение, также оказались значительно меньше у детей с FASD [12]. Промежуточный мозг, еще одна область, включающая в себя несколько структур, таких как таламус и гипоталамус, также имел уменьшенный объем [26]. Гиппокамп
Гиппокамп является структурой медиальной височной доли, необходимой для формирования памяти [30]. Гиппокамп является одной из двух областей мозга, где нейрогенез сохраняется и во взрослом состоянии, и он особенно чувствителен к тератогенному воздействию этанола [18].В одном из исследований показано относительное щажение объема гиппокампа, что позволяет предположить, что он либо относительно не подвержен тератогенному действию алкоголя, либо что его объем аномально большой по сравнению с общим сокращением размеров мозга у детей с ФАСН [6].
В обзоре Gil-Mohapel et al (2010) сказано, что пренатальное воздействие алкоголя у грызунов приводит к потере клеток гиппокампа, изменению морфологии нейронов и нарушению процессов обучения и памяти, связанных с гиппокампом [17].
В исследовании того же автора сообщается, что у крыс с ФАС не наблюдалось отличий в пролиферации клеток и выживаемости нейронов по сравнению с контрольной группой. Однако было отмечено значительное увеличение числа незрелых нейронов у животных, которые подвергались воздействию этанола в течение всех трех триместров. Вместе эти результаты показывают, что воздействие этанола в период развития мозга вызывает долгосрочную дисрегуляцию нейрогенного процесса [18].
В исследовании Miki et al (2008) сообщается, что нейротоксическое воздействие этанола влияет на развитие зубчатой борозды, было обнаружено, что раннее постнатальное воздействие алкоголя вызывает временный дефицит объема углубления зубчатой извилины. Предполагается, что такие структурные изменения, даже временные, приводят к аномалиям развития в системе мозга и приводят к трудностям в обучении, наблюдаемым у детей с ФАС [29].
Другими исследователями (Svanidze et al, 2012) на примере крыс было показано, что пренатальная алкогольная интоксикация вызывает нарушение пролиферативной активности зернистого слоя клеток в зубчатой извилине гиппокампа, миграции нейронов и глиобластов. Это приводит к изменениям числа нейронов в корковых и подкорковых структурах лимбической системы мозга крыс и формированию ФАС [40].
Мозжечок
Мозжечок играет важную роль во внимании, исполнительных функциях, и других сложных задачах, а также в движении (Strick et al. 2009) [39]. О'Хара и коллеги (2005) [31] рассмотрели структурные аномалии узкой структуры между правым и левым полушариями
мозжечка (т.е. червя мозжечка) у лиц с ФАСН и попытались оценить некоторые когнитивные корреляты дисморфологии червя мозжечка. Участники исследования были протестированы на словесное обучение, которое считается зависимым от мозжечка, и на визуально-пространственную память, считающуюся независимой от мозжечка. Исследователи обнаружили отклонения в размерах и расположении червя мозжечка у лиц с ФАСН. Существовало статистически значимое уменьшение переднего червя у субъектов, подвергавшихся воздействию алкоголя, а также уменьшение площади задне-нижней доли. У лиц, подвергавшихся воздействию алкоголя, обнаружено значительное смещение передней части червя. Передняя часть червя была смещена книзу и кзади по сравнению с контрольной группой. Этот вывод не только согласуется с проведенными ранее исследованиями на лицах, подвергшихся пренатальному воздействию алкоголя, но и показывает значительную редукцию области передней части червя, в то время как задние области были сравнительно сохранны [34]. В то же время сравнительные исследования на животных говорят об уменьшении числа клеток Пуркинье в передней части червя [19].
Электрофизиологическая активность клеток Пуркинье также может служить показателем хронического воздействия этанола на мозжечок (Cebolla et al, 2009). Изучались последствия употребления этанола во время кормления грудью на моторное поведение, гистологию и электрофизиологию клеток Пуркинье. Сравнивались мыши, матерям которых давались разные вещества: этанол или сахароза в пренатальном (Э или С) постнатальном (Э или С) периодах. Показатели по моторным тестам были значительно хуже у мышей, подвергавшихся пренатальному воздействию этанола (ЭЭ и ЭС), чем у тех, кто подвергался воздействию сахарозы (СС) с незначительным влиянием (если оно вообще присутствует) режима матери во время кормления (ЭС против ЭЭ). Была обнаружена потеря 20-25% клеток Пуркинье у ЭС и ЭЭ по сравнению с СС, но их число было примерно одинаково у СЭ и СС. Таким образом, дисфункция мозжечка зависит от употребления матерью этанола во время беременности, но не зависит от употребления в период лактации [8].
В мозге пациентов с ФАСН часто обнаруживаются эктопичные нейроны, что позволяет предположить, что воздействие алкоголя нарушает миграцию нервных клеток. Результаты Tatsuro Kumada et al. (2010) показывают, что этанол влияет на частоту и режим превращения гранулярных клеток мозжечка через изменение сигнальных путей Ca2+ и циклических нуклеотидов, что позволяет авторам предположить, что аномальное распределение нейронов в мозге пациентов с ФАСН зависит, по крайней мере, частично, от нарушений превращения незрелых нейронов алкоголем [42].
Мозолистое тело
При ФАС обнаруживаются многие дефекты развития мозолистого тела (CC), в том числе агенезия, снижение локальных объемов и другие аномалии развития [32], [41].
Агенезия мозолистого тела при ФАС встречается в 6,8% случаях (тогда как в общей популяции ее частота около 0,025%) [25].
Существуют свидетельства ухудшения межполушарной передачи при ФАСН. Задания на бимануальную координацию, которое задействует связи мозолистого тела между моторными участками коры, дети с ФАСН выполняют медленнее по сравнению с контрольной группой, но с такой же точностью. При возрастании требований к межполушарной координации результаты детей с ФАСН становятся более изменчивыми, а действия - неточными. Также есть свидетельство того, что сохранность белого вещества в задней части мозолистого тела положительно коррелирует с визуальномоторной интеграцией, но не с навыками чтения. Впрочем, измерения плотности белого вещества не коррелируют с визуально-моторной интеграцией или чтением при ФАСН. Вместе эти исследования предполагают, что задняя часть мозолистого тела может быть особенно чувствительна к пренатальному алкогольному воздействию и что структурные изменения этой области имеют избирательный негативный эффект на визуально-моторную интеграцию и бимануальную координацию [25].
Bookstein и коллеги (2001) сообщают, что высокий уровень изменчивости формы мозолистого тела среди детей с ФАСН является отличительной чертой детей, подвергавшихся воздействию алкоголя, что позволило достичь высокого уровня точности классификации
субъектов на основе каллозальной морфологии. Такой высокий уровень изменчивости формы мозолистого тела также был обнаружен у взрослых людей с ФАСН [7].
Другие исследователи обнаружили структурные аномалии в расположении и размерах мозолистого тела детей, подростков и молодых взрослых с ФАСН и попытались определить когнитивные корреляты каллозальных дисморфологий по оценке словесной способности к обучению и визуально-пространственным навыкам [30]. В ФАСН группе нижнее и переднее смещение было в основном локализовано в области перешейка и splenium мозолистого тела, тогда как более переднее колено и средняя область тела относительно пощажены. У лиц с ФАСН также наблюдалась редукция в области мозолистого тела, причем самая задняя область была повреждена гораздо больше, чем более передние области. Yang et al (2012) подтверждают эти данные, сообщая, что при сравнении испытуемых с ФАСД с контрольной группой было выявлено уменьшение толщины мозолистого тела, особенно в его передней трети и в области splenium. В этом исследовании была также показана связь уменьшения толщины мозолистого тела с лицевой дисморфологией: уменьшение толщины мозолистого тела значимо коррелировало с уменьшением разреза глаз. Авторы также предполагают существование негативного эффекта пренатального воздействия алкоголя на рост мозолистого тела; пучки волокон, соединяющих лобную и теменно-затылочную зону также могут быть частично затронуты в каждом полушарии [47].
Пациенты с ФАСН хуже, нежели контрольная группа, выполняли тест словесного обучения. Sowell et al отмечают взаимосвязь между словесным обучением и расположением мозолистого тела в группе с ФАСН [30]. Чем больше мозолистое тело смещено в переднем направлении, тем хуже словесная производительность обучения. Корреляции между дисморфологией мозолистого тела и визуально-пространственными функциями были значительно слабее, нежели корреляция между каллозальной дисморфологией и функцией словесного обучения.
Другое исследование (Dodge и соавт., 2009) детей с ФАСН проверяло гипотезу о том, что аномалии мозолистого тела, связанные с тяжелым пренатальным воздействием алкоголя ухудшают функционирование мозолистого тела. Исследователи оценивали эффективность межполушарной передачи тактильной информации у детей школьного возраста с ФАСН из Кейптауна, Южная Африка [14]. Дети с ФАСН сделали значительно больше ошибок, связанных с передачей тактильной информации, чем дети без диагноза ФАСН. Также была отмечена отрицательная корреляция между числом связанных с передачей ошибок и размером перешейка и утолщения мозолистого тела у детей с ФАСН по сравнению с контрольной группой.
Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями, которые зафиксировали нарушения в морфологии мозолистого тела у детей с ФАСН. Например, Sowell и коллеги (2001) [30] обнаружили, что задние области мозолистого тела сильнее страдали от пренатального воздействия алкоголя, чем передние области. Сообщается о наличии корреляции между затруднением передачи тактильной информации мозолистым телом и местными редукциями в перешейке и валике; для передних областей мозолистого тела значимых корреляций не выявлено [14]. Это исследование, таким образом, расширяет предыдущие данные, показывая, что уменьшение размеров этих областей влияет на функцию.
В исследовании Wozniak et al (2011) изучалось, связаны ли структурные аномалии межполушарных связей с нарушением межполушарной функционального взаимодействия и нарушением познавательных процессов.
Значимое групповое отличие было выявлено в задней совокупности корковых интересующих зон (на дистальных концах которых идентифицировались тракты белого вещества) (парацентральная область). У детей с ФАСН функциональная связанность в этой области была меньше на 12% по сравнению с контрольной группой. Значимой связи с лицевой дисморфологией не было выявлено. Парацентральная функциональная связанность значительно коррелировала со средней плотностью DTI (мерой измерения микроструктурной целостности в задних каллозальных трактах) в контрольной группе, но не в группе с ФАСН. Были выявлены значимые корреляции между этими структурными и функциональными показателями и когнитивными и мыслительными способностями в интерпретации теста Векслера.
У детей с ФАСН наблюдались межполушарные функциональные нарушения связей по сравнению с контрольной группой. Они были зафиксированы в медиальных теменных областях (парацентральных), которые соединяются волокнами задней части мозолистого тела. Ранее было показано наличие микроструктурных аномалий в тех же задних областях мозолистого тела, и авторы предполагают существование связи между этими данными [45].
В еще одном исследовании тех же авторов (2013) использовалась функциональная МРТ, чтобы оценить состояние сетевых функциональных связей мозга у детей с ФАСН по сравнению с контрольной группой. Испытуемые - 24 ребенка с ФАСН, от 10 до 17 лет, и 31 человек -контрольная группа.
Использовались нейрокогнитивные тесты, включая тест Векслера, California Verbal Learning Test (CVLT) (измерение вербальной памяти) и Behavior Rating Inventory of Executive Functioning. Использовались данные анатомической МРТ с высоким разрешением и функциональной МРТ.
Результаты показали значительные отличия в строении сетей у лиц с ФАСН. Характерная длина пути у детей с ФАСН была на 3,1% выше, а общая эффективность - на 1,9% ниже по сравнению с контрольной группой, что позволяет авторам предположить уменьшение емкости сети, которое может влиять на интегративную познавательную функцию. Общая эффективность сетей значимо положительно коррелировала с толщиной коры в лобной (r =
0.38. p = 0.005), височной (r = 0.28, p = 0.043) и теменной (r = 0.36, p = 0.008) долях. Не наблюдалось никакой связи между лицевой дисморфологией и функциональными связями [46].
Резюме по исследованию структурных изменений мозга
Многие зоны мозга страдают от тератогенного воздействия алкоголя во внутриутробном периоде. Уменьшается как общий объем мозга, так и отдельные структуры, в частности таламус (вентральная часть) и базальные ганглии.
Что касается толщины коры, то в ряде исследований отмечается ее утолщение. Однако отмечается, что при МРТ белое безмиелиновое вещество может выглядеть как черезмерно представленное серое. Впрочем, другие исследователи сообщают, что у пациентов с ФАСН не было выявлено значимых утолщений коры. Утоньшение коры с возрастом у пациентов с ФАСН идет в других областях по сравнению со здоровыми испытуемыми.
Количество клеток коры может не меняться, но изменяется их морфология и распределение.
В гиппокампе наблюдаются долгосрочные нарушения нейрогенного процесса, уменьшается объем зубчатой борозды, наблюдается нарушение пролиферативной активности, миграции нейронов и глиобластов, что приводит к изменению числа нейронов в лимбической системе.
В мозжечке уменьшается число клеток Пуркинье.
Относительно часто встречается агенезия мозолистого тела, уменьшается его толщина, высока изменчивость его формы.
Возможно, что объем некоторых областей мозга или толщина увеличивается у детей с FASН как компенсация других зон мозга, функционирущих хуже в результате уменьшения их объема [30].
Литература
1. Ахмадеева Э.Н. Алкогольный синдром плода: обзор / Э.Н. Ахмадеева, Е.К. Алехин, Н.Р. Хуссамова // Здравоохранение Башкортостана. — 1997. —№6. —С. 46-51.
2. Бюллетень Всемирной организации здравоохранения, 2011 г.;89:398-399. doi: 10.2471/BLT.11.020611 http://www.who.int/bulletin/volumes/89/6/11-020611/ru/
3. США Департамент здравоохранения и социальных служб США 2005 А.и^. Department of Health and Human Services 2005
4. Шилко В.И., Ж.Л. Малахова, А.А. Бубнов, А.И. Исайкин, К.С. Женыспаев Клинико-экспериментальные сопоставления при фетальном алкогольном синдроме Pediatrics №7(61) august 2009)
5. Abel, E.L. An update on incidence of FAS: FAS is not an equal opportunity birth defect. Neurotoxicology and Teratology 17(4):437-443, 1995. PMID: 7565490
6. Archibald, S.L.; FennemaNotestine, C.; Gamst, A.; et al. Brain dysmorphology in individuals with severe prenatal alcohol exposure. Developmental Medicine and Child Neurology 43(3): 148—154, 2001. PMID: 11263683
7. Bookstein, F.L.; Streissguth, A.P.; Sampson, P.D.; et al. Corpus callosum shape and neuropsychological deficits in adult males with heavy fetal alcohol exposure. Neurolmage 15(1):233-251, 2002b. PMID: 11771992
8. Cebolla AM, Cheron G, Hourez R, Bearzatto B, Dan B, Servais L. Effects of maternal alcohol consumption during breastfeeding on motor and cerebellar Purkinje cells behavior in mice. Neurosci Lett. 2009 May 8; 455(1):4-7. doi: 10.1016/j.neulet.2009.03.034. Epub 2009 Mar 17.
9. Centers for Disease Control and Prevention. Alcohol use among pregnant and nonpregnant women of childbearing age:United States, 19912005. MMWR:Morbidity andMortalityWeekly Report 58(19):529-532, 2009a. PMID: 19478721
10. Chikhladze RT, Ramishvili NSh, Tsagareli ZG, Kikalishvili NO. The spectrum of hemispheral cortex lesions in intrauterine alcoholic intoxication. Georgian Med News. 2011 Mar;(192):81-7.
11. Clarren, S.K., And Smith, D.W. The fetal alcohol syndrome. Lamp 35(10):4-7, 1978. PMID: 251812
12. Cortese, B.M.; Moore, G.J.; Bailey, B.A. et al. Magnetic resonance and spectroscopic imaging in prenatal alcoholexposed children: Preliminary findings in the caudate nucleus. Neurotoxicology and Teratology 28(5):597-606, 2006. PMID: 16996247
13. Cui ZJ, Zhao KB, Zhao HJ, Yu DM, Niu YL, Zhang JS, Deng JB. Prenatal alcohol exposure induces long-term changes in dendritic spines and synapses in the mouse visual cortex. Alcohol Alcohol. 2010 Jul-Aug;45(4):312-9. doi: 10.1093/alcalc/agq036. Epub 2010 Jun 11.
14. Dodge, N.C.; Jacobson, J.L.; Molteno, C.D. et al. Prenatal alcohol exposure and interhemispheric transfer of tactile information: Detroit and Cape Town findings. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 33(9): 1628-1637, 2009. PMID: 19519722
15. Fernández-Jaén A, Fernández-Mayoralas DM, Quiñones Tapia D, Calleja-Pérez B, García-Segura JM, Arribas SL, Muñoz Jareño N. Zhou et al, 2011Cortical thickness in fetal alcohol syndrome and attention deficit disorder. Pediatr Neurol. 2011 Dec;45(6):387-91. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2011.09.004.
16. Fuster, J.M. Prefrontal cortex and memory in primates. Learning & Memory 2003; 2nd Edition: 535-538.
17. Gil-Mohapel J, Boehme F, Kainer L, Christie BR. Hippocampal cell loss and neurogenesis after fetal alcohol exposure: insights from different rodent models.Brain Res Rev. 2010 Sep 24;64(2):283-303. doi: 10.1016/j.brainresrev.2010.04.011. Epub 2010 May 13.
18. Gil-Mohapel J, Boehme F, Patten A, Cox A, Kainer L, Giles E, Brocardo PS, Christie BR. Altered adult hippocampal neuronal maturation in a rat model of fetal alcohol syndrome. Brain Res. 2011 Apr 12;1384:29-41. doi: 10.1016/j.brainres.2011.01.116.
19. Goodlett, C.R.; Marcussen, B.L.; Andwest, J.R. A single day of alcohol exposure during the brain growth spurt induces brain weight restriction and cerebellar Purkinje cell loss. Alcohol 7(2): 107-114, 1990. PMID: 2328083
20. Jones, K.L., Smith, D.W. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. Lancet 3 02(783 6):999-1001, 1973. PMID: 4127281
21. Jones, K.L.; Smith, D.W.,Ulleland, C.N. and Streissguth, P. Pattern of malformation in offspring of chronic alcoholic mothers. Lancet 1(7815):1267- 1271, 1973. PMID: 4126070
22. Landgren M, MD, PhD, Leif Svensson,MS, Kerstin Stromland, MD, PhD, Marita AnderssonGronlund, MD,PhD. Prenatal Alcohol Exposure and Neurodevelopmental Disorders in Children Adopted From Eastern Europe Pediatrics 2010;125:e1178-e1185
23. Lawrence R, Nicha K. H. Otero, Sandra J. Kelly. Selective Effects of Perinatal Ethanol Exposure in Medial Prefrontal Cortex and Nucleus Accumbens .Neurotoxicol Teratol. 2012 January ; 34(1): 128-135. doi:10.1016/j.ntt.2011.08.002.
24. Licona HK, Karacay B, Mahoney J, McDonald E, Luang T, Bonthius DJ. A single exposure to alcohol during brain development induces microencephaly and neuronal losses in genetically susceptible mice, but not in wild type mice. Neurotoxicology. 2009 May;30(3):459-70. doi: 10.1016/j.neuro.2009.01.010. Epub 2009 Feb 10.
25. Lynn K., PaulJ. Developmental malformation of the corpus callosum, 2011) Neurodevelop Disord (2011)
3:3-27
26. Mattson, S.N.; Riley, E.P.; Sowell, E.R., et al. A decrease in the size of the basal ganglia in children with fetal alcohol syndrome. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 20(6):1088-1093, 1996. PMID: 8892532
27. May, P.A.; Gossage, J.P.; Kalberg,W.O.; et al. Prevalence and epidemiologic characteristics of FASD from various research methods with an emphasis on recent inschool studies. Developmental Disabilities Research Reviews 15(3): 176-192, 2009. PMID: 19731384
28. Mesulam, M.M., Ed. Principles of Behavioral and Cognitive Neurology. 2nd ed. New York: Oxford University Press, 2000.
29. Miki T, Yokoyama T, Sumitani K, Kusaka T, Warita K, Matsumoto Y, Wang ZY, Wilce PA, Bedi KS, Itoh S, Takeuchi Y. Ethanol neurotoxicity and dentate gyrus development.Congenit Anom (Kyoto). 2008 Sep;48(3):110-7. doi: 10.1111/j.1741-4520.2008.00190.x.
30. Nunez Christopher S., Ph.D.; Florence Roussotte; and Elizabeth R. Sowell, Ph.D. Focus On: structural and functional brain abnormalities in fetal alcohol spectrum disorders. Update on brain pathology Vol.34, №1 2011
31. O'Hare, E.D.; Kan, E.; Yoshii, J. et al. Mapping cerebellar vermal morphology and cognitive correlates in prenatal alcohol exposure. Neuroreport 16(12):1285-1290, 2005. PMID: 16056126
32. Riley, E.P.; Mattson, S.N.; Sowell, E.R.; et al. Abnormalities of the corpus callosum in children prenatally exposed to alcohol. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 19(5): 1198-1202, 1995. PMID: 8561290
33. Roussotte FF, Sulik KK, Mattson SN, Riley EP, Jones KL, Adnams CM, May PA, O'Connor MJ, Narr KL, Sowell ER. Regional brain volume reductions relate to facial dysmorphology and neurocognitive function in fetal alcoholspectrum disorders.Hum Brain Mapp. 2012 Apr;33(4):920-37. doi: 10.1002/hbm.21260. Epub 2011 Mar 17.
34. Sowell, E.R.; Jernigan, T.L.; Mattson, S.N.; et al. Abnormal development of the cerebellar vermis in children prenatally exposed to alcohol: Size reduction in lobules IV. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 20(1):31-34, 1996. PMID: 8651458
35. Sowell, E.R.; Thompson, P.M.; Mattson, S.N.; et al. Voxelbased morphometric analyses of the brain in children and adolescents prenatally exposed to alcohol. Neuroreport 12(3):515-523, 2001b. PMID: 11234756
36. Sowell, E.R.; Thompson, P.M.; Mattson, S.N.; et al. Regional brain shape abnormalities persist into adolescence after heavy prenatal alcohol exposure. Cerebral Cortex 12(8):856-865, 2002a. PMID: 12122034
37. Sowell, E.R.; Mattson, S.N.; Kan, E.; et al. Abnormal cortical thickness and brainbehavior correlation patterns in individuals with heavy prenatal alcohol exposure. Cerebral Cortex 18(1): 136-144, 2008b. PMID: 17443018
38. Sowell, E.R.; Thompson, P.M.; and Toga, A.W. Mapping changes in the human cortex throughout the span of life. Neuroscientist 10(4):372-392, 2004. PMID: 15271264
39. Strick, P.L.; Dum, R.P.; and Fiez, J.A. Cerebellum and nonmotor function. Annual Review of Neuroscience 32:413-434, 2009. PMID: 19555291
40. Svanidze IK, Museridze DP, Didimova EV, Sanikidze TV, Gegenava LG, Gvinadze NN. [Disorders of neurogenesis of cortical and subcortical structures in rat brain limbic system during fetal alcohol syndrome formation]. Morfologiia. 2012;141(2):18-22.
41. Swayze, V.W., 2nd; Johnson, V.P.; Hanson, J.W.; et al. Magnetic resonance imaging of brain anomalies in fetal alcohol syndrome. Pediatrics 99(2):232-240, 1997. PMID: 9024452
42. Tatsuro Kumada, Yutaro Komuro, Ying Li, Taofang Hu, Zhe Wang, Yoav Littner, and Hitoshi Komuro. Inhibition of Cerebellar Granule Cell Turning by AlcoholNeuroscience. 2010 November 10; 170(4): 13281344. doi: 10.1016/j .neuroscience .2010.07.059.
43. Toga, A.W.; Thompson, P.M.; and Sowell, E.R. Mapping brain maturation. Trends in Neurosciences 29(3): 148-159, 2006. PMID: 16472876
44. Wisniewski, K.; Dambska, M.; Sher, J.H.; and Qazi, Q. A clinical neuropathological study of the fetal alcohol syndrome. Neuropediatrics 14(4): 197-201, 1983. PMID: 6686290
45. Wozniak JR Bryon A. Mueller, Ryan L. Muetzel, Christopher J. Bell, Heather L.Hoecker, Miranda L. Nelson, Pi-Nian Chang, and Kelvin O. Lim. Inter-hemispheric functional connectivity disruption in children with prenatal alcohol exposure. Alcohol Clin Exp Res. 2011 May;
46. Wozniak JR, Mueller BA, Bell CJ, Muetzel RL, Hoecker HL, Boys CJ, Lim KO. Global functional connectivity abnormalities in children with fetal alcohol spectrum disorders.. Alcohol Clin Exp Res. 2013 May;37(5):748-56. doi: 10.1111/acer.12024. Epub 2012 Dec 14.
47. Yang Y, Phillips OR, Kan E, Sulik KK, Mattson SN, Riley EP, Jones KL, Adnams CM, May PA, O'Connor MJ, Narr KL, Sowell ER. Callosal thickness reductions relate to facial dysmorphology in fetal
alcohol spectrum disorders. Alcohol Clin Exp Res. 2012 May;36(5):798-806. doi: 10.1111/j.1530-0277.2011.01679.x. Epub 2011 Dec 7. 48. Zhou D, Lebel C, Lepage C, Rasmussen C, Evans A, Wyper K, Pei J, Andrew G, Massey A, Massey D, Beaulieu C. Developmental cortical thinning in fetal alcohol spectrum disorders.Neuroimage. 2011 Sep 1;58(1): 16-25. doi: 10.1016/j.neuroimage.2011.06.026. Epub 2011 Jun 17.
