CC BY
569
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ФЕОХРОМОЦИТОМА -РЕДКАЯ ПАТОЛОГИЯ
PHEOCHROMOCYTOMA - A RARE PATHOLOGY
УДК 6919:616.452-006
Н.А. Игнатенко N. Ignatenko
к.в.н., член Европейского общества ветеринарных Phd, Member of ESVD дерматологов и Европейского общества and of ESVE, Kiev ветеринарных эндокринологов, г. Киев
ключевые слова key words
ФЕОХРОМОЦИТОМА • КАТЕХОЛАМИНЫ • ИНГИБИТОРЫ PHEOCHROMOCYTOMA • CATECHOLAMINES •
АЛЬФА-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ RECEPTORS OF ALPHA-ADRENERGIC INHIBITORS
СОКРАЩЕНИЯ
АЛТ аланинаминотрансфераза МРТ магнитно-резонансная томография
КТ компьютерная томография УЗИ ультразвуковое исследование
аннотация
Феохромоцитома является редко встречаемой трудно диагностируемой опухолью мозгового слоя надпочечников у собак и кошек. Клинические признаки заболевания разнообразны, но не характерны. Для диагностики определение уровня катехоламинов в крови не является информативным. Полезным является определение соотношения в моче катехоламинов и креатинина. Предварительно важно исключить другое заболевание, связанное с опухолью надпочечников, - гиперадренокортицизм. В качестве терапии рекомендовано хирургическое вмешательство, если возможно. При отсутствии такой возможности показана консервативная терапия ингибитором альфа-адренергических рецепторов феноксибензамином.
summary
Pheochromocytoma is rarely seen, difficult to diagnose tumor of the adrenal medulla in dogs and cats. Clinical signs of the disease are varied, but not typical. For making diagnosis determinig the level of catecholamines in the blood is not informative. Useful is the definition of the ratio of catecholamines and creatinine in urine. Previously it is important to exclude other diseases, which are associated with other adrenal gland tumor - hyperadrenocorticism. Surgical therapy is recommended - if it is possible. In the absence of an opportunity of surgery treatment useful is conservative therapy with inhibitor alpha-adrenergic receptors - phenoxybenzamine.
Феохромоцитома является кате-холамин-продуцирующей нейроэндокринной опухолью, которая локализуется преимущественно в мозговом слое надпочечников. Это редкое
новообразование у собак и кошек. У людей новообразования, секрети-рующие катехоламины, в единичных случаях могут располагаться не только в мозговом веществе надпочеч-
ников, но и в хромаффиновых клетках, располагающихся вдоль аорты, в области почек и мочевого пузыря и даже в сердце. В этом случае они называются параганглиомами.
40
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
VetPharma №1 | ФЕВРАЛЬ-МАРТ 2015
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Клинические симптомы феохро-моцитомы, так же как и клинико-морфологические, не являются постоянными и характерными, что затрудняет диагностику. Устойчивая артериальная гипертензия, не поддающаяся стандартной терапии, является одним из факторов, который позволяет заподозрить феохромо-цитому у людей, но не является ведущей у собак и кошек.
Встречаемость
В отличие от людей, у которых феохромоцитома чаще встречается в возрасте 20-40 лет, у собак это новообразование более характерно для пожилых животных. Так же как и у людей, частота встречаемости у обоих полов одинакова. Особой породной предрасположенности у собак не выявлено, но Фельдмен указывает, что в группе из 98 собак с фео-хромоцитомой ее наиболее часто выявляли у немецких овчарок, боксеров, золотистых ретриверов, карликовых пуделей, доберманов пинчеров и шелти, подчеркивая, что это может быть связано лишь с ареалом распространенности определенной породы в том или ином регионе.
В руководстве по диагностике и лечению феохромоцитомы у людей описано правило 10 процентов: 10% новообразований являются злокачественными, 10% - билатеральными и 10% расположены вне надпочечников (подобные особенности не описаны у собак). Степень злокачественности феохромоцитомы оценивают по степени локальной инвазии, а также отсутствию отдаленного метастазирования. Опухоль может метастазировать в лимфатические узлы, печень, легкие и кости.
У людей 24% феохромоцитом и 27% параганглиом ассоциированы с известными генетическими
мутациями, описан также семейный тип наследования феохромо-цитом.
Особенности патофизиологии и клинические признаки
Катехоламины синтезируются преимущественно в мозговом слое надпочечников. Нормальные надпочечники синтезируют преимущественно адреналин. Фельдмен указывает на то, что на долю секреции адреналина у собак, кошек и людей приходится соответственно 60%, 70% и 80%, в то время как феохро-моцитома у людей синтезирует преимущественно норадреналин, и нет достоверных исследований по характеру секреции катехоламинов феохромоцитомами у собак и кошек.
Катехоламины оказывают стимулирующее действие на адренергические альфа и бета рецепторы, которые вызывают различные эффекты.
Альфа рецепторы разделяются на альфа-1 и альфа-2 рецепторы, которые оказывают различное системное воздействие на органы и ткани, это:
• стимуляция альфа-1 рецепторов катехоламинами приводит к снижению моторики желудочно-кишечного тракта, мидриазу, генерализованной вазоконстрикции, стимуляции гликогеноза и глю-конеогенеза в печени и поджелудочной железе;
• стимуляция бета-1 рецепторов оказывает положительное инотропное (силу сердечных сокращений), хронотропное, бат-мотропное (усиливают возбудимость) и дромотропное (проводимость) воздействие на сердце;
• стимуляция бета-2 рецепторов приводит к бронходилятации, оказывает токолитический эффект на гладкую мускулатуру матки, снижает моторику желудочно-кишечного тракта.
Воздействие катехоламинов на отдельные органы и ткани зависит от количества рецепторов, отвечающих на них в этих тканях. В таблице 2 приведено влияние катехоламинов на секрецию гормонов.
Степень клинических проявлений феохромоцитомы зависит от избыточной секреции катехоламинов, а также от степени разрастания опухоли и инвазии окружающих тканей, либо метастазиро-вания. Интенсивность секреции катехоламинов опухолью не предсказуема, поэтому сложно предугадать частоту возникновения эпизодов катехоламиновых кризов. У людей описано, что катехолами-новые кризы могут быть от одного за несколько месяцев до 30-40 раз в сутки. Фельдмен указывает на возможную взаимосвязь между размером опухоли и тяжестью клинических проявлений у собак, однако у людей размер феохромо-цитомы не влияет на силу катехо-ламиновых кризов.
Следует еще раз подчеркнуть неспецифичность клинических
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
41
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
VetPharma №1 | ФЕВРАЛЬ-МАРТ 2015
ФЕОХРОМОЦИТОМА: В ПОИСКАХ ПОДСКАЗКИ
Наталия Игнатенко
КОЛОНКА НАУЧНОГО РЕДАКТОРА
Опыт - это имя, который каждый дает своим ошибкам.
Оскар Уайльд
Продолжая тему редких патологий, в этот раз хотелось бы остановиться на редком новообразовании надпочечников - феохромоцитоме. С развитием ветеринарной медицины и широким внедрением в практику метода ультразвуковой диагностики визуализация надпочечников перестала быть чем-то исключительным, из ряда вон выходящим, несмотря на миниатюрность этих парных органов и особенности локализации. Для нас как врачей общей практики опухоль надпочечников - это повод прежде всего подозревать такую частую патологию у собак, ассоциированную с избыточной секрецией кортизола, как гиперадренокортицизм. Однако находка образования в этом одном или двух миниатюрных органах - не всегда то, что мы ожидаем увидеть. Ценной, на мой взгляд, является таблица различных опухолей надпочечников, приведенная в «Эндокринологии и репродукции собак и кошек» Эдварда Фельдмана и Ричарда Нельсона (Табл. 1).
И, если к синдрому Кушинга мы уже привыкли и ищем знакомые клинические признаки - полидип-сию-полиурию, симметричную билатеральную невоспалительную алопецию, при трихоскопии - наличие преобладающего количества волос в фазе телогена, кальцинозы, образование многочисленных стрий и комедонов, повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы в биохимическом анализе крови, снижение удельного веса мочи, то как нам заподозрить такую редкую патологию, как феохромоцитома? Как предположить то заболевание, с которым мы никог-
да не сталкивались, у которого, к сожалению, нет не только характерных дерматологических, но и клинических проявлений? На мой взгляд, в первую очередь мы должны помнить о том, что феохромоцитома -возможный дифференциальный диагноз у нашего пациента с визуализированной опухолью надпочечников. Мы редко измеряем артериальное давление наших пациентов (устойчивая, не поддающаяся стандартным методам терапии, гипертония - одна из главных подсказок), однако если эта возможность есть в нашем арсенале, то стоит ею обязательно воспользоваться. Зная, что феохромоцитомы вырабатывают большое количество катехоламинов, очень хотелось бы (как, прочем, и при многих других эндокринных патологиях) измерить в крови уровень адреналина (или других катехоламинов), избыток - уже готовый диагноз. К сожалению, это невозможно, и поэтому мы по крупинкам собираем подсказки, которые могут привести нас к этому диагнозу. Многообразие клинических признаков - от кардиологических до неврологических (на них мы будем детальнее останавливаться в статье), наличие новообразования надпочечников, использование соотношения метаболитов катехоламинов и креатинина в моче позволяет нам заподозрить, что этот редкий зверь попался в наши эндокринологические сети.
Конечно, мы не должны забывать о том, что могут встречаться гормонально неактивные опухоли надпочечников, а также о том, что еще реже мы можем столкнуться с синдромом множественной эндокринной патологии, когда не одно, а несколько новообразований, локализующихся в различных органах и тка-
42
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
VetPharma №1 | ФЕВРАЛЬ-МАРТ 2015
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
нях (не всегда эндокринных), вызывают целый каскад эндокринологических реакций.
Начиная рубрику в новом 2015 году, мне хотелось бы продолжить традицию публикаций из блога известного эндокринолога доктора Петерсона, познакомив читателей с подборкой лучших, по его мнению, публикаций 2013 года, касающихся проблем гипертонии у собак и кошек, а также лучших публикаций 2013 года, касающихся болезней надпочечников (поскольку одна из них является темой сегодняшнего но-
мера). И с нетерпением буду ждать, когда выйдет подборка, суммирующая статьи 2014 года. Очень непросто в современном потоке информации выделить то, что будет действительно полезным, поэтому я искренне надеюсь, что в поиске ответа на нестандартные вопросы, возникающие время от времени у каждого из нас, какая-то из приведенных публикаций может оказаться недостающей подсказкой, позволяющей правильно поставить диагноз и назначить адекватную терапию.
Таблица 1
Опухоли надпочечников, обнаруженные у собак и кошек
Секретируемый _ Клинический п
горМон Вид синдром Диагностические тесты
Функциональнонеактивная опухоль надпочечников Отсутствует Собака Кошка Диагностика методом исключения, гистопатология
Кортизол Собака Кошка Гиперкортицизм, синдром Кушинга Провокационная проба сАКТГ -определение концентрации кортизола. Ингибирующая проба с низкими дозами дексаметазона
Альдостерон Кошка Собака Гиперальдостеронизм, синдром Конна Определение К и Na в сыворотке крови.Стимуляция АКТГ -определение альдостерона
Функциональноактивная опухоль надпочечников Прогестерон Кошка Собака Синдром, имитирующий гиперкортицизм Измерение концентрации прогестерона в сыворотке крови
Предшественники стероидных гормонов: 17-гидропогестерон Собака Синдром, имитирующий гиперкортицизм Провокационная проба с АКТГ - измерение концентрации предшественников стероидных гормонов
Дезоксикортико- стерон Собака Синдром, имитирующий гиперальдосте- ронизм Провокационная проба с АКТГ - измерение концентрации предшественников стероидных гормонов
Функциональноактивная опухоль медуллярной ткани надпочечников Адреналин Собака Кошка Феохромоци- тома Диагностика методом исключения, гистопатология
проявлений, часто из общих проявлений наблюдают диспноэ, кашель, одышку, возбуждение, тяжелое дыхание. Могут наблюдаться анорексия, кахексия, а также животные могут поступать с симптомами полидипсии-полиурии, атаксии,
парапареза, в состоянии коллапса. Более расширенный список клинических проявлений представлен в таблице 2, суммирующей таблицы, приведенные в книгах Э. Торранс в «Эндокринологии мелких домашних животных» и «Эндокриноло-
гии и репродукции собак и кошек»
Э. Фельдмена и Р Нельсона.
При клиническом осмотре также сложно выделить симптомы, характерные для этого заболевания. У животного могут наблюдаться тахикардия или патологические легочные
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
43
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
VetPharma №1 | ФЕВРАЛЬ-МАРТ 2015
Таблица 1
Основные эффекты катехоламинов на гормональную систему
Эндокринная железа
Гормон
Рецептор
катехоламинов
Влияние на секрецию
Островки поджелудочной железы:
Альфа -клетки Глюкагон Альфа Усиление
Бета Усиление
Бета -клетки Инсулин Альфа Уменьшение
Бета Усиление
Дельта-клетки Соматостатин Альфа Уменьшение
Бета Усиление
РР-клетки Панкератический полипептид Альфа Уменьшение
Бета Усиление
Щитовидная железа:
Фолликулы Т4, Т3 Альфа Уменьшение
Бета Усиление
C клетки Кальцитонин Альфа Уменьшение
Бета Усиление
Кора надпочечников:
Пучковая зона Кортизол ? Усиление
Андростендион Бета Усиление
Клубочковая зона Альдостерон Дофаминовые Уменьшение
Бета Усиление
Привратниковая полость желудка и двенадцатиперстная кишка Гастрин Бета Усиление
Почки:
Юкстагломерулярный аппарат Ренин Бета Усиление
Околоканальцевые клетки(?) Эритропоэтин Бета Усиление
Яичники и плацента Прогестерон Бета Усиление
Клетки гранулезы или желтое тело Окситоцин Бета Усиление
Тека-клетки Андрогены Бета Усиление
Семенники Тестостерон Бета Усиление
Шишковидная железа Мелатонин Бета Усиление
Сердце, предсердие Натрийдиуретический пептид предсердия Бета Усиление
шумы, гиперемия слизистых оболочек или, напротив, если животное поступает с симптомами коллапса, то бледность слизистых оболочек. Однако из-за эпизодической секреции катехоламинов на приеме у животного может вообще не наблюдаться никаких клинических подсказок возможной феохромоцитомы. Редкими находками можно назвать вторичный асцит из-за тромбоза кау-
дальной полой вены, кровоизлияния в сетчатку глаза как следствие хронической гипертензии, парапарез тазовых конечностей - как первичный признак, так и вторичный - вследствие нарушений кровообращения.
Диагностика
Стандартные лабораторные методы диагностики, такие как био-
химический и общий анализ крови или общий анализ мочи, не являются специфичными. Повышение активности ферментов печени: уровня щелочной фосфатазы, АЛТ может повести по ложному пути, предполагать гиперадренокортицизм как возможный диагноз.
Поскольку адреналин стимулирует гликогенолиз в печени, а также подавляет утилизацию глюкозы
44
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
VetPharma №1 | ФЕВРАЛЬ-МАРТ 2015
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Таблица 2
Клинические признаки, характерные для феохромоцитомы
Неспецифические Кардиопульмонарные Неврологические Разные
Кахексия Диспноэ Припадки Полиурия/полидипсия
Анорексия Тяжелое, частое, затрудненное дыхание Парапарез Расширение в области живота
Угнетение Кашель Атаксия Диарея
Слабость, сонливость Непереносимость физических нагрузок Мидриаз Адипсия
Коллапс Цианоз Тремор Рвота
Беспокойство Эпистаксис (носовое кровотечение), а также возможно кровотечение из глаз и десен Отсутствие клинической симптоматики
Отек тазовых конечностей Эпизоды сердечно-сосудистой недостаточности
в чувствительных к инсулину тка- и новообразования. , продуцирую- образования при планировании
нях, то у некоторых пациентов может наблюдаться повышение уровня глюкозы крови, не требующее медикаментозной коррекции.
В общем анализе крови может наблюдаться незначительная тромбоцитопения, однако не выявлено взаимосвязи между кровоизлияниями и тромбоцитопенией, могут также быть выявлены стрессовая лейкограмма, арегенеративная анемия.
В общем анализе мочи могут наблюдаться снижение удельного веса (при наличии симптомов по-лидипсии-полиурии), протеинурия.
УЗИ является ключевым исследованием, которое позволяет заподозрить феохромоцитому: увеличение одного, реже двух надпочечников дает основание поставить феохро-моцитому в список дифференциальных диагнозов. Кроме феохромоци-томы, более частым новообразованием является опухоль, располагающаяся в корковой зоне надпочечников и продуцирующая избыточное количество кортизола, приводящее к развитию гиперадренокортицизма. Из гормон-секретирующих новообразований надпочечников могут также встречаться альдостеронома
щие предшественники кортизола, например, 17-альфа-оксипрогес-терон. Из секреторно-неактивных масс надпочечников могут встречаться кисты, абсцессы, метастазы других новообразований, а также миелолипома.
Ультразвуковое исследование брюшной полости позволяет не только выявить опухоль надпочечников, но и определить ее локальную инвазию в окружающие ткани (в первую очередь - почки и каудальную полую вену), а также отдаленное метастазирование. Однако УЗИ не является специфическим методом диагностики, который мог бы позволить дифференцировать различные новообразования надпочечников между собой. Рентгенологическое исследование менее информативно, чем УЗИ. В последние годы все более широкое применение нашли такие современные методы визуальной диагностики, как КТ и МРТ. У людей МРТ является более чувствительным методом диагностики, его используют в тех случаях, когда УЗИ не выявляет новообразования, или для оценки глубины локальной инвазии ново-
оперативного вмешательства.
До широкого распространения КТ и МРТ использовались также ар-терио-, вено- и уретрография, а также сцинтиграфия.
Артериальная гипертензия является частой находкой у пациентов с феохромоцитомой, однако широкие колебания этого параметра в связи с возрастом, полом, породой, размером, а также эпизодической секрецией опухолью катехоламинов, делают этот признак менее надежным. Усредненной величиной артериальной гипертензии у собак принято считать повышение систо-
Рис. 1 УЗИ феохромоцитомы надпочечника (фото Г. Мазуркевич)
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
45
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
VetPharma №1 | ФЕВРАЛЬ-МАРТ 2015
лического давления выше 160 мм рт. ст., а диастолического - выше 100 мм рт. ст.
У человека важным показателем диагностики является определение уровня катехоламинов в плазме крови. Однако более чувствительным считается определение метаболитов катехоламинов: метанфе-рина и норметанефрина в плазме или в моче. У людей используется анализ мочи, собранный в течение 24 часов, что делает данное исследование не очень практичным для собак. Поэтому было введено соотношение между метанефри-ном и креатинином, которое было существенно более высоким у пациентов с феохромоцитомой, чем у здоровых животных или собак с гиперадренокортицизмом. Собаки с гиперадренокортицизмом также имели повышенное соотношение метанефрин/креатинин, но у пациентов с феохромоцитомой оно было в четыре раза выше, чем у пациентов с синдромом Кушинга. При исследовании информативности определения катехоламинов и их метаболитов в плазме крови и моче была установлена высокая корреляция определения нормета-нефрина и его соотношения с креатинином в моче с клиническими симптомами феохромоцитомы. При исследовании мочи немедленно после взятия ее необходимо закислить (цель: рН должно быть меньше 2). Нормальные показатели свободного норметанефрина -5,52 нмоль/л. Соотношение норметанефрина и креатинина в моче должно быть меньше 100, но у пациентов с феохромоцитомой оно повышено в 4 и более раз.
Лечение
Вариантом первого выбора в терапии феохромоцитомы является оперативное удаление пораженного надпочечника. Однако опера-
тивное вмешательство сопряжено с высокими рисками, связанными с гипер- и гипотоническими кризами, аритмиями и кровотечениями. Для минимизации неприятных осложнений, которые могут возникать при травматизации опухоли во время ее удаления, рекомендована предоперативная подготовка ингибитором альфа-адренергических рецепторов - феноксибензамином в дозировке 0,25 мг/кг х дважды в день, с учетом того, что дозу необходимо будет постоянно повышать до 1-2 мг/кг х 2 раза в день. У животных, для которых оперативное вмешательство невозможно, феноксибензамин используется как пожизненная терапия. При возникновении тахикардии рекомендовано дополнительно использовать бета-блокаторы. Однако у пациентов с феохромоцитомой ни в коем случае нельзя использовать бета-блокаторы без предварительного применения альфа-адре-ноблокаторов, поскольку это может привести к развитию тяжелой гипертензии.
Прогноз
Прогноз феохромоцитомы как новообразования зависит от локальной инвазии, размеров опухоли, наличия отдаленного ме-тастазирования, частоты и силы катехоламиновых кризов, способности управлять гипертонией. При возможности минимизировать интраоперационные риски, если новообразование операбельно, то прогноз благоприятный. Собаки, которые проходят только консервативную терапию, согласно наблюдениям доктора Фельдмена, живут больше года, если опухоль меньше 3 см и не инвазирует окружающие сосуды, и пациент отвечает на терапию ингибиторами альфа-адренергических рецепторов. Большую часть пациентов, страдающих от
феохромоцитомы,приходится усыплять раньше из-за возникновения неконтролируемых медикаментоз-но побочных действий, связанных с избыточной выработкой катехоламинов. ■
Литература
1. Нельсон Р., Фельдмен Э. Эндокринология и репродукция собак и кошек. - «Софион», 2008. -1256 с.
2. Торранс Э Д., Муни К. Т Эндокринология мелких домашних животных. - М.: Аквариум, 2006. -311 с.
3. Н. Лавин (перевод с английского В. И. Кандрор, Э. А. Антух, Т. Г Горлина) Эндокринология. - М.: «Практика» -1999- 832 с
4. Herbert Chen, Rebecca S. Sippel, M. Sue O’Dorisio, Aaron I. Vinik, Ricardo V. Lloyd, and Karel Pacak: The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guideline for Diagnosis and Management of Neuroendocrine tumors: Pheo-chromocytoma, Paragangliona and Medullary Thyroid cancer. - 2014 -www.pancreasjournal.com
5. Адренорецепторы - википедия h ttps ://ru. wiki pedia.o rg/wi ki/ Адренорецепторы
6. N Sieber-Ruekstuhl Das Phaeochro-mozytom bei Hund - wie diagnos-tieren. Abstracts FECAVA Kongress 11.2014. Muenchen. - S.284- 286
7. Jacquie Rand, Clinical Endocrynol-ogy of companion animals. - John Wiley & Sons - 2012- P536
8. GOSTELOW R, BRIDGER N and SYME HM (2013). Plasma-free Me-tanephrine and free Normetaneph-rine Measurements for the Diagnosis of Pheochromocytoma in Dogs. J Vet Intern Med, 27, 83-90.
9. Kook P,Gretsp, Boreties and Reusch (2010). Urinary Catecholamine and Metadrenaline to Creatinine Ratios in Dogs with a Pheochromocytoma. Vet Rec, 166,169-74.
46
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
