CC BY
983
В.Г. Барскова, Е.В. Ильиных, Е.Л. Насонов
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
ФЕБУКСОСТАТ - НОВЫЙ ПРЕПАРАТ В ТЕРАПИИ ПОДАГРЫ
Контакты: Екатерина Валериевна Ильиных [email protected] Contact: Ekaterina Valeriyevna Ilyinykh [email protected]
Мочевая кислота (МК) — конечный продукт деградации пуринов у людей. Превышение МК уровня растворимости в сыворотке крови (около 420) называется гиперурикемией. К гиперурикемии ведет любое нарушение метаболизма МК: как повышение ее продукции в печени, так и нарушение экскреции почками. Пока до конца не ясно, какой удельный вес при выработке МК имеют сосудистая стенка и кишечник, также участвующий в метаболизме МК, хотя очевидно, что эти источники могут иметь серьезное значение в случае патологии. Гиперурикемия является обязательным, но не достаточным фактором риска образования кристаллов мо-ноурата натрия и формирования подагры. Тем не менее при развитии подагры коррекция гиперурикемии является непременным условием достижения ремиссии заболевания.
Мишенью действия антигиперурикемических препаратов, влияющих на продукцию МК, является фермент ксантиноксиредуктаза (КОР), который у широкого спектра организмов (от бактерии до человека) участвует в акселерации пуринов, пиримидинов, птерина и альдегидных субстратов. КОР катализирует по меньшей мере две стадии пуринового катаболизма: оксидацию гипоксантина до ксантина, а ксантина — до МК. Помимо этого, синтезируясь как дегидрогеназа, КОР легко конвертируется в ксан-тиноксидазу, которая активно продуцирует супероксидные анионы и Н2О2 [1].
Аллопуринол является первым ингибитором ксан-тиндегидрогеназы и применяется для коррекции гиперури-кемии при подагре уже более 30 лет. Ингибируя ксан-
Рис. 1. Молекулярная структура аллопуринола и фебуксостата
тиноксидазу, аллопуринол оказывает двойное действие, выражающееся в ингибировании трансформации гипоксантина в МК и устранение выработки продуктов кислородного стресса, что продемонстрировано на ишемическом реперфузионном стрессе.
Тем не менее ряд недостатков аллопуринола сделал необходимой разработку новых препаратов. Во-первых, были описаны серьезные токсические реакции на аллопу-ринол, включающие эозинофилию, васкулит, гепатит, прогрессирующую почечную недостаточность. Во-вторых, стало ясно, что у ряда больных аллопуринол неэффективен даже при достижении максимальной дозы. В-третьих, ал-лопуринол структурно похож на гипоксантин и участвует в широком спектре пуриновых и пиримидиновых реакций, что лишает его селективности и адресного воздействия на патологический процесс, вызывающий болезнь [2—5]. Все эти аспекты привели к созданию и внедрению препарата фебуксостат.
Фармакология
Фебуксостат — 2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксильная кислота — недавно разработанный непуриновый ингибитор КОР, молекулярная масса 316,38 Да, химическая формула С^Н^^Оз8. Его молекулярная структура абсолютно отличается от аллопурино-ла (рис. 1).
Для характеристики взаимодействия фебуксостата с энзимом-мишенью были проведены кинетические исследования с изучением образующейся при их взаимодействии кристаллической структуры фебуксостат—КОР. Было показано, что фебуксостат, как и аллопуринол, ингибирует фермент путем присоединения к молибден-птериновому центру, единому у всех пуринов (рис. 2).
Однако имеется целый ряд различий этого взаимодействия.
1. Подавление различных форм энзима: аллопуринол связывается только с редуцированной формой энзима, фе-буксостат формирует комплекс с обеими формами КОР — редуцированной и оксидированной (MoVI и МоГУ). Преимущество фебуксостата становится особым в свете того, что две различные формы энзима могут обмениваться ионами молибдена («пинг-понг»-механизм) и, превращаясь из одной формы в другую, «уходить» от действия аллопури-нола.
2. Особенности формирования кристаллической связи с энзимом: фебуксостат практически полностью заполняет узкие каналы, ведущие к молибденовому центру, стойко подавляя активность фермента. Аллопуринол является ингибитором механизма действия энзима, временно устраняя его активность.
3. Плотность связей: фебуксостат ингибирует энзим путем образования высокоаффинных крепких связей с обеими формами энзима, аллопуринол демонстрирует более слабую связь с одной формой фермента.
4. Реактивация энзима: фермент, ингибированный ал-лопуринолом, реактивируется быстро (t1/2=300 мин при 25 °С) под действием спонтанной реоксидации молибденового центра. Фебуксостат, напротив, подавляет энзим длительно из-за крайне стабильных связей вследствие того, что он не разрушается под действием окислительного статуса кофакторов.
5. Селективность: фебуксостат практически не влияет на другие ферменты пуринового и пиримидинового метаболизма, в отличие от аллопуринола, что позволяет называть его селективным ингибитором ксантинок-сидазы [6].
Предполагалось, что эти свойства могут обеспечить фебуксостату преимущество над аллопуринолом, позволяя получить клинический эффект при значительно меньшей концентрации препарата в плазме [1].
Фармакокинетика
После перорального приема фебуксостат быстро и почти полностью (84%) абсорбируется. У здоровых добровольцев пик плазменной концентрации наступает через 1 ч [7]. Период полужизни является дозозависимым и составляет 4—18 ч при дозах 10—120 мг [8—11]. При повторных назначениях этот период может удлиняться [9]. Специальные исследования показали, что фебуксостат можно принимать совместно с пищей и антацидами без существенного изменения фармакодинамики [10].
Фебуксостат на 99% связывается с белками плазмы и обладает низким и умеренным объемом распределения [12]. Метаболизм фебуксостата происходит преимущественно в печени за счет связи с глюкуронозилтрансфе-разой, в результате чего продуцируется ацил-глюкуро-нид (2—44% дозы), и, значительно реже, с цитохромом P450 (2—8% дозы препарата), завершаясь продукцией оксидативных метаболитов — 67М1, 67М2 и 67М4 [10]. Примерно 25—45% препарата экскретируется с мочой в конъюгированном виде, и только 1—6% выводится в неизмененном виде. Возраст и пол значимо не влияли на фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность фебуксостата у здоровых лиц после его ежедневного назначения в дозе 80 мг/сут в течение 7 дней, что предполагает отсутствие необходимости подбора дозы в зависимости от возраста и пола [13]. Наличие патологии печени также не требует коррекции дозы. При применении 80 мг фебуксостата в течение 7 дней у небольшой когорты больных с повреждением печени различной степени изменения фармакокинетических параметров фебуксо-стата или его метаболитов не было отмечено. Однако уровень МК у больных с повреждением печени опускался достоверно ниже, чем у больных с нормальной функцией печени. Вероятно, после внедрения в широкую практику будет получена более полная информация по данному вопросу.
У больных с поражением почек фебуксостат не приводит к прогрессированию почечной недостаточности [14]. Назначение же аллопуринола требует осторожного подхода с обязательным титрованием начиная с малых доз в принципе и, особенно, при наличии почечной недостаточности [15].
Взаимодействие с другими препаратами
Фебуксостат тесно связывается с альбумином плазмы и метаболизируется через связь с глюкуронозил-
трансферазой и цитохромом P450 (в меньшей степени). Тем не менее в исследованиях in vitro ибупрофен и вар-фарин не влияли на связь фебуксостата с белками плазмы, и наоборот [12]. В этой же работе было продемонстрировано минимальное влияние фебуксостата на активность любого цитохрома (CYP). Взаимодействие с диуретиками до настоящего времени широко не изучалось, однако назначение одновременно 80 мг фебуксостата и 50 мг гидрохлортиазида в сутки в течение 7 дней не влияло на фармакокинетику фебуксостата, хотя и приводило к недостоверному повышению сывороточного уровня МК [16, 17].
Было также изучено взаимодействие фебуксостата с препаратами, которые используются для профилактики и лечения подагрических атак, включая колхицин, напрок-сен и индометацин [18, 19]. Получены аналогичные данные об отсутствии обоюдного влияния на фармакокинетику.
Клинические исследования
В исследование I фазы, где применялся многодозо-вый эскалационный режим (плацебоконтролируемый), были включены 142 здоровых мужчины и женщины [9, 10]. Доза фебуксостата повышалась от 10 до 240 мг в течение 2 нед, при этом снижение концентрации МК составило от 27 до 76% в зависимости от дозы препарата. Однако на больших дозах разница в снижении была не значимой. Нежелательные явления были не тяжелыми и возникали в основном при применении высоких доз.
Эффект низких доз фебуксостата оценивался в нескольких исследованиях, где сравнивался с плацебо или аллопуринолом. Так, в двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование III фазы в Японии было включено 256 больных. Больные принимали ежедневно 40 мг фебуксостата или 100 мг аллопуринола, назначаемых в течение 8 нед [20]. Снижение МК было более выраженным в группе больных, принимающих фебуксо-стат. Достижение целевого уровня мочевой кислоты (<360 мкмоль/л) отмечалось у 82% принимающих фебук-
состат и у 69% получающих аллопуринол. Интересно, но только в этом исследовании при столь низких дозах отмечался такой высокий процент достижения целевого уровня МК, что, возможно, связано с этническими особенностями.
Следующее многоцентровое плацебоконтролируе-мое клиническое исследование, посвященное эффективности и безопасности различных доз фебуксостата (40, 80 и 120 мг), принимаемых однократно, у больных подагрой и гиперурикемией проводилось в течение 28 дней [21]. Исследование вновь подтвердило дозозависимый эффект фебуксостата, при этом и количество больных с достигнутым уровнем МК <6,0 мг/дл (360 мкмоль/л), и степень снижения уровня МК были достоверно выше в группах больных, принимавших любую дозу фебуксо-стата, по сравнению с получавшими плацебо, за весь период исследования. Так, в группе больных с дозой 120 мг фебуксостата 94% достигли целевого уровня МК, в группе с 80 мг — 76%, с 40 мг — 54%, в группе плацебо — 0%. Было показано также, что больные с исходно высоким уровнем МК реже достигали ее целевого уровня в сыворотке крови при дозе препарата 40 мг по сравнению с дозами 80 и 120 мг. Таким образом, был сделан вывод, что терапевтические дозы находятся в диапазоне 80—120 мг. Интересно, что вспышки острого артрита возникали чаще на высокой дозе, что согласуется с аналогичными данными по применению других антигиперурикемиче-ских препаратов (аллопуринол или бензбромарон). Этот момент, несмотря на нежелательные последствия для больного и необходимость проведения противовоспалительной терапии, свидетельствует об эффективном снижении уровня МК.
В отношении нежелательных явлений данное короткое исследование не выявило достоверной разницы между фебуксостатом и плацебо. Интересные данные получены в отношении сывороточных концентраций ксантина и гипоксантина. Известно, что при терапии аллопу-ринолом имеется риск образования ксантиновых депозитов в тканях и ксантинурии [22]. Однако при терапии фебуксостатом концентрация этих двух предшественников МК не превышала точки растворимости их в сыворотке крови и кристаллы ксантина не определялись в моче. Во всех группах с одинаковой частотой регистрировались боли в животе и диарея. Повышение уровней печеночных ферментов (без сопутствующего повышения билирубина) отмечалось у 3—5% больных во всех группах, однако это было расценено как влияние колхицина, назначаемого в качестве профилактики артрита. После его отмены уровень печеночных ферментов снижался. Из-за нежелательных явлений 6 человек из 153 прекратили терапию фебуксостатом, летальных исходов во время лечения не было.
В 2005 г. опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого 52-недельного многоцентрового исследования III фазы, в котором сравнивались безопасность и эффективность различных доз фебуксостата и аллопуринола (Febuxostat versus Allopurinol Controlled Trial — FACT) [23]. В исследование было включено 760 больных. Критериями исключения явились признаки почечной недостаточности (креатинин крови >133 мкмоль/л, клиренс креатинина <50 мл/мин), беременность и лактация, применение антигиперурикемической терапии на момент скрининга, а также препаратов, кото-
рые влияют на уровень МК (азатиоприн, 6-меркаптопу-рин, тиазидные диуретики, аспирин, салицилаты), индекс массы тела (ИМТ) >50, ксантинурия в анамнезе, сопутствующие заболевания печени, использование пред-низолона в дозе выше 10 мг/сут, изменение заместительной гормональной или противозачаточной терапии в течение последних 3 мес, а также история алкоголизма или еженедельный прием алкоголя более 14 условных единиц в неделю.
Большинство больных были белыми мужчинами, возраст в среднем составил 50 лет, длительность подагры — около 12 лет. Все они регулярно употребляли алкоголь, у 24% пациентов отмечались тофусы, у 16% — уролитиаз, только 44% больных ранее принимали аллопуринол. У 44% имелась артериальная гипертезия, у 34% гиперлипидемия, у 10% атеросклеротические кардиоваскулярные болезни, у 62% ожирение с ИМТ >30. Уровень МК в среднем был 583—589 мкмоль/л. Наконец, у 35% больных отмечалось легкое и умеренное нарушение почечной функции. По результатам рандомизации характеристики групп не различались.
Целевой уровень МК (<360 мкмоль/л) по крайней мере в трех измерениях был достигнут у 53% больных, принимающих 80 мг фебуксостата, у 62% принимающих 120 мг фебуксостата и у 21% принимающих 300 мг аллопуринола (р<0,001 между любой дозой фебуксостата и аллопуринолом). Количество больных с целевым уровнем МК в группе получавших 120 мг фебуксостата было более значительным, чем при использовании аллопуринола.
В первые 8 нед с целью профилактики развития острых приступов артрита больные получали напроксен или колхицин. При этом в группе больных, принимавших 120 мг фебуксостата, количество обострений было выше (р<0,001), что, как мы уже отмечали, может свидетельствовать о более выраженном снижении МК, приводящем к обострению. Отмена профилактической терапии привела к значительному увеличению количества атак во всех группах: 64 и 70% больных, получавших 80 и 120 мг фебуксостата соответственно, и 64% больных, получавших 300 мг ал-лопуринола. Количество атак к концу исследования в целом уменьшилось. Интересно, что атаки острого артрита на 49-52-й неделях у больных, достигших целевого уровня МК, отмечались реже, чем при более высоких значениях этого показателя (6 и 14% больных соответственно; р=0,005). Уменьшение количества тофусов и их размеров не различалось по группам.
В данном исследовании частота нежелательных явлений была одинаковой во всех группах. Наиболее часто отмечались повышение уровней печеночных ферментов, диарея, головная боль. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 51 больного с одинаковой частотой во всех группах; 34 из этих пациентов продолжили терапию. Четверо больных, принимавших фебуксостат, умерли от причин, не связанных с приемом препарата: один больной, 65 лет, - от сердечной и дыхательной недостаточности, второй, 77 лет, — от ретроперитонеального кровотечения, связанного с приемом антикоагулянтов, третий, 74 лет, -от метастазирующего рака толстой кишки, и один, 68 лет, — от сердечного приступа.
88 больных, принимавших 80 мг фебуксостата, 98 больных, принимавших 120 мг фебуксостата, и 66 больных, принимавших аллопуринол, прекратили лечение в
основном из-за нежелательных явлений и обострения артрита. Наиболее часто отмечалось повышение уровней трансаминаз: у 5 больных, принимавших 80 мг фебуксоста-та, 7 на 120 мг фебуксостата и 1 на аллопуриноле (р=0,04 между двумя последними группами). Высокий процент выбывших из исследования среди больных, принимающих 120 мг фебуксостата, обусловлен, в основном, частым развитием подагрических атак.
Таким образом, в данном исследовании были продемонстрированы эффективность и безопасность фебук-состата, вполне сравнимые с таковыми аллопуринола. И, несмотря на то что назначение 120 мг фебуксостата чаще вызывало обострения подагрического артрита, которые, в том числе, требовали отмены препарата, целевой уровень МК был достигнут у достоверно большего количества больных подагрой, по сравнению со стандартной дозой аллопуринола в 300 мг. Это поставило вопросы о необходимости исследования методов первоначального титрования препарата и более эффективного лечения атак артрита.
Интересны данные двухгодичного открытого исследования, проводимого после 4-недельного слепого исследования II фазы, когда 69 из 116 больных продолжили длительную терапию фебуксостатом [24]. Больные изначально принимали 80 мг препарата с дальнейшим титрованием до 40 или 120 мг в зависимости от уровня МК и побочных эффектов. Профилактика колхицином проводилась лишь на начальной стадии. У большинства (74—81%) больных содержание МК держалось на целевом уровне в течение всего периода исследования. Нежелательные явления были умеренными и ограничивались диареей, головными болями и повышением содержания печеночных ферментов. У небольшой когорты больных (9 человек) наблюдалась следующая динамика состояния тофусов: при достижении целевого уровня МК тофусы уменьшались, в остальных случаях — увеличивались [25]. Фебуксостат показал также себя столь же эффективным и безопасным у 8 больных с непереносимостью аллопуринола [26].
В дальнейшем исследователи опубликовали данные уже четырехгодичного приема фебуксостата у 61 больного подагрой (исследование FOCUS) [27]. Независимо от дозы препарата, количество больных с целевым уровнем МК было стабильным и составляло 78% на 1-м году, 76% на 2-м году, 84 и 90% на 3-м и 4-м году приема фе-буксостата. Количество больных, нуждающихся в противовоспалительной терапии по поводу возникающих обострений, снизилось значительно, особенно в течение первых 2 лет. Из 26 больных с тофусами на момент включения у 20 (76,9%) тофусов через 4 года не отмечалось. Наиболее частыми побочными эффектами были диарея, желудочно-кишечные проблемы, повышение содержания печеночных ферментов, головные боли, гиперлипи-демия. FOCUS — наиболее длительное исследование, показавшее эффективность фебуксостата в отношении основных проявлений подагры (гиперурикемии, артритов и тофусов).
Следующее крупное исследование III фазы — APEX (Allopurinol- and Placebo-Controlled, Efficacy Study of Febuxostat Trial) [28]. В него было включено 1067 больных подагрой, у которых уровень МК превышал 480 мкмоль/л. В этой работе сопоставлялись безопасность и эффективность различных доз фебуксостата с плацебо и
аллопуринолом. Кроме того, изучалась эффективность лечения у больных с поражением почек. Для этого были расширены показания: больные с сывороточным уровнем креатинина от 1,5 до 2,0 мг/дл не исключались из исследования. Всего было включено 40 больных с умеренными нарушениями функции почек (сывороточный кре-атинин от 1,6 до 2,0 мг/дл). Больные были рандомизированы в группы получающих плацебо, фебуксостат (80, 120 и 240 мг) или аллопуринол. Исследование продолжалось в течение 28 нед. В группах больных, получающих фебуксостат, подбора дозы в зависимости от функции почек не проводилось. В группах принимающих аллопу-ринол уровень креатинина учитывался. Больные с уровнем креатинина <1,5 мг/дл принимали 300 мг аллопуринола. Больные с уровнем кретинина от 1,6 до 2,0 мг/дл принимали 100 мг аллопуринола. Количество больных с целевым уровнем МК на последующих 3 визитах в группах больных, получавших 80, 120 и 240 мг фебуксостата, 300/100 мг аллопуринола и плацебо, составило 48; 65; 69; 22 и 0% соответственно (p<0,05 для всех групп фебуксо-стата в сравнении с аллопуринолом и плацебо). Для больных с умеренным нарушением функции почек этот показатель составил соответственно 44; 45; 60; 0 и 0%. А через 28 нед целевой уровень МК был получен у 76; 87; 94; 41 и 1% соответственно (p<0,05 для всех групп фебуксостата в сравнении с аллопуринолом и плацебо). Частота и спектр нежелательных явлений между группами не различались. Наиболее часто встречались нарушения печеночных ферментов, головные боли, расстройства со стороны ЖКТ. У больных с нарушением функции почек 240 мг фебуксостата не приводили к увеличению частоты побочных эффектов. Был сделан вывод, что фебуксостат превосходит аллопуринол и плацебо по способности снижать и поддерживать уровень МК, а также хорошо переносится в любой дозе.
Исследование EXCEL является продолжением исследований FACT и APEX [29]. Основной задачей данного открытого длительного исследования было подтверждение того, что поддержание целевого уровня МК приводит к уменьшению атак артрита и уменьшению тофу-сов. Были включены 1086 больных, завершивших вышеуказанные исследования, и 75% из них завершили исследование EXCEL. Длительность предварительного приема фебуксостата составила 492 дня для дозы 80 мг, 428 дней для 120 мг и 271 день для аллопуринола 300/100 мг (в зависимости от почечной функции). Частота подагрических атак на 80 и 120 мг фебуксостата и 300/100 мг аллопуринола составила в среднем за первый год приема соответственно 1,4; 1,72 и 1,49 атаки. На второй год приема она снизилась до 0,19; 0,0; 0,11 соответственно. Среди нежелательных явлений в группах больных с фебуксостатом наиболее частыми были нарушение функции печени, головная боль, диарея, артериальная гипертензия, артрал-гия. Среди нежелательных явлений в группах больных с аллопуринолом наиболее частыми были нарушение функции печени и сыпь.
В 2008 г. на ежегодном собрании Американской коллегии ревматологов были доложены результаты 28-недельного мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования III фазы (CONFIRMS), в ходе которого сравнивались эффективность и безопасность фебук-состата и аллопуринола у больных подагрой. Всего в исследование было включено 2269 пациентов. Проведена рандо-
мизация на группы получающих фебуксостат в дозе 40 мг/сут, фебуксостат в дозе 80 мг/сут или аллопуринол в дозе 200 или 300 мг/сут, в зависимости от почечной функции (больные с уровнем клубочковой фильтрации 30—59 мл/мин получали аллопуринол 200 мг/сут) [30].
Целью исследования было оценить, какое количество больных в каждой группе к концу исследования достигнет нормоурикемии (уровень МК в сыворотке крови <6 мг/дл) и какой уровень МК будет у больных с нарушением почечной функции. Большинство больных, включенных в испытание, были мужчины, возраст в среднем 52,8 года, длительность подагры 11,6 года. Средний сывороточный уровень МК составил 9,6 мг/дл. У 1483 больных было диагностировано нарушение функции почек. Среди пациентов, которые принимали 300 мг/сут алло-пуринола, у 45% сывороточный уровень МК достиг показателей <6,0 мг/дл, такой же результат получен и у больных, принимавших 40 мг/сут фебуксостата. У пациентов, получающих фебуксостат в дозе 80 мг/сут, результат статистически превосходил другие две группы — 67% больных. Сходный результат был получен и среди больных с различной степенью почечной недостаточности: 72% пациентов, получающих фебуксостат в дозе 80 мг/сут, достигли «целевого» уровня, тогда как в группах принимавших 40 мг/сут фебуксоста-та или аллопуринол таких больных было 50 и 42% соответственно. Не было получено статистически достоверных различий между группами по развитию неблагоприятных реакций, в том числе сердечно-сосудистых катастроф. За время исследования умерло 5 больных. По одному летальному исходу зарегистрировано в каждой группе принимающих фебу-ксостат и три в группе больных, получавших в качестве терапии аллопу-ринол. Таким образом, исследование CONFIRM подтверждает ранее представленные результаты исследований FACT и APEX относительно более эффективного снижения уровня МК в сыворотке крови при приеме фебуксостата, чем аллопуринола, при индивидуально подобранной дозе препарата (табл. 1).
Таким образом, клинические исследования показали, что фебуксо-стат является эффективным средством для снижения уровня МК. Фебуксостат в дозе 80 мг/сут продемонстрировал большую эффективность, чем аллопуринол в дозе 300 мг/сут. Переносимость препарата была хорошей во всех исследованиях. Важным в практическом смысле является факт хорошей переносимости фебук-состата больными с синдромом гиперчувствительности к аллопуринолу (табл. 2).
Таблица 1
Клинические исследования фебуксостата
Цель
исследования
Уровень
доказательности
Результаты
Снижение числа вспышек подагры
Уменьшение
тофусов
Безопасность приема препарата
Повышение качества жизни
Эффективный
контроль
гиперурикемии
Изучение
соотношения
стоимость/
эффективность
при лечении
гиперурикемии
и подагры
Умеренный
Умеренный
Умеренный Не доказано Доказан
Ограниченный
В начале лечения показано ожидаемое увеличение числа вспышек подагры.
С продолжением терапии наблюдалось их уменьшение, что предполагалось в клинических исследованиях. Не было показано преимуществ по сравнению с аллопуринолом
В исследованиях показано уменьшение размера тофусов, ограниченные данные о преимуществах по сравнению с аллопуринолом
Требует дальнейшего изучения
Фебуксостат эффективно снижает сывороточный уровень МК у пациентов с гиперурикемией и подагрой при сравнении различных дозировок с фиксированной дозой аллопуринола (300 мг/сут)
Возрастание коэффициента стоимость/ эффективность с 15 565 до 16 574 фунтов стерлингов (с 24 342 до 25 920 долларов США) на качественный год жизни ^АЬУ), но закупочная стоимость, вероятно, может быть значительно выше, чем у аллопуринола
Таблица 2
Сравнение двух ингибиторов ксантиноксидазы: фебуксостата и аллопуринола
Показатель
Фебуксостат
Аллопуринол
Химическая структура Ингибиция ксантиноксидазы Форма выпуска
Непуриновый
Селективная
Таблетированная
Аналог пуринов Неселективная Таблетированная
Доза препарата, мг/сут:
допустимая 40-240 100-800
средняя 8-120 300
Период полувыведения, ч 1,3-15,8 Аллпуринол 1-3
Оксипуринол 17-40
Выведение Печень
Нарушение функции почек Нет
Почки
Да
Взаимодействие Нет Азатиоприм
с другими лекарственными убедительных Циклофосфамид
препаратами данных 6-меркаптопурин и др.
Тяжелые реакции
Не выявлены
Синдром гиперчувствительности
Результаты исследований подразумевают отсутствие необходимости титрования дозы у больных с почечной недостаточностью или пожилых. Однако количество таких больных было не столь велико и дальнейшие наблюдения необходимы.
Частыми нежелательными явлениями во всех клинических исследованиях явились умеренно выраженные и транзиторные нарушения функции печени, головная боль и желудочно-кишечные изменения. Также частыми явлениями были обострения артрита, что требует либо более агрессивной профилактической терапии, либо титрования дозы. Европейская комиссия по лечению хронической ги-перурикемии при отложении депозитов уратов (тофусы, артриты) также отметила настороженность в плане развития кардиоваскулярных проблем, но эти данные пока не подтверждены исследованиями.
Недавно были получены крайне интересные данные на животных (крысах), говорящие о влиянии фебуксостата не только на фруктозо-индуцированную гиперурикемию, но и на компоненты метаболического синдрома [31].
Так, назначение в течение 4 нед крысам диеты, на 60% состоящей из фруктозы, индуцировало развитие компонентов метаболического синдрома — гипертензии, ги-пертриглицеридемии, гиперурикемии. В течение дальнейших 4 нед продолжали использовать эту диету у всех испытуемых, однако одной группе крыс был назначен фебуксо-стат. Аналогично данным, полученным ранее с аллопури-нолом [32], терапия фебуксостатом устраняла гиперурикемию, повышение АД, уровня триглицеридов, а также предотвращала дальнейшее повышение инсулина плазмы. Более того, индуцированные фруктозой клубочковая гипертензия, снижение коэффициента ультрафильтрации и ар-териолопатия также уменьшались при терапии фебуксо-статом. Однако нельзя исключить, что в данном случае ко-
фактором работала фруктоза, действие которой на липоге-нез хорошо известно. С одной стороны, эти данные имеют большое значение для понимания роли гиперурикемии в развитии метаболического синдрома, поражения почек и т. д., с другой — становится ясно, что эффект фебуксостата может не ограничиваться исключительно антигиперурике-мическим действием и требуются дальнейшие исследования для уточнения свойств этого препарата на людях, больных подагрой.
В апреле 2008 г в Европейском союзе фебуксостат был одобрен для маркетинга под торговым названием Adenuric и позиционировался как лекарственный препарат для «терапии хронической гиперурикемии в случаях, когда произошло накопление депозитов уратов в тканях (наличие тофусов и/или подагрический артрит)» [33]. В августе 2008 г. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) в Великобритании представил результаты экономического анализа, выполненного изготовителем фебук-состата, в котором препарат в дозах 80 и 120 мг/сут сравнивался с аллопуринолом в дозе 300 мг/сут на протяжении 1 и 2 лет лечения [34]. Показатели стоимость/эффективность проводимой терапии составляли соответственно 16 574 и 15 565 фунтов стерлингов (25 920 и 34 224 доллара США) за качественно прожитый год жизни (QALY). Основываясь на этих показателях и на результатах завершенных клинических исследований, NICE рекомендовал использование фебуксостата «для терапии больных подагрой, которые нечувствительны к аллопуринолу или имеют противопоказания для назначения аллопуринола». В феврале 2009 г. фебуксостат был выпущен на фармацевтический рынок в США под зарегистрированным патентованным названием Uloric®. Рыночная стоимость фебуксостата, вероятно, будет существенно выше, чем его основного конкурента — аллопуринола.
ЛИТЕРАТУРА
1. Okamoto K., Eger B.T., Nishino T. et al. An extremely potent inhibitor of xanthinoxi-doreductase. J Bio Chem 2003;278(3):1848—55.
2. Fox I.H., Wyngaarden J.B., Kelley W.N. Depletion of erythrocyte phosphoribosylpy-rophosphate in man: a newly observed effect of allopurinol. N Engl J Med 1970;283:1177— 82.
3. Beardmore T.D., Kelley W.N. Mechanism of allopurinol-mediated inhibition of pyrimidine biosyntesis. J Lab Clin Med 1971;78:696-704.
4. Nishida Y., Kamatami N., Tanimoto K., Akaoka I. Inhibition of purine nucleoside phosphorylase activity and of T-cell function with allopurinol-riboside. Agents Actions 1979;9:549-52.
5. Fox R.M., Royse-Smith D., O'Sallivan WJ. Orotidinuria induced by allopurinol. Science 1970;168:861-2.
6. Zhao L., Takano Y., Horiuchi H. Effect of febuxostat, a novel non-purine, selective inhibitor of xantine oxidase (NP-SIXO), on enzymes in purine and pyrimidine methabolism pathway. Arthr Rheum 2003;48(Suppl. 9):531.
7. Bruce S.P. Febuxostat: a selective xanthine oxidase inhibitor for the treatment of hyper-
uricemia and gout. Ann Pharmacother 2006;40:2187-94.
8. Grabowski B.A., Vernillet L., Khosravan R. et al. Absorbtion, metabolism and excretion of [14C] febuxostat, a novel non-purine selective inhibitor of xantine oxidase, in healthy male subject. Drug Metab Rev 2005;37:111.
9. Becker M.A., Kisicki J., Khosravan R. et al. Febuxostat (TMX-67), a novel nonpurine selective inhibitor of xantine oxidase, is safe and decreases serum urate in healthy volunteers. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2004;23:1111-6.
10. Khosravan R., Grabowski B.A., Wu JT. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of febuxostat, a non-purine selective inhibitor of xantine oxidase, in dose escalation study in healthy subjects. Clin Pharmacokinet 2006;45:821-41.
11. Komoriya K., Hoshide S., Takeda K. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics and safety of febuxostat (TMX-67), a non-purine selective inhibitor of xantine oxidase/xantine dehydrogenase (NPSIXO) in patientsbwith gout and/or hyperuricemia. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2004;23:1119-22.
12. Mukoyoshi M., Nishimura S., Hoshide
S. et al. In vitro drug-drug interaction studies with febuxostat, a novel non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase: plasma protein binding, identification of metabolic enzymes and cytochrome P450 inhibition. Xenobiotica 2008;38:496-510.
13. Khosravan R., Kukulka M.J., Wu J.T. et al. The effect of age and gender on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase. J Clin Pharmacol 2008;48:1014-24.
14. Swan S., Khosravan R., Mauer M.D. et al. Effect of renal impairment on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of febuxostat (TMX-67), a novel non-purine, selective inhibitor of xanthine oxidase. Arthr Rheum 2003;48(Suppl. 9):529.
15. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65(10):1312-24.
16. Grabowski B.A., Khosravan R., Wu J.T. et al. Effect of hydrochlorothiazide on pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat. Arthr Rheum 2005;52:103-4.
17. Grabowski B.A., Khosravan R., Wu J.T. et al. Effect of hydrochlorothiazide on pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat. Br J Clin Pharmacol 2010;70(1):57—64.
18. Khosravan R., Mayer M.D., Wu J.T. Effect of concomitant administration of febuxostat and colchicine on pharmacokinetics of febuxostat and colchicine at steady state. Arthr Rheum 2005;52(Suppl.)102—3.
19. Khosravan R., Wu J.T., Joseph-Ridge N. et al. Pharmacokinetic interactions of concomitant administration of febuxostat and NSAIDs. J Clin Pharmacol 2006;46:855-66.
20. Khosravan R., Kukulka M.J, Wu J.T. et al. The effect of age and gender on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase. J Clin Pharmacol 2008;48:1014-24.
21. Becker M.A., Schumacher H.R., Wortmann R.L. et al. Febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase: A twenty-eight-day, multicenter, phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response clinical trial examining safety and efficacy in patients with gout. Arthr Rheum 2005;52(3):916—23.
22. Seegmiller J.E. Xantine stone formation. Am J Med 1968;45:780-3.
23. Becker M.A., Schumacher H.R., Wortmann R.L. et al Febuxostat compared
with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. New Engl J Med 2005;8:2450-61.
24. Schumacher H.R., Wortmann R.L., Becker M.A. et al. A phase II, long term open-label safety and efficacy study of febuxostat, a novel non-purine, selective inhibitor of xanthine oxidase. Arthr Rheum 2004;50:336.
25. Becker M.A., Schumacher H.R., Wortmann R. et al. Magnetic resonance imaging of gouty tophi during treatment with febuxostat, a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase. Arthr Rheum 2004;50:336.
26. Becker M.A., Schumacher H.R., Wortmann R. et al. Febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase, therapy in allopurinol intolerant patients. Arthr Rheum 2004;50:336.
27. Schumacher H.R., Becker M.A., Wortmann R.L. et al. The FOCUS trial 48-month interim analysis: long-term clinical outcomes of treatment with febuxostat in subjects with gout in an ongoing phase 2, open-label extension study. Ann Rheum Dis 2006;65:93.
28. Schumacher H.R., Becker M.A., Wortmann R.L. et al. Febuxostat vs allopurinol and placebo in subjects with hyperuricemia and gout: the 28-week APEX study. Arthr Rheum 2005;52:680.
29. Wortmann R.L., Becker M.A.,
Schumacher H.R. et al. Effect of febuxostat or allopurinol on the clinical manifestations of gout: reduction in gout flares and tophus size over time in the EXCEL trial. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, 2006.
30. Becker M.A., Schumacher H.R., Espinoza L. et al. A phase III randomized, controlled, multicenter, double-blind trial comparing efficacy and safety of daily febux-ostat and allopurinol in subjects with gout; Presented at: the Meeting of the American College of Rheumatology; October 24-29, 2008; San Francisco, California, abstr L11;57.
31. Sanchez-Lozada L.G., Tapia E., Bautista-Garcia P. et al. Effects of febuxo-stat on metabolic and renal alteration in rats with fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:710-8.
32. Nakagawa T., Hu H., Zharikov S. et al. A casual role of uric acid in fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:625-31.
33. EMA (European Medicines Agency) Available at: http://www.emea.europa.eu/ humandocs/Humans/EPAR/adenuric/ade-nuric.htm (accessed November 10, 2008).
34. NICE (National Institute of Health and Clinical Excellence) 2008a. Available at: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/STA FebuxostatGoutFAD.pdf
Поступила 17.11.10
Ю.В. Муравьев, Е.Л. Насонов
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
БОЛЕЗНЬ СТИЛЛА, РАЗВИВШАЯСЯ У ВЗРОСЛЫХ
Контакты: Юрий Владимирович Муравьев [email protected] Contact: Yuri Vladimirovich Muravyev [email protected]
Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых (БСРВ, «adult onset Still’s disease»), кодирующаяся как М06.1 в МКБ-10 в рубрике М06 «Другие ревматоидные артриты» [1], — редкое системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся ежедневными подъемами температуры, быстро исчезающей сыпью и артритом [2].
Впервые признаки БСРВ были описаны в 1896 г., но считались тогда проявлениями ревматоидного артрита (РА) [3]. Лишь год спустя появилась монография «On a form of chronic joint disease in children» Джорджа Стилла (G. Still), который опубликовал ее, чтобы сообщить о болезни, заслуживающей специальной идентификации [4]. Характеристика нозологии, которую сегодня называют болезнью Стилла (БС), была основана на симптомах, обнаруженных в 12 из 22 представленных случаев. В оригинальном описании предпринята попытка провести дифференциальную диагностику между хроническим заболеванием суставов у детей и РА у взрослых. Различие заключалось в поражении лимфатических узлов, увеличении селезенки и лихорадке (вне-
запно возникала фебрильная температура, длящаяся 1—2 ч и затем быстро снижающаяся), причем период лихорадки не сопровождался обострением суставного синдрома и причину гипертермии не удавалось определить. Наблюдались также признаки перикардита и плеврита. В первоначальном сообщении не упоминалась сыпь — ключевой диагностический признак БС в настоящее время. В дальнейшем симптомы, сходные с описываемыми, наблюдались у взрослых больных, но их относили к случаям лихорадки неясного генеза. Так, один больной из этой серии имел преходящую сыпь, кратковременную повторяющуюся лихорадку до 40 °С, умеренный лейкоцитоз, лимфоаденопатию, выраженные миалгии и артралгии [5]. В немецкой и французской литературе время от времени появлялись сообщения об аллергическом субсепсисе (subsepsis allergic) [6, 7], называемом также синдромом Висслера (Wissler’s syndrome) [8], а позже — синдромом Висслера—Фанкони (Wissler— Fanconi syndrome) [9]. Этот синдром характеризовался интермиттирующей лихорадкой, экзантемой, лейкоцитозом и артритом [10]. H. Wissler, описывая
