CC BY
25
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
CLINICAL INVESTIGATIONS
© JI. Ф. Иванова, 2001
УДК 616-006.446.6-053.02:616.8-009
Л. Ф. Иванова
ФЕБРИЛЬНЫЕ НЕЙТРОПЕНИИ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ МИЕЛОИДНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ
Отделение химиотерапии лейкозов,
НИИ детской онкологии и гематологии
Фебрильные нейтропении (ФН) составляют одну из наиболее важных проблем в лечении больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Больные ОМЛ являются группой высочайшего риска в отношении развития инфекционных осложнений, часто заканчивающихся летальным исходом (5—13%) [2]. У 90% больных ОМЛ в период лечения развивается IV степень нейтропении, что увеличивает риск инфекционных осложнений до 41% [1]. Поэтому исследование ФН у детей с ОМЛ является актуальным для разработки вопросов рациональной терапии и профилактики этих осложнений. Для оценки степени нейтропении использовалась классификация ВОЗ: I степень — количество нейтрофилов больше 1000 в 1 мкл крови, II степень — от 1000 до 500 в 1 мкл, III степень — от 500 до 100 в 1 мкл, IV степень — ниже 100 в 1 мкл.
Исследовали 43 ребенка (30 мальчиков и 13 девочек в возрасте от 1,5 до 16 лет) с ОМЛ, находившихся в отделении химиотерапии лейкозов с 1991 по 2000 г., получавших лечение по программе mBFM-87 AML, у которых наблюдалось 80 эпизодов ФН. Программа mBFM-87 AML включает в себя: индукцию ремиссии (цитозар, рубомицин, вепезид), 1-ю и 2-ю фазы консолидации ремиссии (цитозар, рубомицин, винкристин,
Та б л и ц а 1
Длительность ФН у 43 детей с ОМЛ / FN duration in 43 children
L.F. Ivanova
FEBRILE NEUTROPENIA IN CHILDREN WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA
Leukemia Chemotherapy Department,
Institute of Pediatric Oncology
Febrile neutropenia (FN) is a most important problem in the treatment for acute myeloid leukemia (AML). The AML patients are at the highest risk of infectious complications that are often fatal (5-13%) [2]. 90% of AML patients have grade IV neutropenia which increases the risk of infection to 41% [1]. Study of FN in children with AML is therefore important for developing rational therapy and prevention of these complications. The WHO classification was used to assess neutropenia: grade I, neutrophil count more than 1000 per mcl blood; grade II, neutrophils 1000 to 500 per mcl blood; grade III, neutrophils 500 to 100 per mcl blood and grade IV, neutrophils less than 100 per mcl blood.
The study group was composed of 43 children (30 boys and 13 girls aged 1.5 to 16 years) with AML managed at the Leukemia Chemotherapy Department during 1991 to 2000 and receiving treatment by mBFM-87 AML program with a total 80 FN episodes. The mBFM-87 AML program consists of remission induction (cytosar, rubomycin, vepeside), phases 1 and 2 of remission consolidation (cytosar, rubomycin, vincristine, cyclophosphamide, 6-mercaptopurine, prednizolone), intensification cycles 1 and 2 (high-dose cytosar and vepeside).
Table 1
with AML
Этап лечения Количество Минимально Максимально Средняя Стандартная
эпизодов ФН дни ошибка
Индукция / Induction 39 4 33 16,5 ±2,9
1-я фаза консолидации / Consolidation phase 1 22 4 12 9,5 ±1,7
2-я фаза консолидации / Consolidation phase 2 8 5 14 11 ±1,1
1-й курс интенсификации / Intensification cycle 1 7 6 18 15 ±1,8
2-й курс интенсификации / Intensification cycle 2 4 4 12 9 ±1,6
Treatment stage No. of FN episodes Minimal days Maximal Mean Standard error
Таблица 2 Table 2
Длительность лихорадки у 43 детей с ОМЛ / Fever duration in 43 children with AML
Этап лечения Количество эпизодов ФН Минимально Максимально Средняя Стандартная ошибка
дни
Индукция / Induction 39 2 ЗО 5,5 ±1,37
1 -я фаза консолидации / Consolidation phase 1 22 3 7 5 +0,81
2-я фаза консолидации / Consolidation phase 2 8 3 9 4 +0,92
1 -й курс интенсификации / Intensification cycle 1 7 2 15 14 ±1,6
2-й курс интенсификации / Intensification cycle 2 4 3 4 3 ±0,3
Treatment stage No. of FN episodes Minimal days Maximal Mean Standard error
циклофосфан, 6-меркаптопурин, преднизолон), 1-й и 2-й курсы интенсификации (высокие дозы цитозара и вепезид).
Частота ФН различалась в зависимости от этапа химиотерапевтического лечения. Наибольшее число эпизодов ФН (р<0,01) наблюдалось в период индукции ремиссии (39, или 48,8%). В 1-й фазе консолидации ремиссии количество эпизодов ФН (22, или 27, 5%) было достоверно меньше, чем в период индукции ремиссии, но больше (р<0,001), чем во 2-й фазе консолидации (8, или 10%) и при двух курсах интенсификации (7, или 8,8% и 4, или 5% соответственно).
Frequency of FN varied with respect to chemotherapy stage. The highest FN number (/><0.01) was reported during remission induction (39, 48.8%). The number of FN episodes in phase 1 of consolidation remission (22,27.5%) was significantly less than during remission induction, but more (/><0.001) than in consolidation phase 2 and in both intensification cycles (7,8.8% and 4,5%, respectively).
Neutropenia duration (table 1) was similar at different stages of the mBFM-87 AML program but somewhat longer during remission induction and intensification cycle 1 though the difference was not statistically significant.
Таблица 3 ТаЫеЗ
Степень ФН у детей с ОМЛ на разных этапах лечения по протоколу mBFM-87 AML FN severity in children with AML at different stages of treatment by mBFM-87 AML program
Количество нейтрофилов в 1 мкл крови Количество эпизодов ФН
индукция 1 -я фаза консолидации 2-я фаза консолидации 1-й курс интенсификации 2-й курс интенсификации
500—1000 4(10,2)
500—100 4(10,2) 3 (13,6) 1 (14,3)
<100 35 (89,7) 19 (86,4) 7 (87,5) 7 (100) 4(100)
В с е г о... / Total... 39 (100) 22(100) 8 (100) 7 (100) 4(100)
Neutrophil count Induction Consolidation phase 1 Consolidation phase 2 Intensification cycle 1 Intensification cycle 2
per mcl blood Quantity of episodes FN
Примечание. Здесь и в табл. 4-7 в скобках - процент / Note. Here and in table 4-7 numbers in parentheses are percentages.
Таблица 4 Table4
Частота эпизодов ФН у детей с ОМЛ в зависимости от периода лечения Number of FN episodes in children with AML with respect to treatment period
Период Число детей с ФН Всего детей
1 эпизод 2 эпизода 3 эпизода 4 эпизода 5 эпизодов
1991—1995 11 (52,4) 10 (47,6) — — — 21 (100)
1996—2000 8 (36,4) 6 (27,3) 4(18,2) 2(9,1) 2(9,1) 22 (100)
1 episode 2 episodes 3 episodes 4 episodes 5 episodes
Periods Number of children with FN Total No. of children
Таблица 5 ТаЫе5
Длительность ФН у детей с ОМЛ в зависимости от периода лечения FN duration in children with AML with respect to treatment period
Период 2—6 дней 7—15 дней 16—24 дней >24 дней Всего детей
1991—1995 4(12,9) 20 (64,5) 2 (6,5) 5(16,1) 31 (100)
1996—2000 4 (9,7) 24 (48,9) 17(41,5) 4 (9,7) 49 (100)
Period 2-6 days 7-15 days 16-24 days >24 days Total No. of FN
Длительность нейтропений (табл. 1) существенно не различалась на разных этапах программы mBFM-87 AML, однако наиболее продолжительной она была в период индукции ремиссии и при 1-м курсе интенсификации, хотя разница статистически недостоверна.
Длительность лихорадки также не различалась в зависимости от этапа лечения (табл. 2).
В период индукции ремиссии (табл. 3) в основном преобладали нейтропении IV степени (р<0,0001) по сравнению с III и II степенями, в 1-й и 2-й фазах консолидации и при двух курсах интенсификации преобладали нейтропении IV степени (р<0,0001).
Количество эпизодов ФН (табл. 4) не различалось в зависимости от периода лечения (р>0,05).
Количество эпизодов ФН с длительностью от 7 до 15 дней (табл. 5) было наибольшим (р<0,01) в период как 1991—1995 гг., так и 1996—2000 гг. Однако число эпизодов ФН с длительностью от 16 до 24 дней было значительно больше в период 1996—2000 гг.
Таблица 6
Fever duration did not differ with respect to treatment stages either (table 2).
Grade IV neutropenia was encountered more frequently during remission induction (table 3) than grades II and III (p<0.0001). Grade IV neutropenia was also more frequent in consolidation phases 1 and 2 (o<0.0001).
The number of FN episodes was practically the same at different treatment stages (table 4).
The number of FN episodes lasting 7 to 15 days (table 5) was the highest (p<0.01) during 1991-1995 and during 1996-200. However, the number of FN episodes with duration 16 to 24 days was much larger during 1996-2000.
Identification and sanation of infection sources are of great importance for prevention of infectious complications in neutropenic children with AML (table 6). Pneumonia was the commonest infectious complication (p<0.001). Infection sources were not identified in 36 (45%), pneumonia was the FN cause in
Table 6
Частота инфекционных осложнений у детей с ОМЛ и ФН на фоне программного лечения с 1991 по 2000 год Frequency of infectious complications in neutropenic children with AML receiving program treatment during 1991 -2000
Инфекционные Количество ФН Всего
осложнения индукция 1 -я фаза консолидации 2-я фаза консолидации 1 -й курс интенсификации 2-й курс интенсификации
He выявлен Not identified 19(48,7) 9 (40,9) 2(25) 2 (28,6) 2(50) 34 (42,5)
Стоматит Stomatistis 1 (2,7) 1 (1,3)
Пневмония Pneumonia 11 (28,2) 4(18,2) 15 (18,7)
Абсцесс Abscess 2(5,1) 2 (2,5)
Венозный катетер Venous catheter 2(5,1) 4(18,2) 4(50) 4(57,1) 14(17,5)
Энтеропатия Enteropathy 2(5,1) 4(18,2) 2(25) 1 (14,3) 2(50) 11 (13,7)
Герпес Herpes 2(5,1) 1 (4,5) 3 (3,7)
Итог о... 0 v e r a 11... 39(100) 22 (100) 8 (100) 7(100) 4(100) 80 (100)
Infectious induction consolidation phase 1 consolidation phase 2 intensification cycle 1 intensification cycle 2 Total
complications FN number
Таблица 7 Table 7
Микробиологическая характеристика возбудителей инфекций в крови у детей с ФН и ОМЛ в период программного лечения с 1991 по 2000 год
Infection pathogens in AML children with FN receiving program treatment during 1991 to 2000
Количество ФН
Возбудитель Всего
инфекции
индукция 1 -я фаза 2-я фаза 1 -й курс 2-й курс
консолидации консолидации интенсификации интенсификации
He выявлен Not identified 26 (86,7) 11 (52,4) 3 (50) 1 (14,3) 2 (100) 43 (65,2)
Коагулазонегатив-
ные стафилококки Coagulase-negative 2 (6,7) 1 (4,8) 3(50) 2 (28,6) 8 (12,1)
staphylococci
Золотистые
стафилококки Staphylococcus 1 (4,8) 1 (1,5)
aureus
Зеленящие
стрептококки 2 (9,5) 1 (14,3) 3 (4,5)
a-Streptococci
Гемолитические
стрептококки Hemolytic 1 (4,8) 1 (1,5)
streptococci
Энтерококки Enterococci 2 (9,5) 1 (14,3) 3 (4,5)
Кпебсиеллы Klebsiella 1 (3,3) 1 (1,5)
Кишечные палочки Colon bacillus 1 (4,8) 1 (1.5)
Синегнойные
палочки 1 (4,8) 1 (1,5)
Blue pus bacillus
Энтеробактеры Enterobacter 1 (14,3) 1 (1,5)
Плесневые грибы Fungi 1 (3,3) 1 (1,5)
Кандиды Candida 1 (4,8) 1 (1,5)
Аспергиллы Aspergillus 1 (14,3) 1 (1,5)
Итог о... О V е г а 11... 30 21 6 7 2 66 (100)
induction consolidation consolidation intensification intensification
Pathogen phase 1 phase 2 cycle 1 cycle 2 Total
FN number
Для профилактики инфекционных осложнений у детей с ОМЛ и ФН на фоне программной химиотерапии важную роль играют выявление и санация очагов инфекционных осложнений (табл. 6). В преобладающем большинстве случаев (р<0,001) инфекционными осложнениями были пневмонии. Не было выявлено инфекционных очагов в 36 (45%) из 80 эпизодов ФН, пневмония была причиной ФН в 15 (18,75%) из 80, инфицированный центральный венозный катетер в 18 (22,5%) из 80, энтеропатия в 11 (13,8%) из 80 эпизодов, реже инфекционными осложнениями были вирусная инфекция, абсцесс мягких тканей и стоматит.
15 (18.75%), infected central venous catheter in 18 (22.5%), enteropathy in 11 (13.8%) of 80 FN episodes, other causes such as viral infection, soft tissue abscess and stomatitis were much less frequent.
Coagulase-negative staphylococci were the commonest pathogens (¿K0.02) (table 7).
In summary, neutropenia and fever duration in AML children receiving treatment by mBFM-87 AML program was similar at different treatment stages. Most common infectious complications were pneumonia and enteropathy. Gram-positive cocci
Среди возбудителей инфекции преобладали коагулазонега-тивные стафилококки (р<0,02) (табл. 7).
Таким образом, длительность нейтропении и лихорадки у детей с ОМЛ, получавших программное лечение mBFM-87 AML, существенно не различалась на разных этапах программной химиотерапии. Чаще всего инфекционными осложнениями на фоне ФН были пневмонии, инфицированные центральные венозные катетеры и энтеропатии. У преобладающего большинства лихорадящих детей с ОМЛ удалось выделить из крови грам-положительные кокки (73,9%). Среди них коагулазонегативные стафилококки составляли 47%. С1996 по 2000 г. по сравнению с предыдущим пятилетием у 36% больных наблюдалось более 2 эпизодов ФН, что связано с добавлением двух курсов интенсификации химиотерапии. На всех этапах програмного лечения достоверно преобладали нейтропении IV степени.
© Коллектив авторов, 2001 УДК 618.19-006.6-085.28-06:616.8
И. Н. Шакирова, Н. С. Бесова, М. Б. Стенина
РЕДКИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ ПО СХЕМЕ FAC
НИИ клинической онкологии
Схема FAC (500 мг/м2 5-фторурацила в комбинации с 50 мг/м2 адриамицина и 500 мг/м2 циклофосфана) является стандартной для лечения рака молочной железы, применяется в течение многих лет и, как считается, не вызывает нейро-токсический эффект. В исследовании, проведенном в отделениях химиотерапии и клинической фармакологии РОНЦ им.
Н. Н. Блохина РАМН, данная схема была использована у 24 больных раком молочной железы. У 2 (8,3%) из них возникли экстрапирамидные нарушения.
В первом случае диагностирована преходящая ороманди-булярная дистония, во втором — лицевой гемиспазм. Учитывая, что при проведении химиотерапии такие осложнения развиваются достаточно редко, приводим наблюдения.
Б о л ь н а я Р., 39 лет; в анамнезе: инфекционный полиартрит в детстве, с 25 лет — синдром вегетативной дистонии, мигрень. По поводу рака молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы получила 8 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме FAC с частичным эффектом. Во время лечения зафиксированы побочные реакции в виде тошноты, рвоты и алопеции. В первый день каждого курса отмечала легкое «беспокойство» в оральной мускулатуре, самостоятельно проходящее к следующему дню. Сразу после 5-го курса впервые появилась умеренная головная боль, на 3-й день отметила редкие непроизвольные спазмы в мышцах языка, рта и нижней челюсти, сопровождавшиеся сжиманием челюстей, затруднявшие речь и прием пищи. Через 10 дней спазмы самостоятельно прошли. При осмотре через 2 нед после 5-го курса жалоб ие предъявляла; отмечены непроизвольные единичные сокращения круговой мышцы рта; другой очаговой и обще-мозговой неврологической симптоматики не выявлено. Электроэнцефалограмма на протяжении всего периода наблюдения была без существенной динамики. Диагностирована преходящая токсическая оромандибулярная дистония. От лечения гиперкинеза больная отказалась, так как боялась сочетать его с цитостатиками. После окончания химиотерапии оральный гиперкинез самостоятельно полностью регрессировал. В период динамического наблюдения жалоб и изменений в неврологическом статусе не было.
were isolated in majority (73.9%) of the AML patients with fever, coagulase-negative staphylococci being 47% of that number. During 1996-2000 more than 2 FN episodes were detected in 36% of the patients which was due to addition of 2 intensification cycles. Grade IV neutropenia was preponderating at all treatment stages.
ЛИТЕРА ТУРА/REFERENCES
1. KlasterskyJ. A. Febrile Neutropenia. — Berlin, 1997.
2. Mandell G. L., Douglas R., Bennetts G. E. B. // Principles and
Practice of Infectious Diseases. — 4-th Ed. — New York, 1995.
Поступила 10.03.2001 / Submitted 10.03.2001
I.N.Shakirova, N.S.Besova, M.B.Stenina
RARE NEUROLOGICAL COMPLICATIONS OF FAC CHEMOTHERAPY
Institute of Clinical Oncology
FAC (5-fluorouracil 500 mg/m2, adriamycin 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2) is a standard schedule for the treatment of breast cancer thought to be free from neurological toxicity. The Chemotherapy and Clinical Pharmacology Department, N.N.Blokhin CRC, performed a study of this schedule in 24 patients with breast cancer. 2 (8.3%) patients had pyramidal lesions as oromandibular dystonia in one and facial hemispasm in the other case. We thought it reasonable to report these rare cases of neurological morbidity after chemotherapy.
Patient R., aged 39 years, had a history of infectious polyarthritis in childhood, since the age of 25 years had vegetative dystonia, migraine. The patient received 8 cycles of neoadjuvant polychemotherapy by FAC schedule for breast cancer with axillary lymph node metastases to achieve partial response. On therapy the patient presented with adverse reactions as nausea, vomiting and alopecia. On day 1 of every cycle the patient complained of mild strain in oral muscles disappearing by the next day without therapy. The patient felt moderate headache immediately after cycle 5, reported of muscle spasm of the tongue, mouth and lower jaw accompanied by jaw clenching that interfered in eating and speaking. The spasms disappeared without therapy 10 days later. The patient had no complaints at examination at 2 weeks following cycle 5; presented with involuntary contraction of the mouth circular muscle but no other focal or general neurological symptoms. Electroencephalogram was without changes during the entire follow-up period. The diagnosis of transient oromandibular dystonia was made. The patient refused treatment for hyperkinesis in order not to mix it with cytostatic therapy. The oral hyperkinesis disappeared completely after chemotherapy completion. There were no complaints or changes in the patient's neurological status during follow-up.
Patient S, aged 55 years, had a history of many-year vegetative dystonia, disposition to arterial hypotonia. Before cytostatic therapy the patient had no complaints; at presentation she had mild dysarthria (appeared little by little during the past year, as the patient said), end-position nystagmus, right peripheral paresis of the hypoglossal nerve with tongue muscle hypertrophy. The patient received 8 cycles of FAC chemotherapy for breast cancer with axillary lymph node and multiple bone metastases. The patient demonstrated
