CC BY
73
_Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10_
УДК 615.099.083
Э.А. Бариев*, В.Д. Бубело, Н.А. Ляпунов.
ОАО «Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко»; 115172, Москва, Б. Каменщики, дом 9 * e-mail: [email protected]
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА «НАЛОКСОН СПРЕЙ НАЗАЛЬНЫЙ» ДЛЯ ОКАЗАНИЯ ЭКСТРЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТА ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ (ПЕРЕДОЗИРОВКЕ) ОПИОИДАМИ.
Аннотация
На основании физико-химических, фармакокинетических, аналитических, технологических и микробиологических исследований разработаны состав и технология препарата Налоксон спрей назальный.
Ключевые слова: спрей назальный; налоксона гидрохлорид; фармакокинетика; вспомогательные вещества.
Задача эффективной неотложной помощи при интоксикациях (передозировках) наркотиками является важной медико-социальной проблемой.
В клинической наркологии и токсикологии в качестве антидота при тяжелой интоксикации опиоидами широко используется антагонист опиоидных рецепторов - налоксона гидрохлорид. В настоящее время в Российской федерации налоксон применяется в форме инъекционного раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Однако инъекционный путь введения при необходимости оказания первой и экстренной медицинской помощи не всегда доступен и технически сложен.
В последние годы предметом активных экспериментальных и клинических исследований является оценка эффективности альтернативного -интраназального пути введения налоксона для купирования опиоидных передозировок.
Установлено, что через слизистую оболочку носовой полости налоксон проникает в системный кровоток почти так же быстро, как и при внутривенном введении [1,2,3,4].
Целью и задачами исследования являлась разработка и научное обоснование состава назальной формы отечественного препарата с действующим веществом налоксона гидрохлорид, которая бы оказывала системный эффект при передозировках опиоидами и могла заменить его инъекции. Интраназальный путь введения налоксона наиболее полно отвечает задачам быстрого купирования острого отравления опиоидами. Это связано с технической простотой применения спрея, хорошей биодоступностью лекарственных веществ при интраназальном введении, а также с тем, интраназальный путь введения перспективен для веществ, которые легко разрушаются при пероральном применении [5,6,7].
Концентрация действующего вещества 1,2 % и его доза 100 мкл выбраны на основании результатов исследования биодоступности налоксона при интраназальном введении кроликам по сравнению с
внутримышечным и внутривенным введением препарата «Налоксон раствор для инъекций 4 мг/мл».
Показано, что абсолютная биодоступность налоксона при интраназальном введении составляет около 30 % (при введении в равной дозе) и пропорционально возрастает при двукратном повышении дозы.
По результатам исследования осмотической активности (в частности, кинетики и степени высвобождения налоксона) были выбраны вспомогательные вещества, которые обеспечивают препарату эффективное всасывание налоксона со всей поверхности слизистой оболочки полости носа и стабильность при хранении до 2-х лет.
В опытах на крысах установлено, что разработанный препарат при интраназальном введении обладает характерным для налоксона антагонизмом в отношении фармакологических эффектов морфина, а при исследовании общетоксического и местнораздражающего действия установлена безвредность препарата.
Выбрана упаковка препарата - баллоны алюминиевые моноблочные с внутренней защитой, снабженные распылительной насадкой с защитным колпачком, в которые дозируют по 10,0 г (150 доз) препарата. Две дозы препарата (по одной в каждую ноздрю) содержат 1,344 мг налоксона гидрохлорида, что с учетом абсолютной биодоступности 30 % соответствует 0,4 мг налоксона гидрохлорида при внутривенном введении. Возможно, что на этапе клинических испытаний фармацевтическая разработка препарата будет продолжена. Это может быть связано с различной скоростью и степенью всасывания налоксона гидрохлорида при интраназальном введении у человека и животных, что потребует корректировки концентрации налоксона гидрохлорида в разработанном препарате и соответственно вводимой дозы этого действующего вещества.
Препарат стабилен в выбранном первичном упаковочном материале. При проведении испытания «Посторонние примеси», включенного в проект ФСП, не обнаружено выделения в плацебо и в препарат посторонних примесей из материалов упаковки при
Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10
40 оС (экстрагируемые вещества) и в процессе хранения при температуре 25 оС (выделяемые вещества).
Вывод. Разработан препарат, соответствующий требованиям современных фармакопейных стандартов.
На этапе доклинических исследований установлено, что при интраназальном применении препарата «Налоксон спрей назальный», налоксона гидрохлорид быстро всасывается в системный кровоток и оказывает
характерные для него виды специфического действия при отсутствии общетоксического и
местнораздражающего действия.
Полученные результаты позволяют рассматривать разработанный препарат «Налоксон спрей назальный» как альтернативу инъекционным препаратам налоксона гидрохлорида для применения в неотложной медицине в качестве антидота при передозировке опиоидами.
Бариев Эдуард Альфитович, ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко», Россия, Москва Бубело Владимир Дмитриевич к.т.н., ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко», Россия,
Москва
Ляпунов Николай Александрович, д.ф.н., профессор, ГНУ «НТК «Институт монокристаллов» НАН Украины», Украина, Харьков
Литература
1. Софронов А.Г. Клинико-экспериментальное обоснование новых подходов к оказанию психиатрической и токсикологической помощи при злоупотреблении опиатами: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - СПб, 1995. - 41 с.
2. Традиционные и перспективные сферы применения налоксона в клинической практике (обзор) / Линский И.В., Самойлова Е.С., Первомайский Э.Б., Голощапов В.В. // Украшський вюник психоневрологи. -2008. - Т. 16, вип. 2. - С. 111-116.
3. Булаев В.М., Орлова Э.К. //Хим.-фарм. журн. - 1981. - Т. 11. - С. 9-19.
4. КОМПЕНДИУМ 2011 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2011. - 2320 с.
5. 10. Intranasal administration of naloxone by paramedics // Barton E.D., Ramos J., Colwell C. et all. // Prehospital Emergency Care. - 2002. - V. 6, № 1. - P. 54-58.
6. Intranasal naloxone delivery is an alternative to intravenous naloxone for opioid overdoses / Merlin M., Saybolt M., Kapitanyan R. et al // Am. J. Emerg. Med. - 2010. - Vol. 28, № 3. - Р. 296-303.
7. Intranasal Naloxone Is a Viable Alternative to Intravenous Naloxone for Prehospital Narcotic Overdose / Robertson T., Hendey G., Stroh G., Shalit M. // Prehospital Emergency Care. - 2009. - Vol. 13, № 4. - P. 512-515.
Bariev Eduard Alfitovich*, Bubelo Vladimir Dmitrievich, Lyapunov Nikolay Aleksandrovich
N.A. Semasko Moscow Production Chemopharmaceutical Association; 9, B. Kamenshchiki St., Moscow 115172
* e-mail: [email protected]
PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT OF A DRUG «NALOXONE NASAL SPRAY» TO EMERGENCY MEDICAL CARE AS AN ANTIDOTE TO OVERDOSE FROM OPIOIDS
Abstract
Current information, on the basis of physicochemical, pharmacokinetic, analytical, technological and microbiological studies developed the composition and technology of the drug Naloxone nasal spray.
Key words: nasal spray; naloxone; pharmacokinetics; excipients.
