Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности с позиций медицины, основанной на доказательствах Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Клиническая фармакология

Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности с позиций медицины, основанной на доказательствах

^ А.А. Упницкий

Кафедра клинической фармакологии РГМУ

нению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилати-рующих нейрогуморальных систем.

Классификация ХСН, составленная с учетом классификаций В.Х. Василенко,

Н.Д. Стражеско, Н.М. Мухарлямова, а также Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (КУНА), приведена в табл. 1.

Хроническая сердечная недостаточность

(ХСН) — это заболевание с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость, снижение физической активности, отеки и др.), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме. Первопричиной является ухудшение способности сердца к напол-

Таблица 1. Классификация ХСН (Общество специалистов по сердечной недостаточности, 2001)

Стадия

Объективные признаки

Функциональный Функциональный статус класс

I Скрытая недостаточность кровообращения (НК), I

проявляющаяся одышкой, сердцебиениями и утомляемостью. В покое эти явления исчезают. Гемодинамика не нарушена.

11А Признаки НК в покое выражены умеренно. II

Толерантность к нагрузке снижена. Нарушения гемодинамики в большом или малом круге выражены умеренно.

ИБ Выраженные гемодинамические нарушения, III

в которые вовлечена вся сердечно-сосудистая система (большой и малый круги кровообращения)

ША Выраженные клинические и гемодинамические IV

признаки НК в покое, но при активном лечении возможно перевести больного в предыдущий класс

ШБ Конечная дистрофическая стадия НК

с выраженными нарушениями гемодинамики, обмена веществ и необратимыми изменениями органов и тканей

Легкое ограничение физической активности. Обычная нагрузка не вызывает чрезмерной усталости, сердцебиения, одышки.

В покое самочувствие хорошее. Обычная физическая активность приводит к усталости, учащенному сердцебиению, одышке. Значительное ограничение физической активности. В покое самочувствие хорошее. Небольшая физическая активность приводит к усталости, учащенному сердцебиению, одышке.

Любая физическая активность вызывает ощущение дискомфорта. Симптомы сердечной недостаточности могут быть даже в покое.

Хроническая сердечная недостаточность

Отнести больного к одному из 4 функциональных классов (ФК) ХСН по NYHA можно по результатам простого и безопасного теста с 6-минутной ходьбой. Пациенты, способные за 6 мин преодолеть:

• 426—550 м, соответствуют легкой ХСН (I ФК);

• 300-425 м - умеренной ХСН (II ФК);

• 150-300 м — среднетяжелой ХСН (III ФК);

• <150 м - тяжелой ХСН (IV ФК).

Принципы лечения ХСН

Составляющие лечения ХСН:

• диета;

• режим физической активности;

• психологическая реабилитация, врачебный контроль, обучение пациентов;

• медикаментозная терапия;

• хирургические, механические и электро-физиологические методы лечения;

• профилактика и лечение ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии (АГ) и других заболеваний, ведущих к развитию ХСН.

Цели лечения ХСН:

• устранение симптомов ХСН;

• замедление прогрессирования болезни путем защиты органов-мишеней (головной мозг, сердце, почки, сосуды);

• улучшение качества жизни больных;

• уменьшение частоты и длительности госпитализаций (и расходов);

• улучшение прогноза.

В настоящее время рекомендации по медикаментозному лечению ХСН строятся на доказательствах эффективности и безопасности лекарственных средств (табл. 2), полученных в проспективных рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях, выполненных в соответствии с требованиями GCP (Good Clinical Practice). В соответствии с проектом Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН в зависимости от того, насколько доказаны их эффектив-

Таблица 2. Влияние различных препаратов на качество жизни и выживаемость больных ХСН

П р <г> Р ы Качество Выживае-

жизни мость

Диуретики ++++ 0

Ингибиторы АПФ ++ ++

Р-адреноблокаторы + ++

Ингибиторы АПФ + + Р-адреноблокаторы ++ +++

Антагонисты альдостерона + +

Ингибиторы АПФ + + антагонисты альдостерона ++ +++

Дигоксин +++ 0

Гидралазин + нитраты ? 0

Нифедипин + -

Амлодипин + 0

Антиаритмические препараты I класса + -

Амиодарон + 0

Ингибиторы фосфодиэстеразы + -

Обозначения: “+”-“++++” - выраженность положительного эффекта; “—” - отрицательный эффект; 0 -влияние отсутствует; “?” - достоверные сведения отсутствуют.

ность и безопасность, препараты для лечения ХСН подразделяют на три категории.

1. Основные — лекарства, эффект которых доказан, сомнений не вызывает и которые рекомендованы именно для лечения ХСН (уровень доказательности А):

• ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента (АПФ) показаны всем больным с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации;

• Р-адреноблокаторы применяют в качестве нейрогормональных модуляторов дополнительно к ингибиторам АПФ;

• диуретики показаны всем больным ХСН при симптомах задержки жидкости в организме (отеки, застой в малом круге кровообращения);

• сердечные гликозиды остаются средством выбора у больных ХСН при мерца-

-------------------Лечебное дело 1.2006

Клиническая фармакология

тельной аритмии, а при синусовом ритме их применяют с осторожностью, в малых дозах;

• антагонисты рецепторов к альдостерону назначают вместе с ингибиторами АПФ при выраженной ХСН.

2. Дополнительные - средства, эффективность и безопасность которых были продемонстрированы в отдельных крупных исследованиях, но требуют уточнения (уровень доказательности В). По мере накопления данных препараты из этого класса могут переходить либо в основные, либо во вспомогательные средства:

• антагонисты рецепторов 1-го подтипа к ангиотензину II (АРА II) - применяются у больных с побочными эффектами от ингибиторов АПФ (отек Квинке, упорный сухой кашель, кожные изменения);

• ингибиторы вазопептидаз (омапатри-лат) - возможно, по эффективности препарат не уступает ингибиторам АПФ, но на сегодняшний день недостаточно доказательств его эффективности и безопасности.

3. Вспомогательные средства - их эффективность и влияние на прогноз при ХСН не определены либо не доказаны (уровень доказательности С). Эти препараты, как правило, не предназначаются для лечения собственно ХСН, а применяются в определенных клинических ситуациях в качестве дополнительных:

• периферические вазодилататоры - нитраты, которые рекомендуется применять, в первую очередь, при сопутствующей стенокардии;

• антагонисты кальция - пролонгированные дигидропиридины применяют при стойкой АГ, несмотря на прием ингибиторов АПФ, диуретиков, Р-адреноблока-торов, а также при рефрактерной стенокардии;

• антиаритмические препараты - амиода-рон используют при жизнеугрожающих желудочковых нарушениях ритма;

Лечебное дело 1.2006------------------

• аспирин и другие антитромбоцитарные средства - для вторичной профилактики после острого инфаркта миокарда;

• негликозидные положительные инотроп-ные средства - при обострении ХСН, протекающем с низким сердечным выбросом, упорной гипотонией и снижением ответа на диуретики;

• непрямые антикоагулянты - при риске тромбоэмболических осложнений, в первую очередь у пациентов с мерцательной аритмией, дилатацией камер сердца, вну-трисердечными тромбами и после операций на сердечных клапанах;

• глюкокортикостероиды - в качестве симптоматических средств при упорной артериальной гипотонии;

• статины - при гиперлипидемиях;

• цитопротекторы - для улучшения функционирования кардиомиоцитов у пациентов с ХСН ишемической этиологии.

Основные средства для лечения ХСН

Ингибиторы АПФ Ингибиторы АПФ показаны всем больным ХСН при любой этиологии и стадии процесса. Эти препараты улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз при ХСН. Они эффективны на всех стадиях ХСН начиная с бессимптомной дисфункции левого желудочка до самых поздних стадий декомпенсации. Чем раньше начато лечение ими, тем выше шансы на продление жизни пациента. Ингибиторы АПФ являются на сегодняшний день наиболее обоснованным способом лечения ХСН с сохраненной систолической функцией.

Для каптоприла, эналаприла, рамипри-ла, лизиноприла и фозиноприла полно -стью доказана способность улучшать прогноз у больных с ХСН. Общепринята точка зрения о характерном для всего класса эффекте ингибиторов АПФ при ХСН и воз-

Хроническая сердечная недостаточность

можности применения периндоприла и квинаприла.

При развитии побочных эффектов (в 1-2% случаев - азотемия, в 2-3% - сухой кашель, в 3-4% - гипотония) ингибиторы АПФ могут быть заменены на АРА II.

Назначение ингибиторов АПФ начинается с малых доз, затем дозу постепенно титруют (не чаще 1 раза в 3 дня) до оптимальной (табл. 3). При отсутствии противопоказаний и гипотонии следует увеличивать дозу ингибитора АПФ до оптимальной - в среднем это половина дозы, применяющейся для лечения АГ. Во избежание гипотонии при приеме первой дозы ингибитор АПФ следует назначать не ранее чем через 24 ч после обильного диуреза, предварительно отменив вазодилататоры.

Следует избегать одновременного назначения нестероидных противовоспалительных препаратов. Контролировать артериальное давление (АД) и электролиты крови надо через 1-2 нед после каждого повышения дозы.

При снижении клубочковой фильтрации <60 мл/мин дозы всех ингибиторов АПФ должны быть уменьшены вдвое, а при снижении <30 мл/мин - на 3/4. Исключением служит фозиноприл, который имеет два пути выведения из организма (через печень и почки) и поэтому не требует коррекции доз у пожилых и пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН).

Р-адреноблокаторы

Р-адреноблокаторы должны применяться у всех больных с XC^ не имеющих противопоказаний, только в дополнение к ингибиторам AПФ и при условии стабильного состояния пациента.

Только для трех Р-адреноблокаторов доказаны эффективность, безопасность и способность улучшать прогноз при XC№

• бисопролола (исследование CIBIS II, более 2600 больных, снижение риска смерти на З4%);

• метопролола с замедленным высвобождением (исследование MERIT-HF, 4000 больных, снижение риска смерти на З4%);

• карведилола (исследование COPERNICUS, более 2200 больных, снижение риска смерти на З5%).

Лечение Р-адреноблокаторами должно начинаться с 1/8 целевой дозы. Увеличивать дозу следует не чаще 1 раза в 2 нед и при условии хорошей переносимости предыдущей дозы. Титрование доз Р-адрено-блокаторов при XCH проводят следующим образом:

• бисопролол (конкор) назначают 1 раз в день, увеличивая дозу 1 раз в 2 нед:

1,25—2,5—3,75—5—7,5—10 мг (целевая доза);

• карведилол (дилатренд) назначают 2 раза в день в разовой дозе: З,125—6,25—12,5—18,75—25 мг;

Таблица 3. Дозирование ингибиторов АПФ при ХСН (по Task Force of the Working Group on Heart Failure of the ESC, 1997)

Препарат Начальная доза Поддерживающая доза

Беназеприл (лотензин) 2,5 мг х 2 раза в день 5-10 мг х 2 раза в день

Каптоприл (капотен) 6,25 мг х 3 раза в день 25-50 мг х 3 раза в день

Квинаприл (аккупро) 2,5-5 мг х 1 раз в день 5-10 мг х 2 раза в день

Лизиноприл (привинил) 2,5-5 мг х 1 раз в день 5-20 мг х 1 раз в день

Периндоприл (престариум) 2 мг х 1 раз в день 4 мг х 1 раз в день

Рамиприл (тритаце) 1,25-2,5 мг х 2 раза в день 2,5-5 мг х 2 раза в день

Трандолаприл (гоптен) 0,5-1 мг х 1 раз в день 1-4 мг х 1 раз в день

Фозиноприл (моноприл) 10 мг х 1 раз в день 20-40 мг х 1 раз в день

Эналаприл (ренитек) 2,5 мг х 2 раза в день 10 мг х 2 раза в день

Таблица 4. Выбор диуретиков в зависимости от стадии ХСН (Горбачев В.В., 1999)

Группы диуретиков Стадия недостаточности кровообращения

и их сочетания НК ІІА НК ІІБ НК ІІІ

Калийсберегающие + - -

Тиазидные + калийсберегающие + + -

Петлевые + калийсберегающие - + +

Петлевые + тиазидные + калийсберегающие - - +

• метопролол (беталок ЗОК) назначают 1 раз в день: 12,5—25—50—75—100—200 мг. Противопоказаниями к назначению Р-ад-реноблокаторов при ХСН служат: бронхи-

Таблица 5. Основные различия в действии петлевых и тиазидных диуретиков при курсовом приеме

Характеристики Тиазидные диуретики Петлевые диуретики

Начало действия, ч 2 0,5

Пик действия, ч 4-6 1-2

Длительность действия, ч 12 4-6

Эффект при скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин +

Антигипертензивное действие ++ +

Выделение с мочой Ыа+ п ПТ

Выделение с мочой Са2+ п ПТ

Феномен “рикошета” - +

Таблица 6. Суточные дозы диуретиков при ХСН

Препараты Внутрь, мг Внутривенно, мг

Дихлотиазид 25-100 (редко 200) -

Политиазид 1-4 -

Клопамид 20-80 -

Хлорталидон 25-100 -

Фуросемид 20-1000 (редко 2000-4000) 20-250

Урегит 100-400 50-200

Верошпирон 25-200 -

Триамтерен 150-300 -

Амилорид 5-20 -

альная астма, симптомная брадикардия (<50/мин), симптомная гипотония (АД <90 мм рт. ст.), атриовентрикулярная блокада II степени или полная, тяжелый обли-терирующий эндартериит.

Диуретики

Диуретики при ХСН применяют с целью устранения отечного синдрома и улучшения симптоматики. Их правильное применение позволяет также уменьшить количество госпитализаций. Вместе с тем диуретики не замедляют прогрессирование ХСН и не оказывают благоприятного влияния на прогноз. Поэтому их назначают только при задержке жидкости в организме (отеки, застой в малом круге кровообращения).

Диуретики больным с ХСН назначают дифференцированно в зависимости от стадии недостаточности кровообращения (табл. 4). При ХСН для дегидратации применяют тиазидные и петлевые диуретики — курсами и длительно (табл. 5, 6).

Петлевые диуретики (фуросемид, уре-гит, буметанид) — самые эффективные, они сохраняют активность даже при ХПН. При ХСН фармакокинетика фуросемида имеет особенности: замедляется его абсорбция при приеме внутрь, снижается концентрация в плазме и увеличивается время достижения пика концентрации. Общее количество абсорбировавшегося фуросемида тем не менее не изменяется. Ответ пациентов с ХСН на фуросемид при его приеме внутрь “сглажен” из-за отсутствия пика концентрации в плазме и снижения доставки препарата к канальцам. Несмотря на эти нару-

Лечебное дело 1.2006

Хроническая сердечная недостаточность

шения фармакокинетики, адекватный диурез может быть получен, если назначить достаточно высокую дозу (240 мг).

Причинами развития рефрактерности к диуретикам у больных с ХСН могут быть:

• несоблюдение предписаний врача относительно приема диуретиков и других лекарств, потребление большого количества поваренной соли;

• сопутствующие патологические состояния - выраженная дисфункция миокарда, почечная недостаточность, артериальная гипотония (в том числе медикаментозно обусловленная), цирроз печени, нефротический синдром, гипо-ксемия;

• одновременный прием других лекарств (нестероидные противовоспалительные препараты, сильнодействующие гипотензивные средства, дифенин, фенобарбитал).

Побочные эффекты диуретиков:

• нарушения электролитного баланса (ги-по- или гиперкалиемия, гипонатриемия, гипо- или гиперкальциемия, гипомаг-ниемия, гипохлоремия);

• метаболические нарушения (гипергликемия, гиперурикемия, гиперлипидемия);

• аллергические реакции (кожные, острый отек легких, интерстициальная нефропатия, интерстициальная пневмопатия, лекарственная лихорадка, апластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопе-ния, преходящая миопия);

• токсические воздействия (ототоксич-ность, гепатотоксичность, острый панкреатит, эмбриотоксичность).

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды (СГ) не улучшают прогноз больных с ХСН и не замедляют прогрессирование болезни, но улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, уменьшают количество госпитализаций, связанных с декомпенсацией (уровень доказательности А).

Механизмы действия СГ при ХСН включают эффекты:

• положительный инотропный (повышение силы сердечных сокращений);

• отрицательный хронотропный (уреже-ние сердечных сокращений);

• отрицательный дромотропный (замедление атриовентрикулярного проведения);

• нейромодуляторный (компенсаторное повышение вагусного влияния на сердце). Выраженное положительное инотропное

действие СГ (дигоксина) проявляется в дозах более 0,375 мг/сут. Вместе с тем такие дозы создают высокий риск дигиталисной интоксикации, поэтому доза дигоксина у больных с ХСН должна составлять 0,25 мг/сут. При ХПН суточную дозу дигоксина следует уменьшать пропорционально клиренсу креатинина или заменить дигоксин на ди-гитоксин, который элиминируется печенью. У пожилых больных суточные дозы дигоксина должны составлять 0,0625—0,125 мг.

При наличии мерцательной аритмии ди-гоксин выходит в средства первого ряда для лечения ХСН, в то время как при синусовом ритме этот препарат занимает четвертое место по значимости после ингибиторов АПФ, Р-адреноблокаторов и диуретиков. Его применение требует осторожности у пациентов с ИБС и стенокардией.

Ряд факторов могут влиять на чувствительность пациента к СГ.

Повышают чувствительность к СГ или их концентрацию в плазме крови:

• пожилой возраст;

• острый инфаркт миокарда;

• ишемия миокарда;

• тяжелое поражение миокарда (кардио-мегалия, фракция выброса левого желудочка <30%);

• миокардит;

• гипокалиемия или гипомагниемия;

• гиперкальциемия;

• повышенная активность симпатоадрена-ловой системы;

--------------------Лечебное дело 1.2006

Клиническая фармакология

• легочная недостаточность (гипоксия, ацидоз);

• почечная недостаточность (для дигокси-на);

• тяжелая печеночная недостаточность;

• гипотиреоз;

• некоторые другие препараты (хинидин, амиодарон, верапамил).

Снижают чувствительность к СГ или их концентрацию:

• гипертиреоз (тиреотоксикоз);

• одновременный прием антацидов, холе-стирамина, фенобарбитала, дифенина и др.;

• также чувствительность к СГ снижена у новорожденных и маленьких детей. Проявления дигиталисной интоксикации

подразделяют на:

• диспепсические — анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе;

• неврологические — утомление, головная боль, мышечная слабость, расстройства зрения, страх, бред, галлюцинации, судороги;

• смешанные и редкие — тромбоцитопе-ния, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм.

Антагонисты альдостерона

Конкурентным антагонистом альдосте-рона является альдактон. Блокада влияния альдостерона на рецепторы дистальных канальцев почек приводит к небольшому увеличению диуреза и натрийуреза, а также к задержке в организме калия. Такое же действие на рецепторы миокарда уменьшает процессы фиброза и ремоделирования сердца, а блокада рецепторов эндотелия

сопровождается гипотензивным и ангио-протекторным эффектами.

При декомпенсации ХСН альдактон назначают в дозе 150—300 мг (однократно утром или утром и в обед) на период 2—3 нед до достижения компенсации, после чего дозу уменьшают.

Критерии эффективности альдактона при рефрактерном отечном синдроме:

• увеличение диуреза на 20—25%;

• уменьшение жажды, сухости во рту, исчезновение специфического “печеночного” запаха изо рта;

• стабильная концентрация калия и магния в плазме, несмотря на положительный диурез.

Основные побочные эффекты альдактона — гиперкалиемия, гинекомастия (в 7—8% случаев).

Дополнительные средства для лечения ХСН

Антагонисты рецепторов к ангиотензину II

Показанием к назначению АРА II при ХСН сегодня является непереносимость ингибиторов АПФ.

При ХСН доказан эффект лишь двух препаратов этого класса — лозартана и вал-сартана, однако исследования этих средств при ХСН продолжаются. Дозирование основных АРА II при ХСН представлено в табл. 7.

Ингибиторы вазопептидаз

Омопатрилат блокирует одновременно АПФ и фермент нейроэндопептидазу, разрушающий натрийуретические пептиды. По влиянию на симптомы, заболеваемость и

Таблица 7. Стартовые и средние терапевтические дозы АРА II при ХСН

Препарат Стартовая доза Терапевтическая доза

Лозартан (козаар) 25 мг х 1 раз в день 100 мг х 1 раз в день

Валсартан (диован) 40 мг х 2 раза в день 160 мг х 2 раза в день

Кандесартан (атаканд) 2 мг х 1 раз в день 16 мг х 1 раз в день

Ирбесартан (апровель) 75 мг х 1 раз в день 150 мг х 1 раз в день

Хроническая сердечная недостаточность

прогноз у декомпенсированных больных омопатрилат не уступает ингибиторам АПФ, а по влиянию на сердечно-сосудистую смертность превосходит их (уровень доказательности В). Вместе с тем его безопасность в отношении развития ангионевротическо-го отека в настоящее время уточняется.

Вспомогательные средства для лечения ХСН

Периферические вазодилататоры

Нитраты могут назначаться при ХСН лишь при наличии доказанной ИБС и стенокардии (если нитраты оказываются эффективными у данного пациента).

Из артериолярных вазодилататоров при ХСН могут применяться лишь дигидропи-ридины длительного действия — амлодипин.

Антагонисты кальция

Ритмозамедляющие антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) противопоказаны при ХСН выше I ФК, поскольку ухудшают ее течение и повышают летальность у таких пациентов (уровень доказательности В). Их можно применять у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка (уровень доказательности С).

Короткодействующие дигидропириди-ны также противопоказаны при ХСН. Амлодипин — единственный из антагонистов кальция, не ухудшающий прогноз при ХСН. Показания к назначению амлодипи-на при ХСН:

• наличие упорной стенокардии и/или АГ;

• высокая легочная гипертензия;

• выраженная клапанная регургитация.

Антиаритмические препараты

При ХСН антиаритмические препараты следует применять только при жизнеугрожающих и симптомных нарушениях ритма сердца (уровень доказательности В). Антиаритмические препараты I и IV классов при ХСН противопоказаны (уровень доказательности В).

При неэффективности Р-адреноблокато-ров используют амиодарон в поддерживающей дозе 100—200 мг/сут. При пароксизмах мерцания предсердий показан амиодарон, а при противопоказаниях к нему — соталол.

Негликозидные инотропные средства

Постоянное применение негликозидных положительных инотропных средств повышает летальность больных с ХСН (уровень доказательности А). В то же время при кратковременном использовании они оказывают благоприятное влияние на гемодинамику и симптомы у пациентов с ХСН, улучшают ответ на диуретики, хотя это может оказать негативное влияние на отдаленный прогноз (уровень доказательности В).

Рекомендуемая литература

Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России — опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Сердечная недостаточность. 2003. № 4. С. 9—11. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.: Медиа Медика, 2000. 266 с.

Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2000. № 4. С. 152-162.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика, 2006.

Приказ Минздрава РФ № 164 “Об утверждении отраслевого стандарта “Протокол ведения больных. Сердечная недостаточность” от 27 мая 2002 г.

Упницкий А.А. Исследование MERIT-HF: новые доказательства и руководство к действию // Сердечная недостаточность. 2003. № 1. С. 33. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Вып. VI / Под ред. Чу-чалина А.Г, Белоусова Ю.Б., Яснецова В.В. М., 2005.

The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial // Lancet. 1999. V. 353. P. 9-13.