CC BY
36
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ
КЛЕТОК ЭРИТРОБЛАСТОЗА ФРЕНД (ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ И ЭЛЕКТРОННОМИКРОСКОПИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
2Н. Т. Райхлин, 2Е.М. Трещалина, 2JI.Ä. Седакова, 2Н.В. Андронова, 2Е.А. Смирнова, 2В.Е. Небольсин Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН, 2ООО “Фарминтерпрайсез”, Москва
Задачей данного исследования явилось изучение клеточного состава эритробластоза Френд и влияния дикар-бамина на дифферендировку клеток этого опухолевого штамма.
Материалом для исследования послужил п/к перевитый эритробластоз Френд, который получали путем инъекции мышам-самкам линии ДВА^ взвеси спленоцитов от доноров с внутрибрюшинной опухолью. Мыши были поделены на 2 группы, одна из которых получала дикарба-мин в разовой дозе 4,5 мг/кг ежедневно со 2 по 6 дни после перевивки, а вторая группа оставалась без лечения и считалась контрольной. Мышей забивали на 7 и 14 дни после окончания лечения, забирали опухолевый материал, который подвергали световой и электронной микроскопии.
Результаты. У контрольных животных опухоли состояли главным образом из крупных полиморфных властных клеток (до 90-95%) и небольшого количества клеток с признаками лимфоидной (4-8%) и миелоидной (1-2%) дифференцировки. В опухоли так же присутствовали зрелые эритроциты. Установлено, что дикарбамин,
введенный мышам с опухолью, индуцирует дифферен-цировку незрелых опухолевых клеток в направлении образования лимфоидных элементов и гранулоцитов различного уровня созревания. Количество незрелых опухолевых клеток при введении дикарбамина снижалось на 15-20%, т.е. до 70-80, а количество лимфоцитов увеличивалось до 18-25%, т.е. в 4 раза. Число клеток гра-нулоцитарного ряда увеличивалось до 2-5%, т.е. в 2 раза. Наиболее выраженные изменения были обнаружены на 7 день после окончания лечения, к 14 дню они стабилизировались.
Выводы. Дикарбамин является индуктором дифференцировки клеток эритробластоза Френд. Дифференцировоч-ное действие дикарбамина, по-видимому, является его общим свойством, т.к. ранее оно наблюдалось в клетках меланомы человека МЕЛ-6. Этот же эффект является, по-видимому, одним из механизмов протекторного действия дикарбамина на гемопоэтические клетки костного мозга у онкологических больных, получающих миелосупрессивную химиотерапию.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В РЯДУ ПРЕНИЛИРОВАННЫХ ФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
К. Д. Рахимов, H.A. Артамонова Казахстанский медицинский институт, Алматы
Впервые изучено влияние природных пренилирован-ных изофлавонов и их производных - хроменов на мета-стазирование.
Перевивая лимфосаркому Плисса (ЛСП) подкожно в хвост крыс, впервые удалось получить вариант штамма, дающий высокий процент развития лимфогенных метастазов, особенно в паховых лимфоузлах. В результате пассирования опухоли и лимфогенных метастазов из хвоста в хвост и лимфогенные метастазы индуцированы новые варианты лекарственной резистентности первичной опухоли в хвосте и ее метастазов к противоопухолевым препаратам проспидину, рубомицину и лейкоэфдину.
Введение изучаемых веществ животным начинали после перевивки на 6-8 сутки в условиях возникновения мета-
Таблица
Торможение роста опухолей, %
стазов в паховых лимфоузлах ЛСП исходного и на 10-12 сутки ее лекарственно резистентных вариантов. Готовили 1% растворы изучаемых веществ в диметилсульфоксиде, которые вводили внутрибрюшинно в течение 10 дней в максимально переносимых дозах 40-50 мг/кг. Для.оценки противоопухолевой активности использовали процент торможения роста опухолей, определяемый непосредственно после окончания лечения. Результаты исследования, представленные в таблице, обработаны статистически.
Данные таблицы свидетельствуют о том, что исходные пренилированные изофлавоны практически не проявляют противоопухолевой активности. Раскрытие пиронового кольца в молекуле изофлавонов приводит к появлению значительной противоопухолевой активности у хро-
Название соединения Положение ОН-групп ЛСП ЛСП, резистентная
проспидин рубомицин лейкоэфдин
Изофлавон-1 Хромен-1 Изофлавон-2 Хромен-2 5,4 5,7,4’ 5,3’,4' 5,7, 3,4' 18 76 55 88 21 61 12 94 76 62 11 66 34
№1/том1/2003 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
38
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ
менов. Наиболее выраженное ингибирующее действие к ЛСП исходного варианта и резистентного к проспидину отмечено у хромена-2, имеющего в кольце Б орто-диокси группировку в положении 3’,4’. Следует подчеркнуть, что хромен-2 менее токсичен, чем исходный изофлавон.
Разработка малотоксичных цитостатиков из природ-
ного сырья является актуальной проблемой, которая может помочь в решении таких задач в лечении злокачественных новообразований, как иммуномодулирование, регулирование гомеостаза, предупреждение метастази-рования опухолей и ослабление побочных эффектов химиотерапии.
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СУЛЬФОПРОИЗВОДНЫХ ПРЕНИЛИРОВАННЫХ ФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
К. Д. Рахимов, H.A. Артамонова Казахстанский медицинский институт, г. Алматы
Поиск малотоксичных цитостатиков, а также изучение взаимосвязи структуры химических соединений и противоопухолевой активности является актуальной проблемой.
Нами синтезированы водорастворимые сульфопроиз-водные пренилированных природных фенольных соединений и изучена их противоопухолевая активность в отношении ряда перевиваемых штаммов и некоторых их лекарственно резистентных вариантов. Получены ди- и трисуль-фопроизводные (кольцо Б) пренилированного изофлаво-на, содержащего ОН-группы в положении 5,4', а также мо-носульфопроизводное пренилированного меротерпена.
Величина ЛД5|) при внутрибрюшинном введении экспериментальным животным составила для производных изофлавонов 420-710 мг/кг, для производного меротерпена - 930-1030 мг/кг. Введение изучаемых веществ животным начинали после перевивки на 6-8 сутки исходных и на 10-12 сутки лекарственно резистентных вариантов. Гото-
Торможение роста опухолей, %
вили 2% растворы изучаемых веществ в воде очищенной, которые вводили внутрибрюшинно в течение 10 дней в максимально переносимых дозах 40-50 мг/кг. Для оценки противоопухолевой активности использовали процент торможения роста опухолей, определяемый непосредственно после окончания лечения. Результаты исследования, представленные в таблице, обработаны статистически.
Все сульфопроизводные изучаемых пренилированных фенольных соединений эффективны в отношении перевиваемых штаммов ЛСП и С-45. Из сульфопроиз-водных пренилированных фенольных соединений наибольшее ингибирующее действие на исходные и лекарственно резистентные штаммы отмечено у дисульфоп-роизводного изофлавона.
Природные пренилированные фенольные соединения и их производные представляют интерес в плане потенциальных противоопухолевых препаратов.
■ Наименова- ЛСП, резистентная С-45, резистентная
ние соединения ЛСП КСУ РШМ-5 С-45 СМ-1 проспидин Рубоми- цин Сарко- лизин 5-ФУ Проспи- дин
Дисульфо- изофлавон 85 63 65 91 85 76 88 80 75 87
Трисульфо- изофлавон 88 66 44 51 70 43 44 67 56 71
Моносуль- фомеротер-пен 90 81 82 36 93 74 70 22 70 60
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ БРОМПРОИЗВОДНЫХ КВЕРЦЕТИНА И МИРИЦЕТИНА
К. Д. Рахимов* Г.Е. Жусупова** Казахский медицинский университет*, г. Алматы Казахский национальный университет** им. аль-Фараби, г. Алматы
Кверцетин и мирицетин - природные флавонолы, отличающиеся по противоопухолевой активности. Мирицетин термодинамически более стабилен, имеет меньший потенциал ионизации, чем кверцетин и более активен в биохимических процессах, протекающих по радикальному механизму (противоопухолевое действие), требующих, как известно, более устойчивой системы в процессе метаболизма. Электроноакцепторные атомы брома, введенные в структуру флавонолов, увеличивают их противоопухолевую активность, оказывая, по-видимому, влияние на глав-
ную цепь сопряжения этих молекул и, следовательно, на параметр их гидрофобности. Как показали проведенные нами исследования, противоопухолевая активность квер-цетина и мирицетина увеличивается при введении в их структуры атомов брома, причем дибромпроизводные этих флавонолов активнее, чем соответствующие их моно-бромпроизводные. Острая токсичность синтезированных соединений изучалась в 2 % растворе диметилсульфоксида по общепринятому в токсикологии методу на интактных мышах (масса 18-20 г.) и интактных белых беспородных
РОССИЙСКИЙ БИОТБРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ №>1/том1/2003
