CC BY
35
Болезнь Паркинсона (БП) является хроническим прогрессирующим заболеванием головного мозга, характеризующимся дегенерацией черной субстанции среднего мозга [1, 2]. БП по распространенности занимает второе место среди ней-родегенеративных заболеваний, сопровождается развитием двигательных нарушений в виде гипокинезии, мышечной ригидности и/или тремора покоя, а также широким спектром немоторных проявлений [3, 4]. По оценкам экспертов, в связи с увеличением продолжительности жизни населения к 2030 г. количество пациентов с БП может удвоиться, что потребует пересмотра существующих моделей организации медицинской помощи и перехода к персонифицированному терапевтическому подходу [5, 6].
В настоящее время в мире достигнуты определенные успехи в понимании патофизиологии и нейрохимии развития моторных и немоторных симптомов БП. В частности, значимая роль в клинической картине заболевания отводится недофа-минергическим системам, изучаются возможности преклинической диагностики заболевания [7-9]. «Золотым» стандартом лечения БП остаются препараты леводопы [10, 11]. С их внедрением увеличилась продолжительность жизни пациентов [12], но в ходе крупного анализа смертности было установлено, что пациенты с БП продолжают умирать раньше своих сверстников, причем выживаемость пациентов, получавших леводопу на ранней стадии заболевания, по сравнению с пациентами, которые получали этот препарат в более поздние сроки, одинакова [13]. Леводопа является одним из самых эффективных и экономически выгодных лекарств в неврологии, а существовавшая точка зрения о нейротоксичности леводопы не нашла своего подтверждения в последующих исследованиях in vivo [14].
Лечебный потенциал леводопы (L-DOPA; 3 шее, 4-дигидроксифенилаланин) впервые был продемонстрирован A. Carlsson, который ввел данный препарат кроликам с кататонией вследствие инъекции резерпина [15]. Сама молекула дофамина не способна проникать через гематоэнцефаличе-ский барьер, в связи с чем не нашла клинического применения в лечении БП.
Длительная терапия препаратами леводопы приводит к неизбежному развитию лекарственных дискинезий, моторных и немоторных флуктуаций, которые значительно снижают терапевтические возможности и главным образом качество жизни пациентов [3, 16, 17]. Так, лекарственные диски-незии развиваются примерно у 30% пациентов через 5 лет и у 59-100% пациентов — через 10 лет от момента начала леводопа-терапии [18].
Целью исследования является обзор современных достижений в области фармакокинетики леводопы и оценка возможности использования в персонифицированной терапии БП.
Леводопа и ее ограничения
Компенсация потери дофамина является основным подходом в лечении БП для снижения основных двигательных и некоторых немоторных симптомов заболевания (например, апатии) [19, 20]. Дофаминергическая терапия снижает главным образом акинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор. В тоже время такие моторные симптомы, как, например, постуральные нарушения, а также многие немоторные проявления бо-
лезни, не реагируют на замещение дофамина [21]. Это подтверждает многогранность поражений и мультимедиаторное расстройство при БП.
Согласно принятой в настоящее время концепции «непрерывной дофаминовой стимуляции» (англ. — Continuous dopaminergic stimulation), постоянная стимуляция постсинаптических ни-гростриарных дофаминовых рецепторов является ведущим звеном в профилактике развития и лечении моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий [22]. Это объясняет тот факт, что в основе развития побочных эффектов длительной леводопа-терапии лежит «нефизиологическая» пульсирующая стимуляция дофаминергических рецепторов после перорального приема противо-паркинсонических препаратов из-за их короткого периода полувыведения наряду с продолжающейся нейродегенерацией [3, 16].
Леводопа применяется в основном перорально, редко — в виде интестинального геля. Всасывание леводопы происходит в тощей кишке с участием системы желудочно-кишечного транспортера аминокислот. Следовательно, конкурирование с белками пищи замедляет абсорбцию лекарственного препарата. На начало действия леводопы влияет также скорость эвакуации из желудка. Так, замедленное опорожнение желудка удлиняет время наступления эффекта принятой дозы леводопы и снижает пиковую ее концентрацию [23]. В связи с этим на поздних стадиях БП для снижения колебания леводопы и улучшения двигательных флуктуаций предлагаются помповые системы непрерывной инфузии леводопы с карбидопой непосредственно в тонкую кишку [24]. В 2014 г. опубликованы результаты крупного двойного плацебо-контролируемого исследования интестинального геля леводопы / карбидопы у пациентов с развернутой БП. Всем участникам была выполнена чрескожная эндоскопическая гастростомия с установкой трубки в тощую кишку. После 12 недель наблюдения было выявлено уменьшение времени выключения на 4,04 ± 0,65 ч и увеличение времени без тяжелых дискинезий на 4,11 ± 0,75 ч. Однако в 95% случаев наблюдались нежелательные лекарственные явления, тяжелые побочные эффекты развились у 14% пациентов (пневмония, перитонит, вывих и окклюзия трубки) [25]. В 2013 г. A. Fazano и соавт. установили, что у пациентов с избыточным бактериальным ростом в тонком кишечнике значимо чаще встречаются непредсказуемые моторные флуктуации (8,3 против 87,5%) [26].
На периферии большая часть леводопы ме-таболизируется с участием ДОФА-декарбокси-лазы, малая ее часть — с участием катехол-О-метилтрансферазы. В общей сложности период полувыведения леводопы достигает только одного часа, и лишь 1% принятой дозы проходит через гематоэнцефалический барьер, с помощью центральной ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин и сохраняется в везикулах пресинапти-ческих нейронов. Прогрессирование БП увеличивает пресинаптическую дегенерацию нейронов и, следовательно, снижает пресинаптическое накопление дофамина. Это вызывает непосредственный выброс вновь синтезированного дофамина в синаптическую щель с пульсирующей, нефизиологической стимуляцией дофаминовых рецепторов. В терминальной стадии БП содержание дофамина в центральной нервной системе становится полно-
стью зависимым от содержания леводопы в плазме крови [27, 28].
С другой стороны, леводопа превращается в биологически активные соединения, среди которых 2,4,5-тригидроксифенилаланин (ТГФА) и ТГФА-хинон. Эти соединения способны спровоцировать эксайтотоксичность, ускорить нейрональ-ное возбуждение в дофаминергических путях, деполяризацию мембраны [29]. Леводопа также может реагировать с цистеином с образованием 5^-цистенилдопы, которая декарбоксилируется с образованием 5^-цистенилдопамина — биологически активного соединения, которое способствует окислительному стрессу в дофаминергических нейронах и агрегации альфа-синуклеина [30].
В 2020 г. T. Shiraishi и соавт. опубликовали результаты исследования корреляции между быстрым увеличением концентрации леводопы после перорального приема и риском развития лекарственных дискинезий в будущем. Пациенты с БП после ночного голодания и периода без лекарств принимали 100 мг леводопы с 25 мг бенсерази-да или 10 мг карбидопы. У 73 из 255 пациентов, принимавших участие в исследовании, в течение 32-месячного наблюдения развились лекарственные дискинезии. Эти пациенты имели более высокие концентрации леводопы и площадь под кривой и демонстрировали лучший ответ на леводопу, по сравнению с теми пациентами, у которых лекарственные дискинезии не развились [31].
Определение концентрации самой леводопы также имеет свои сложности, а лекарственный мониторинг данного препарата не распространен в клинической практике. Для количественного определения леводопы используется метод жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, флуоресценции, электрохимического определения и высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетом (ВЭЖК, англ. HPLC, High performance liquid chromatography) [32]. В 2018 г. Научным центром неврологии (Россия) предложен ВЭЖК-масс-спектроскопический метод анализа содержания леводопы в плазме крови для фар-макокинетического исследования у пациентов с БП [33].
Ингибиторы периферической дофа-декар-боксилазы
Добавление ингибиторов дофа-декарбоксилазы позволяет увеличить период полувыведения леводопы до 90 мин и одновременно снизить ее разовую дозу и частоту приема. Сегодня применяются два ингибитора дофа-декарбоксилазы: бенсеразид сочетается с леводопой в соотношении 1:4, а кар-бидопа — в соотношении 1:10 [34, 35]. Добавление ингибиторов периферической дофа-декарбоксила-зы позволило снизить пероральную дозу леводопы в 4-5 раз со снижением периферических побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, а также повысило до 5-10% долю пероральной дозы лево-допы, которая проходит через гематоэнцефаличе-ский барьер [23, 36].
Интересно, что у пациентов с БП обнаружено снижение активности центральной дофа-декар-боксилазы. Это было подтверждено в ходе посмертного изучения активности данного фермента в области полосатого тела у пациентов с клинически подтвержденным диагнозом БП. Снижение активности фермента было выявлено также у животных моделей БП с замедлением метаболизиро-
вания леводопы в дофамин. Следовательно, одним из возможных вариантов лечения будущего может стать усиление активности центральной дофа-де-карбоксилазы [37].
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы
Добавление ингибиторов периферической дофа-декарбоксилазы сдвигает метаболизм леводопы в сторону усиления активности фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). КОМТ является главным катаболическим регулятором синаптиче-ских катехоламинов: норадреналина, адреналина и дофамина. Этот фермент экспрессируется главным образом в префронтальной коре, лимбической системе, а также высокая его активность выявлена в печени, почках и стенках кишечника [23, 38]. Активность КОМТ зависит от полиморфизма rs4680 (G1947A), который обусловливает замену валина на метионин в позиции 158 (мутация Val158Met) и влияет на термостабильность и ферментативную активность. Кодирующий метионин аллель А связан со снижением ферментативной активности в 3-4 раза и, как следствие, обусловливает высокое содержание леводопы и дофамина. Кодирующий валин аллель G, напротив, ассоциирован с более высокой активностью фермента, что приводит к быстрому снижению концентрации дофамина в си-наптической щели [39].
Добавление ингибиторов КОМТ еще больше снижает периферический метаболизм леводопы с образованием 3-О-метилдопы (3-ОМД), период полувыведения которого составляет от 15 до 24 ч. Установлено, что этот метаболит конкурирует с ле-водопой за транспортеры в желудочно-кишечном тракте и в гематоэнцефалическом барьере. Таким образом, снижение образования 3-Омд, вероятно, способствует лучшему всасыванию леводопы и проникновению через ГЭБ [23].
Сегодня известны три ингибитора КОМТ. Энта-капон подтвердил свою эффективность для снижения феномена «выключения» при одновременном приеме с леводопой и карбидопой в составе трех-компонентного препарата. Так, в ходе 6-месячного рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования выявлено увеличение времени «включения» с 9,5 до 10,8 ч с одновременным снижением времени «выключения» с 7,0 до 5,9 ч [40]. Опикапон имеет более высокую аффинность связывания с КОМТ, в связи с чем имеет более длительное действие. Исследование на здоровых добровольцах демонстрировало хорошую переносимость [41]. В ходе 3 фазы клинических испытаний опикапона выявлено увеличение времени «включения» на 93,1 мин при приеме 25 мг и на 111,9 мин — при приеме 50 мг с уменьшением времени «выключения» по сравнению с плацебо [42]. Толкапон в отличие от энтакапона и опикапона способен проникать через гематоэн-цефалический барьер и ингибировать центральную КОМТ, однако из-за гепатотоксичности в настоящее время не находит широкого применения в мире [43].
Ингибиторы моноаминооксидазы типа В
Фермент моноаминооксидаза типа В (МАО-В) обнаруживается в глиальных клетках мозга и играет роль в метаболизме биоаминов (дофамина, трип-тамина) путем их инактивации [44]. В пользу роли МАО-В в развитии БП свидетельствует повышенная активность данного фермента в тромбоцитах
больных по сравнению с контролем и повышение его активности по мере увеличения возраста человека [45, 46]. На активность данного фермента может влиять полиморфизм rs1799836 (A644G) [47].
Селегелин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение одного часа. Период полувыведения селегелина составляет 1,5 ч, применяется один или два раза в день в таблетках по 5-10 мг [48]. Метаболитами селегелина являются метамфетамин и L-амфетамин, которые обладают собственной активностью и могут спровоцировать развитие психоза, нарушений сна, а также оказывать кардиотоксическое действие [43]. Разагилин применяется в дозе 1 мг один раз в сутки, эффект ингибирования при этом сохраняется до 48 ч [43]. В ходе сравнительного исследования селегелин и разагилин показали практически одинаковую эффективность в лечении БП, однако использование ингибиторов МАО-В ассоциировалось со снижением суточной дозы леводопы практически в два раза и более низкими показателями дискинезий [49]. Новый обратимый ингибитор мАо-В сафинамид также способен ингибировать высвобождение N-метил^-аспартата (NMDA). Период полувыведения достигает 22 ч. В настоящее время препарат зарегистрирован в нескольких странах (например, в США, Германии, Великобритании) в качестве дополнительной терапии БП [50].
Новые формы леводопы
Среди новых форм леводопы можно отметить IPX066, которая одобрена FDA в США с 2015 г. [51]. Данный препарат сочетает леводопу и карбидопу в соотношении 4:1 в таблетке с двойным растворением: немедленным и замедленным. Такая комбинация обеспечивает как ранний, так и более длительный клинический эффект. IPX066 имеет Tmax как у леводопы / карбидопы немедленного действия, но обеспечивает более длительное время с концентрацией в плазме выше 50% от Cmax. В исследовании ADVANCE-PD сравнивался IPX066 со стандартной леводопой / карбидопой. Было выявлено, что IPX066 увеличивает время «включения» без дискинезий (на 1,1 ч) и значительно сокращает время «выключения» (на 1,17 ч) [52].
Таблетка-гармошка леводопы / карбидопы представляет собой форму, которая удерживается в желудке, содержит многослойную биоразла-гаемую пленку, сложенную в виде гармошки. Эта форма растворяется в желудке в течение 12 ч по мере развертывания слоев «гармошки». В результате исследований данной формы выявилось сокращение общего времени «выключения» на 44%, тяжелые дискинезии уменьшились на 40%. В настоящее время продолжается 3 фаза исследования [36].
dM-1992 содержит леводопу / карбидопу немедленного и замедленного действия. При контакте с желудочным соком форма набухает и препятствует дальнейшему продвижению через привратник. Это обеспечивает задержку в желудке до полного растворения формы (до 9 ч) и постепенное высвобождение леводопы / карбидопы. Исследования показали, что DM-1992 в большей степени снижает период «выключения» по сравнению со стандартной формой леводопы / карбидопы и демонстрирует более плавный профиль концентрации [53].
XP21279 представляет собой пролекарство, которое всасывается из тонкого и толстого кишечника
и с помощью карбоксилэстеразы метаболизирует-ся до леводопы. Исследование фармакокинетиче-ских свойств XP21279 выявило более стабильный уровень концентрации леводопы в плазме крови по сравнению со стандартной формой леводопы / карбидопы и сокращение суточного периода «выключения» на 30%. Однако в ходе II фазы исследований с участием 28 пациентов с БП эти различия не были подтверждены [54].
Микротаблетки с быстрорастворимым действием, содержащие 5 мг леводопы и 1,25 мг карбидопы, вводились каждые 2,4 ч и демонстрировали более быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови и более низкий индекс флуктуаций по сравнению с трехкомпонентным препаратом леводопы / карбидопы / энтакапона (вводился каждые 6 ч) [55].
Создание чрескожных форм введения леводопы представляет собой серьезную проблему, поскольку леводопа не проникает через кожу. В то же время создана подкожная форма ND0612, которая может вводиться в дозе леводопы 115 и 307 мг. В ходе двойного слепого рандомизированного исследования показана стабилизация концентрации леводопы в плазме крови, сокращение периода «выключения» на 2 ч и тяжелых дискинезий на 0,47 ч по сравнению с исходным уровнем. У 80% пациентов с помощью ND0612 удалось снизить дозу леводопы, три пациента полностью прекратили пероральный прием препарата [36].
CVT-301 представляет собой ингаляционную форму леводопы. Исследование на животных показало, что концентрация леводопы повышается уже через 2,5 мин после введения. У пациентов с БП CVT-301 имел лучший фармакокинетический профиль по сравнению со стандартной формой ле-водопы / карбидопы и уже через 5 мин оказывал терапевтический эффект [56].
Выводы
Леводопа остается «золотым» стандартом лечения БП. Продолжают разрабатываться новые формы препарата, которые направлены в первую очередь на улучшение фармакокинетических свойств. Пролонгирование эффекта леводопы без развития лекарственных дискинезий позволило бы имитировать физиологическое действие эндогенного дофамина со снижением влияния пульсирующей стимуляции дофаминергических рецепторов на развитие моторных флуктуаций.
С точки зрения персонифицированной медицины в настоящее время возможно определение полиморфных вариантов генов COMT и МАО-В. Так, при исходно низкой активности фермента КОМТ эффект от добавления энтакапона / толкапона / опикапона может быть недостаточным, а при низкой активности МАО-B ингибиторы данного фермента могут оказывать существенно меньшее противопаркинсоническое действие. Количественное определение леводопы позволило бы оценить фармакокинетику у отдельно взятого пациента с Бп, а дальнейшие изучения в этой области позволили бы создать алгоритмы прогнозирования развития лекарственно-индуцированных осложнений.
Конфликт интересов
Работа выполнена при поддержке Гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых — кандидатов, докторов наук и ведущих научных школ
Российской Федерации МК-2254.2020.7 «Фармако-генетический подход к профилактике осложнений противопаркинсонической терапии».
Таппахов А.А.
https://orcid.org/0000-0002-4159-500X Попова Т.Е.
https://orcid.org/0000-0003-1062-1540 Говорова Т.Г.
https://orcid.org/0000-0003-0610-3660 Хабарова Ю.И.
https://orcid.org/0000-0002-5674-4426 Шнайдер Н.А.
https://orcid.org/0000-0002-2840-837X
ЛИТЕРАТУРА
1. Berardelli A., Wenning G.K., Antonini A. et al. EFNS/MDS-ES recommendations for the diagnosis of Parkinson's disease // Eur J Neurol. — 2013. — Vol. 20. — P. 16-34. D0I:10.1111/ene.12022
2. Иллариошкин С.Н. Этиология болезни Паркинсона: новые представления и новые вызовы / в кн: Болезнь Паркинсона и расстройства движений: руководство для врачей по материалам III Национального Конгресса. — М., 2014. — С. 5-13.
3. Heumann R., Moratalla R., Herrero M.T. et al. Dyskinesia in Parkinson's disease: mechanisms and current non-pharmacological interventions // J Neurochem. — 2014. — Vol. 130 (4). — P. 472-489. D0I:10.1111/jnc.12751
4. Lim S-Y., Lang A.E. The nonmotor symptoms of Parkinson's disease — an overview // Mov Disord. — 2010. — Vol. 25 (1). — P. S123-130. D0I:10.1002/mds.22786
5. Wright Willis A., Evanoff B., Lian M. et al. Geographic and ethnic variation in Parkinson disease: A population-based study of us medicare beneficiaries // Neuroepidemiology. — 2010. — Vol. 34. — P. 143-151. D0I:10.1159/000275491
6. Кривонос О.В. Организация медицинской помощи больным болезнью Паркинсона в современных социально-экономических условиях / в кн: Болезнь Паркинсона и расстройства движений: руководство для врачей по материалам III Национального Конгресса. — М., 2014. — С. 217-220.
7. Obeso J.A., Stamelou M., Goetz C.G. et al. Past, present, and future of Parkinson's disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy // Mov Disord. — 2017. — Vol. 32 (9). — P. 1264-1310. D0I:10.1002/mds.27115
8. Politis M., Niccolini F. Serotonin in Parkinson's disease // Behav Brain Res. — 2015. — Vol. 277. — P. 136-145. D0I:10.1016/j. bbr.2014.07.037
9. Залялова З.А., Багданова Н.И. Премоторная стадия болезни Паркинсона: от гипотез и теорий к клинической практике // Неврологический вестник. — 2018. — № 50 (3). — С. 63-68.
10. Левин О.С., Артемьев Д.В., Бриль Е.В. и др. Болезнь Паркинсона: современные подходы к диагностике и лечению // Практическая медицина. — 2017. — Т. 10, № 102. — С. 45-51.
11. DeMaagd G., Philip A. Parkinson's Disease and Its Management: Part 4: Treatment of Motor Complications // Pharmacy and therapeutics. — 2015. — Vol. 40 (11). — P. 747-773.
12. Clarke C.E. Does levodopa therapy delay death in Parkinson's disease? A review of the evidence // Mov Disord. — 1995. — Vol. 10 (3). — P. 250-256. D0I:10.1002/mds.870100303
13. Morgan J.C., Currie L.J., Harrison M.B. et al. Mortality in levodopa-treated Parkinson's disease // Parkinsons Dis. — 2014. — Vol. 2014. D0I:10.1155/2014/426976
14. Mytilineou C., Walker R.H., Jno Baptiste R. et al. Levodopa Is Toxic to Dopamine Neurons in an in Vitro but Not an in Vivo Model of Oxidative Stress // J Pharmacol Exp Ther. — 2003. — Vol. 304 (2). — P. 792-800. D0I:10.1124/jpet.102.042267
15. Титова Н.В., Катунина Е.А. Леводопа: история продолжается // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2014. — № 9. — С. 93-99.
16. Левин О.С. Леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: возможности предупреждения и терапии // Современная терапия в психиатрии и неврологии. — 2015. — № 3. — С. 15-25.
17. Захаров Д.В., Богачева В.А., Михайлов В.А. и др. Качество жизни пациентов с дрожательной формой болезни Паркинсона // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. — 2015. — № 1. — С. 33-37.
18. Encarnacion E.V., Hauser R.A. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: Etiology, impact on quality of life, and treatments // Eur Neurol. — 2008. — Vol. 60 (2). — P. 57-66. D0I:10.1159/000131893
19. Никитина М.А., Бразовская Н.Г., Жукова Н.Г. и др. Апатия как немоторный симптом болезни Паркинсона и болезни Гентинг-тона // Якутский медицинский журнал. — 2020. — № 70 (2). — С. 24-27.
20. Ахмадеева Г.Н., Магжанов Р.В., Таюпова Г.Н. и др. Клинические особенности, диагностика и лечение когнитивных расстройств при болезни Паркинсона // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2017. — № 9 (1). — С. 101-105. DOI:10.14412/2074-2711-2017-1-101-105
21. Левин О.С. «Репетиция оркестра»: нейромедиаторная «полифония» при болезни Паркинсона // Пожилой пациент. — 2017. — №1 (7). — С. 3-8.
22. Timpka J., Mundt-Petersen U., Odin P. Continuous dopaminergic stimulation therapy for Parkinson's disease — Recent advances // Curr Opin Neurol. — 2016. — Vol. 29 (4). — P. 474-479. D0I:10.1097/ WC0.0000000000000354
23. Müller T. Catechol-O-methyltransferase inhibitors in Parkinson's disease // Drugs. — 2015. — Vol. 75 (2). — P. 157-174. D0I:10.1007/ s40265-014-0343-0
24. Guthikonda L.N., Lyons K.E., Pahwa R. Continuous infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel in Parkinson's disease // J Comp Eff Res. — 2014. — Vol. 3 (4). — P. 331-333. D0I:10.2217/ cer. 14.33
25. Olanow C.W., Kieburtz K., Odin P.L.A. et al. Double-blind, double-dummy, randomized study of continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson's disease // Lancet Neurol. — 2014. — Vol. 13 (2). — P. 141-149. DOI:10.1016/j. ygyno.2014.12.035.Pharmacologic
26. Fasano A., Bove F., Gabrielli M. et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson's disease // Mov Disord. — 2013. — Vol. 28 (9). — P. 1241-1249. DOI:10.1002/mds.25522
27. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. — М.: МЕД-Пресс-информ, 2014. — 384 с.
28. Riederer P., Gerlach M., Müller T. et al. Relating mode of action to clinical practice: dopaminergic agents in Parkinson's disease // Parkinsonism Relat Disord. — 2007. — Vol. 13 (8). — P. 466-479. DOI:10.1016/j.parkreldis.2007.06.015
29. Guatteo E., Yee A., McKearney J. et al. Dual effects of l-DOPA on nigral dopaminergic neurons // Exp Neurol. — 2013. — Vol. 247. — P. 582-594. DOI:10.1016/j.expneurol.2013.02.009
30. Aureli C., Cassano T., Masci A. et al. 5-S-cysteinyldopamine neurotoxicity: Influence on the expression of a-synuclein and ERp57 in cellular and animal models of Parkinson's disease // J Neurosci Res. — 2014. — Vol. 92 (3). — P. 347-358. DOI:10.1002/jnr.23318
31. Shiraishi T., Nishikawa N., Mukai Y. et al. High levodopa plasma concentration after oral administration predicts levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease // Park Relat Disord. — 2020. — Vol. 75. — P. 80-84. DOI:10.1016/j.parkreldis.2020.05.022
32. Elbarbry F., Nguyen V., Mirka A. et al. A new validated HPLC method for the determination of levodopa: Application to study the impact of ketogenic diet on the pharmacokinetics of levodopa in Parkinson's participants // Biomed Chromatogr. — 2019. — Vol. 33 (1). — P. 1-7. DOI:10.1002/bmc.4382
33. Абаимов А.Д., Сариев А.К., Пантюхова Е.Ю. и др. Способ количественного определения леводопы в плазме крови // Патент на изобретение RU2665164 C1, 28.08.2018.Заявка № 2017142140 от 4.12.2017.
34. Нодель М.Р. Леводопа: поиски стандартов для «золотого стандарта» // Трудный пациент. — 2009. — № 11 (7). — С. 33-38.
35. Stocchi F., Rascol O., Kieburtz K. et al. Initiating levodopa/ carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: The STRIDE-PD study // Ann Neurol. — 2010. — Vol. 68. — P. 18-27. DOI:10.1002/ana.22060
36. Tambasco N., Romoli M., Calabresi P. Levodopa in Parkinson's disease: Current Status and Future Developments // Curr Neuropharmacol. — 2017. — Vol. 16 (8). — P. 1239-1252. DOI:10.2 174/1570159x15666170510143821
37. Ciesielska A., Samaranch L., San Sebastian W. et al. Depletion of AADC activity in caudate nucleus and putamen of Parkinson's disease patients; Implications for ongoing AAV2-AADC gene therapy trial // PLoS One. — 2017. — Vol. 12 (2). — P. 1-13. DOI:10.1371/ journal.pone.0169965
38. De Lau L.M.L., Verbaan D., Marinus J. et al. Catechol-O-methyltransferase Val158Met and the risk of dyskinesias in Parkinson's disease // Mov Disord. — 2012. — Vol. 27 (1). — P. 132-135. DOI:10.1002/mds.23805
39. Muellner J., Gharrad I., Habert M.O. et al. Dopaminergic denervation severity depends on COMT Val158Met polymorphism in Parkinson's disease // Parkinsonism Relat Disord. — 2015. — Vol. 21 (5). — P. 471-476. DOI:10.1016/j.parkreldis.2015.02.009
40. Brooks D.J., Sagar H. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: A randomised, placebo controlled, double blind, six month study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2003. — Vol. 74 (8). — P. 1071-1079. DOI:10.1136/jnnp.74.8.1071
41. Almeida L., Rocha J.F., Falcao A. et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Tolerability of Opicapone, a Novel Catechol-O-Methyltransferase Inhibitor, in Healthy Subjects // Clin
Pharmacokinet. - 2013. - Vol. 52 (2). - P. 139-151. D01:10.1007/ s40262-012-0024-7
42. Ferreira J.J., Lees A., Rocha J.F. et al. Long-term efficacy of opicapone in fluctuating Parkinson's disease patients: a pooled analysis of data from two phase 3 clinical trials and their open-label extensions // Eur J Neurol. - 2019. - Vol. 26 (7). - P. 953-960. D01:10.1111/ene.13914
43. Müller T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa / carbidopa cotherapies for Parkinson's disease // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2020. - Vol. 16 (5). - P. 403-414. D01:10.1080/17425255.2020.1750596
44. Müller T., Möhr J.D. Pharmacokinetics of monoamine oxidase B inhibitors in Parkinson's disease: current status // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2019. - Vol. 15 (5). - P. 429-435. D0I:10.1080/1 7425255.2019.1607292
45. Steventon G.B., Sturman S.G., Heafield M.T. et al. Platelet monoamine oxidase-B activity in Parkinson's disease // J Neural Transm Park Dis Dement Sect. - 1989. - Vol. 1 (4). - P. 255-261.
46. Kumar M.J., Andersen J.K. Perspectives on MAO-B in aging and neurological disease: where do we go from here? // Mol Neurobiol. -2004. - Vol. 30-(1). - P. 77-89. D0I:10.1385/MN:30:1:077
47. Balciuniene J., Emilsson L., Oreland L. et al. Investigation of the functional effect of monoamine oxidase polymorphisms in human brain // Hum Genet. - 2002. - Vol. 110 (1). - P. 1-7. DOI:10.1007/ s00439-001-0652-8
48. Dezsi L., Vecsei L. Monoamine oxidase B inhibitors in Parkinson's disease // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2017.
49. Cereda E., Cilia R., Canesi M. et al. Efficacy of rasagiline and selegiline in Parkinson's disease: a head-to-head 3-year retrospective case-control study // J Neurol. - 2017. - Vol. 264 (6). -P. 1254-1263. DOI:10.1007/s00415-017-8523-y
50. Schapira A., Stocchi F., Borgohain R. et al. Long-term efficacy and safety of safinamide as add-on therapy in early Parkinson's disease // Eur J Neurol. - 2013. - Vol. 20-(2). - P. 271-280. DOI:10.1111/j.1468-1331.2012.03840.x
51. Freitas M.E., Ruiz-Lopez M., Fox S.H. Novel Levodopa Formulations for Parkinson's Disease // CNS Drugs. - 2016. -Vol. 30 (11). - P. 1079-1095. DOI:10.1007/s40263-016-0386-8
52. Hauser R.A., Hsu A., Kell S. et al. Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial // Lancet Neurol. - 2013. -Vol. 12 (4). - P. 346-356. DOI:10.1016/S1474-4422(13)70025-5
53. Verhagen Metman L., Stover N., Chen C., et al. Gastroretentive carbidopa / levodopa, DM-1992, for the treatment of advanced Parkinson's disease // Mov Disord. - 2015. - Vol. 30 (9). -P. 1222-1228. DOI:10.1002/mds.26219
54. Lewitt P.A, Ellenbogen A., Chen D. et al. Actively transported levodopa prodrug XP21279: a study in patients with Parkinson disease who experience motor fluctuations // Clin Neuropharmacol. - 2012. -Vol. 35 (3). - P. 103-110. DOI:10.1097/WNF.0b013e31824e4d7d
55. Nyholm D., Ehrnebo M., Lewander T. et al. Frequent administration of levodopa / carbidopa microtablets vs levodopa / carbidopa /entacapone in healthy volunteers // Acta Neurol Scand. - 2013. - Vol. 127 (2). - P. 124-132. DOI:10.1111/j.1600-0404.2012.01700.x
56. Lipp M.M., Batycky R., Moore J. et al. Preclinical and clinical assessment of inhaled levodopa for OFF episodes in Parkinson's disease // Sci Transl Med. - 2016. - Vol. 8 (360). - P. 360ra136. DOI:10.1126/scitranslmed.aad8858
ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
В КАТАЛОГЕ «ПРЕССА РОССИИ» АГЕНСТВА «КНИГА-СЕРВИС» 37140
УДК 572.727:616.31-07
Т.Г. САКОВЕЦ, Э.И. БОГДАНОВ
Казанский государственный медицинский университет, г. Казань
Хроническая нейропатическая лицевая боль при поражении черепных нервов: клиника, диагностика, лечение
Контактная информация:
Саковец Татьяна Геннадьевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и реабилитации Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-917-924-99-79, e-mail: [email protected]
Цель исследования — изучение особенностей хронической нейропатической лицевой боли, связанной с поражением черепных нервов.
Материал и методы. Были изучены современные работы, посвященные особенностям клиники, диагностики и лечения хронических орофациальных болей, обусловленных поражением черепных нервов. Особое внимание было уделено методам диагностики нейропатических лицевых болей различной этиологии, выявлению клинических вариантов их течения.
Результаты. Самый известный и наиболее распространенный вариант нейропатической орофациальной боли — три-геминальная невралгия. Выделяются классическая тригеминальная невралгия, возникающая вследствие вазоневрального конфликта, вторичная тригеминальная невралгия (при рассеянном склерозе, объемном новообразование головного мозга и др.) и идиопатическая тригеминальная невралгия. У пациентов отмечаются кратковременные (от долей секунды до
2 мин), односторонние пароксизмальные лицевые боли при классической тригеминальной невралгии. В случае вторичной тригеминальной невралгии выявляются преимущественно двусторонние нейропатические боли. Болезненная нейропа-тия тройничного нерва (тригеминальная нейропатическая боль, не являющаяся тригеминальной невралгией) вызывается травмами и опоясывающим герпесом, сопровождающимся нейропатической болью в остром периоде. По прошествии
3 месяцев болевые проявления после перенесенного herpes zoster квалифицируются как тригеминальная постгерпетическая невралгия. Посттравматическая тригеминальная нейропатическая боль является следствием внешней травмы, ятрогенных повреждений, возникших в результате стоматологического лечения или процедур нейроабляции. Как классической, так и вторичной идиопатической невралгии языкоглоточного нерва присуща односторонняя кратковременная колющая боль в ухе, основании языка, области миндали, задней части глотки, она менее распространена, в отличие от тригеминальной невралгии. Невралгия промежуточного нерва была впервые описана в 1907 г. Хантом, встречается редко, проявляется в виде односторонних, стреляющих, пароксизмальных болей в слуховом проходе и височных областях. Болезненная нейропатия промежуточного нерва (синдром Рамсея — Ханта) при опоясывающем герпесе характеризуется тупыми, постоянными болями, возникающими внутри в области слухового прохода, ушной раковины или сосцевидного отростка. Редко причиной синдрома Рамсея — Ханта могут быть опухоли лица.
Выводы. Таким образом, хронические нейропатические лицевые боли при поражении лицевых нервов имеют различную этиологию, что требует тщательной проведения дифференциальной диагностики и выбора адекватной тактики лечения.
Ключевые слова: лицевые боли, нейропатическая боль, поражение черепных нервов.
(Для цитирования: Саковец Т.Г., Богданов Э.И. Хроническая нейропатическая лицевая боль при поражении черепных нервов: клиника, диагностика, лечение. Практическая медицина. 2020. Т. 18, № 5, С. 42-45) DOI: 10.32000/2072-1757-2020-5-42-45
T.G. SAKOVETS, E.I. BOGDANOV
Kazan State Medical University, Kazan
Chronic neuropathic facial pain associated with cranial nerves damage: clinical picture, diagnosis, treatment
Contact details:
Sakovets T.G. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Neurology and Rehabilitation Address: 49 Butlerov St., Russian Federation, Kazan, 420012, tel.: +7-917-924-99-79, e-mail: [email protected]
The purpose — to study of the features of chronic neuropathic facial pain associated with cranial nerve damage.
Material and methods. We studied the modern works on the features of the clinic, diagnosis and treatment of chronic orofacial
