CC BY
75
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
16. Recker R. et al. Insufficiently dosed intravenous ibandronate injections are Associated with suboptimal antifracture efficacy in postmenopausal osteoporosis. Bone 2004; 34: 890—9.
17. Adami S. et al. Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous Injection once every 3 months. Bone 2004; 34: 881—9.
18. Dellmas P.D. et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administrationstudy. Arthritis Rheum 2006; 54: 1838-46.
19. Civittelli R. et al. Continued improvements in bone mineral density in Women with post-
menopausal osteoporosis following 1and 2years of intravenous Ibandronate therapy. J Bone Miner Res 2006; 21: 14-5.
20. Harris S.T, Barr C.E., Miller P.D. Ibandronate reduces clinical and non-vertebral fracture risk in women with postmenopausal osteoporosis (PMO): results of a pooled analysis of clinical trials. National Osteoporosis Foundation 2007; 7th International Symposiumon Osteoporosis.
21. Recker R., Stakkestad J.A., Chesnut C.H. et al. Insufficiently dosed intravenous ibandronate injections are associated with suboptimal antifracture efficacy in postmenopausal osteoporosis. Bone 2004; 34: 890-9.
22. Adami S., Prince R., Halse J. et al. Two-year safety and tolerability profile of intravenous iban-dronate injections: the DIVA study [abstract P258]. Osteoporos Int 2006; 17: 69.
23. Cranney A.G., Wells G.S., Adachi R. Non-vertebral fracturer eduction with high- versus low-dose ibandronate: a meta-analysis of individual patient data. Ann Rheum Dis 2007; 66: 681.
24. Ringe J.D., Dorst A., Faber H. et al. Three-monthly ibandronate bolus injection offers favourable tolerability and sustained efficacy advantage over two years in established corticosteroid-induced osteoporosis Rheumatology 2003; 42: 743-9.
Фармакокинетика калиевой соли диклофенака после перорального приема саше и таблеток*
А. Марцо, Л.Д. Бо, Ф. Верга, Н.Ц. Монти, Г. Аббондати, Р.А. Теттаманти, Ф. Кривелли, М.Р. Ур, Ш. Исмаили
Институт фармакокинетических и аналитических исследований, Лигорнетто, Швейцария
Существует множество фармацевтических форм диклофенака, благодаря чему его можно применять перорально, ректально, внутримышечно или местно.
Цель исследования — сравнительный анализ фармакокинетических показателей и изменений во времени сывороточной концентрации калиевой соли диклофенака после перорального приема в дозе 50 мг в форме саше или таблеток, покрытых сахарной оболочкой. Результаты исследования. Доказано, что и саше, и таблетки обследованные переносили одинаково хорошо, о чем свидетельствовали субъ-ективнье и объективные наблюдения. Выраженные побочные эффекты отсутствовали, а в лабораторных анализах и показателях жизненно важных функций не отмечалось существенных изменений. Калиевая соль диклофенака в форме таблеток с немедленным высвобождением (50 и 100мг) оказывает очень хорошее обезболивающее действие при лечении мигрени, поскольку концентрация препарата в плазме крови достигала максимальной в среднем через 1 ч после приема (через 0,33—2 ч), а анальгезирующий эффект развивался через 60—90мин. Заключение. Сравнивая скорость всасывания, можно заключить, что диклофенак калия в форме саше будет давать гораздо более быстрый обезболивающий эффект. Таким образом, высокая растворимость калиевой соли диклофенака и очень хорошая всасываемость (особенно саше) делают препарат превосходным анальгетиком, оказывающим быстрое обезболивающее действие.
Pharmacokinetics of diclofenac potassium after oral administration of sachets and tablets A. Marzo, L.D. Bo, F. Verga, H.Z. Monti, G. Abbondati, R.A. Tettamanti, F. Crivelli, M.R. Ur, Sh. Ismaili
Institute of Pharmacokinetic and Analytical Studies, Ligornetto, Switzerland
There is a host of pharmaceutical formulations of diclofenac, which ensures that it can be used orally, rectally, intrarectally, or topically. Objective — to comparatively analyze the pharmacokinetic parameters and time course of changes in the serum concentration of diclofenac potassium after oral administration in a dose of 50 mg as sachets or sugar-coated tablets.
Results. There is evidence that patients tolerate both its sachets and tablets equally well, as confirmed by subjective and objective observations. There are neither marked side effects nor considerable changes in laboratory tests and in the values of vital functions. Diclofenac potassium as early-action tablets (50 and 100 mg) exerts a very good analgesic effect in treating migraine since the plasma concentration of the drug peaks on an average of an hour of administration (range 0,33—2 hours) and the analgesic effect developed following 60—90 min.
Conclusion. By comparing the rate of absorption, it may be concluded that diclofenac potassium as sachets will produce a much rapider analgesic effect. Thus, the high solubility of diclofenac potassium and its very good absorbability (as sachets in particular) make the drug a superior analgesic that has a rapid analgesic activity.
Диклофенак (2(2,6 дихлоро-анилино)фенилацетиловая кислота, CAS 15307—86—5) — нестероидный противовоспалительный препарат, используемый для купирования боли и лечения воспалительных процессов различной локализации (рис. 1) [1].
Существует множество фармацевтических форм диклофенака, благодаря чему его можно применять перорально, ректально, внутримышечно или местно. Препарат представлен в виде свободной кислоты, натриевой и калиевой соли,
причем калиевая соль диклофенака гораздо лучше растворяется в воде [1, 2].
Цель исследования — сравнительный анализ фармакокинетических показателей и изменений во времени сывороточной концентрации калиевой соли диклофенака, после перорального приема в дозе 50 мг в форме саше или таблеток, покрытых сахарной оболочкой. Дизайн исследования: две формы препарата, перекрестное исследование с двумя периодами при однократном введении препарата.
* Pharmacokinetics of Diclofenac after Oral Administration of its Potassium Salt in Sachet and Tablets Formulations. Arzneim.—Forsch. Drug Res 2000; 50(1); 1: 43—7.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Материал и методы
Этические аспекты
Протокол исследования одобрен Этическим комитетом кантона Тичино (Швейцария). Отбор лиц для I фазы клинических испытаний проводили в соответствии со стандартными критериями включения/исключения. Перед началом испытаний Международный совет по лекарствам (IKS) распределил исследуемые препараты под зашифрованными номерами. На всех этапах исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и поправками к ней, а также постановлениями правительства Швейцарии о проведении клинических испытаний.
Группы испытуемых
В исследование вошли 24 клинически здоровых мужчины и женщины европейской расы в возрасте 19—53 лет (табл. 1). У испытуемых оценивали основные показатели состояния организма, анализы крови и мочи. После окончания испытаний обследование повторяли. Участники были проинформированы об активности препарата, его возможных побочных эффектах и подписывали форму добровольного информированного согласия на участие в исследовании.
Лечение
1 саше содержит 50 мг калиевой
соли диклофенака для однократного приема, партия IT 6502 (Волтфаст®, производитель — «Novartis Farma S.p.A.», Италия). 1 таблетка, покрытая сахарной оболочкой, содержит 50 мг калиевой соли диклофенака для однократного приема, партия 96F25AB (Катафлам®, производитель — «Novartis Farma S.p.A.», Италия).
В соответствии с дизайном исследования (два периода перекрестного исследования, в котором изучали две последовательности введения препаратов) саше и таблетки испытуемые принимали однократно, период вымывания составил 1 нед. Гепаринизированную кровь собирали следующим образом: перед приемом препарата (нулевое время), через 5; 10; 15; 30 и 45 мин и через 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10 и 12 ч после приема препарата. Кровь цен-
трифугировали, полученную плазму хранили при -20°С до проведения анализа.
Анализ
Анализ проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), в качестве детекторов использовали ультрафиолетовые лучи (275 нм), а в качестве внутреннего стандарта (ВС) — флуфенамовую кислоту.
Диклофенак и ВС экстрагировали из подкисленной плазмы с помощью смеси n-гексана и 2-пропанола в соотношении 95:5. Органический компонент отделяли, концентрировали до сухости, восстанавливали до 200 мкл с помощью смеси ацетонитрила и воды в соотношении 50:50 и собирали в автоматические пробоотборники. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила и 0,4% ортофосфорной кислоты в соотношении 50:50 при скорости потока 1 мл/мин на аналитической колонке Hypersil BDS-C8 (150x4,6 мм: ID 5 мкм). Наличие линейности устанавливали по калибровочной кривой в диапазоне 10-3000 нг/мл. Время удержания для диклофенака равнялось 7,2 мин, для ВС — 10,7 мин (рис. 2).
Межсерийная и внутрисерийная воспроизводимость составила s7,98%, а точность s5,27%. Специфичность
оказалась очень высокой, возвращенная экстракция — в среднем 91,8%.
Анализируемые вещества оставались стабильными при хранении как плазмы крови, так и в автоматических пробоотборниках при -4°С в течение 24 ч.
До начала исследования и в процессе его расчеты производили в соответствии с общепризнанными международными критериями [3].
Фармакокинетический и статистический анализ С помощью некомпартментного анализа по кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени оценивали следующие показатели:
АиСо-1 — эмпирическая площадь под кривой от нулевого времени до момента времени «1» с поддающейся оценке
Рис. 1. Химическая структура калиевой соли диклофенака
Время, мин
В
X
1
і
t
з
I
I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I
12 0
12
Рис. 2. Типичная хроматографическая картина диклофенака и внутреннего стандарта А — чистый образец плазмы крови; Б и В — чистый образец плазмы крови + диклофенак и ВС
3
б
9
6Ü
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
концентрацией препарата (Спосл.), вычисленная по формуле трапеций;
AUG-» — эмпирическая площадь под кривой, экстраполированная на » = (AUGm + Сп »./ß);
ß — наклон последних концентраций препарата в плазме, преобразованных по логарифму, относительно времени;
Стах — пиковая концентрация (максимальная концентрация препарата в плазме);
tmax — время, необходимое для достижения пиковых концентраций;
11/2. — полупериод элиминации = 0,693/ß.
Биодоступность оценивали по AUG-t, AUC0-», Стах и W, эти показатели логарифмически преобразовывали и обрабатывали в рамках перекрестного анализа ANOVA при 90% доверительном интервале (ДИ) с двумя односторонними t-критериями [4—8]. Время, необходимое для достижения пиковых концентраций, вычисляли с использованием непараметрического критерия Вилкоксона, что позволяло выявить статически достоверную разницу.
Результаты
Переносимость
Доказано, что и саше, и таблетки обследованные переносили одинаково хорошо, о чем свидетельствовали субъективные и объективные наблюдения. Выраженные побочные эффекты отсутствовали, а в лабораторных анализах и показателях жизненно важных функций не отмечалось существенных изменений. Единственным побочным эффектом оказалась незначительная головная боль, на которую пожаловался один из испытуемых после приема препарата в таблетированной форме, но, по-видимому, это не было связано непосредственно с приемом препарата.
Концентрации диклофенака в плазме
На рис. 3 изображены кривые средних концентраций диклофенака в плазме крови в зависимости от времени, прошедшего после приема двух разных форм препарата. В обоих случаях концентрация диклофенака в плазме у всех обследованных начинала нарастать достаточно быстро (уже через 5 мин после приема препарата), достигала максимального значения и затем монотонно убывала до неопределяемой в течение 4—12 ч. После приема саше концентрация диклофенака в плазме достигала пиковых значений уже через 10 мин у 7 из 24 обследованных и через 15 мин — у оставшихся 17. Через 5 мин концентрация препарата в плазме составляла в среднем 831,5 нг/мл (или 38% от Стах).
Фармакокинетические параметры
В табл. 2 представлены средние фармакокинетические параметры, их СО, CV (%), минимальные и максимальные величины, среднее геометрическое и медианы. Эти данные свидетельствуют о том, что скорость всасывания диклофе-нака после приема саше гораздо выше, чем после приема таблеток, Стах больше (2213 и 1071 нг/мл соответственно), а tmax короче (0,228 и 0,885 ч соответственно).
Статистическая обработка результатов
При проведении анализа ANOVA, адаптированного для перекрестных испытаний, статистически достоверной разницы между периодами или последовательностями не выявлено. В табл. 3 суммированы данные, позволяющие сравнить показатели для саше и таблеток при 90% ДИ, а также результаты, полученные при проведении анализа с двумя
Таблица 1. Характеристика обследованных № Инициалы Пол Возраст, годы Рост, см Масса, кг
1 F.S. Ж. 52 157 63
2 C.S. Ж. 22 169 56
3 M.M. Ж. 31 164 51
4 D.P. Ж. 19 170 46
5 M.S. Ж. 24 163 53
6 C.G. Ж. 30 165 67
7 M.B. Ж. 28 168 52
8 В.Р. Ж. 22 165 60
9 A.S. Ж. 23 169 74
10 U.G. Ж. 19 175 65
11 D.C.A. Ж. 22 172 62
12 B.L. Ж. 24 168 62
13 L.P. М. 30 170 54
14 M.G. М. 53 171 80
15 C.L. М. 27 172 73
16 B.L. М. 48 169 80
17 B.A. M. 31 178 78
18 Z.A. М. 23 188 84
19 D.C.L. М. 25 173 70
20 U.R. М. 26 182 70
21 L.P.R. М. 25 180 70
22 N.M. М. 23 177 68
23 F.R. М. 27 185 82
24 B.P. М. 22 169 67
Среднее 28,17 171,63 66,13
СО 9,47 7,23 10,62
CV,% 33,63 4,21 16,06
Min 19 157 46
Мах 53 188 84
односторонними ¿-критериями [8]. Значения AUC0 и AUC0-t уместились в принятый для биоэквивалентности диапазон 0,80—1,25. Однако в случае Cmax этого не произошло из-за разной скорости всасывания препарата.
При использовании непараметрического критерия Вилкоксона была выявлена статистически достоверная разница (р<0,01) по времени, которое необходимо для достижения пиковых концентраций диклофенака в плазме, что лишний раз свидетельствует о более быстром всасывании препарата после приема саше.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Рис. 3. Кривые концентраций диклофенака в плазме крови в зависимости от времени, прошедшего после приема калиевой соли препарата в форме саше или таблеток. Приведены средние значения для 24 испытуемых
составляла 38% от С.™. Это связано с очень высокой растворимостью калиевой соли диклофенака, которая гораздо быстрее всасывается после приема порошка, чем таблети-рованной формы [11]. С точки зрения степени всасывания саше и таблетки оказались биоэквивалентны при 90% ДИ в диапазоне 1,05—1,20 для AUСG-~.
Согласно недавно полученным данным [12] калиевая соль диклофенака в форме таблеток с немедленным высвобождением (50 и 100 мг) оказывает очень хорошее обезболивающее действие при лечении мигрени, поскольку концентрация препарата в плазме крови достигала максимальной в среднем через 1 ч после приема (через 0,33—2 ч), а аналь-гезирующий эффект развивался через 60—90 мин. Сравнивая скорость
Таблица 2. Фармакокинетика двух лекарственных форм калиевой соли диклофенака — саше и таблеток
tmax, ч Стах, нг/мл ti/2, ч AUCo-t, нгч/мл АиСо-,.нг-ч/мл
Показатель саше таблетки саше таблетки саше таблетки саше таблетки саше таблетки
Среднее G,228 G,865 2213 1G71 1,148 1,G34 1333 1193 1362 1214
СО 0,037 0,860 743 451 0,523 G,38G 358 35G 358 348
OV,% 16 97 34 42 46 37 27 29 26 29
Min G,167 G,25G 444 454 G,56G G,G7G 669 817 69G 831
Мах G,267 4,GGG 4273 2421 2,752 1,903 2147 2G92 2173 2G92
Среднее G,225 G,692 2G71 987 1,G56 G,921 1287 1151 1317 1173
геометрическое
Медиана G,25G G,625 2151 1G39 G,983 1,122 1262 1G68 1287 1G9G
Таблица 3. Среднее геометрическое, точечная оценка (соотношение геометрических средних
саше и таблеток) и результаты анализа с двумя односторонними t-критериями при сравнении эффективности саше и таблеток калиевой соли диклофенака
Показатель Среднее геометрическое Саше /таблетки 90% ДИ Два односторонних t-критерия
саше таблетки сторона i сторона 2
t р t р
AUG» 1287,2 1150,7 1,12 1,05-1,19 8,929 <G,G1 2,958 <G,G5
AUG.- 1316,6 1173,3 1,12 1,05-1,20 9,G84 <G,G1 2,898 <G,G5
С™ 2G7G,7 987,2 2,10 1,78-2,47 1G,136 <G,G1 -5,443 >G,G5
Обсуждение и заключение
Согласно результатам предыдущих исследований концентрация диклофенака натрия достигала максимума после внутримышечного введения через 15 [9] и 25 мин [10]. По нашим данным, пик концентрации после приема калиевой соли диклофенака в виде саше отмечался раньше (через 10 мин у 7 обследованных и через 15 мин у 17), а уже через 5 мин концентрация диклофенака
всасывания, можно заключить, что диклофенак калия в форме саше будет давать гораздо более быстрый обезболивающий эффект.
Таким образом, высокая растворимость калиевой соли диклофенака и очень хорошая всасываемость (особенно саше) делают препарат превосходным анальгетиком, оказывающим быстрое обезболивающее действие.
1. Martindale — The Extra Pharmacopoeia 31 st Ed., p. 36-37. The Royal Pharmaceutical Society, London, 1996.
2. Todd PA., Sorkin E.M. Diclofenac sodium: a reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 35, 244 regulations for continuing clinical trials. Pharmacol Res 1998; 37: 321.
3. Shah V.P., Midha K.K., Dighe S. et al. Analytical methods validation: bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies.
J Pharm Sci 1992; 81: 309.
4. Marzo A. Pharmacokinetic analysis, bioavailability and operating guidelines. J Pharm Pharmacol
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
ЛИТЕРАТУРА
1997; 49: 1259.
5. Marzo A., Ceppi Monti N. Acceptable and unacceptable procedures in bioavailability and bioequivalence trials. Pharmacol Res 1998; 38: 401.
6. Anonymous. CPMP. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. CPMP / EWP / QWP / 1401 /98 draft. December 1998.
7 Anonymous. In vivo Bioequivalence Guidances/General Information. United States Pharmacopoeia 1998; 23: (suppl. 8): 4382.
8. Schuimann D. 1, A comparison of the two onesided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailabil-
ity. J Pharmacokinet Biopharm 1987; 15: 657.
9. Riess W., Stierlin H., Degen P. et al. Pharmacokinetics and metabolism of the anli-inflammatory agent voltaren. Scand J Rheumatol 1978; (suppl. 22): 17.
10. Derendorf H., Mullersman G., Bart J. et al. Pharmacokinetics diclofenac sodium after intramuscular administration in combination with triamcinolone acetate. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31: 263.
11. Davies H.M., Anderson K.E. Clinical phutnia-cokinetic of diclofenac. Therapeutic insights and pitfalls Clin Pharmacokinet 1997; 33: 184.
12. McNeely W., Goa K.L. Diclofenac-potassium in migraine. A review Drugs 1999; 57: 991.
Таблетки Вольтарена пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, выпускались в упаковке 30 штук по 100 мг. Теперь доступна новая упаковка препарата — 10 таблеток по 100 мг для длительного применения 1 раз в день во время еды.
Применение нимесулида в ревматологии
А.Е. Ильина, В.Г. Барскова, Ф.М. Кудаева
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Представлены данные об основных механизмах действия нимесулида — нестероидного противовоспалительного препарата, обладающего противовоспалительной, анальгетической и антипиретической активностью при широком спектре болезненных состояний. Показана скорость наступления эффекта после приема различных форм нимесулида при подагрическом артрите, а также рассмотрены аспекты его безопасности и переносимости при ревматических заболеваниях.
Use of nimesulide in rheumatology A.E. Ilyina, V.G. Barskova, F.M. Kudayeva
Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The paper gives data on the basic mechanisms of action of nimesulide, a nonsteroidal anti-inflammatory drug that has anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic activities in a broad spectrum of morbid states. It shows the rate of effect occurrence after administration of different nimesulide formulations in gouty arthritis and considers the aspects of its safety and tolerability in rheumatic diseases.
Нимесулид — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), селективный ингибитор циклооксигена-зы (ЦОГ 2), оказывающий выраженное противовоспалительное, обезболивающее, жаропонижающее действие. Нимесулид широко используется в различных областях медицины: при головной и зубной боли, боли при заболеваниях ЛОР-органов и онкологической патологии, гинекологических и урологических заболеваниях, инфекциях дыхательных путей, в послеоперационном периоде, при флебитах и тромбозах [1]. В ревматологической практике нимесулид наиболее широко применяется в лечении остеоартроза (ОА), а также подагрического и ревматоидного артрита (РА).
В ряде исследований, выполненных при ОА, на основании анализа динамики болезненных симптомов и оценки побочных реакций было показано, что оптимальная доза ниме-сулида составляет 100 мг 2 раза в сутки [2, 3]. При сравнении эффективности и безопасности различных доз нимесулида (50; 100; 200 мг) и плацебо продемонстрирована практически равная эффективность 100 и 200 мг нимесулида в отношении показателей, отражающих боль и функциональную способность суставов. Частота развития побочных реакций при приеме 100 мг не отличалась от таковой при приеме плацебо [4].
Открытое клиническое исследование, проведенное во Франции у больных ОА, показало, что терапия гранулированным нимесулидом снижала боль на 54% по ВАШ, и в 77% случаев результаты лечения оценивались врачами как отличные и хорошие [5].
В ряде работ продемонстрировано преимущество нимесулида перед другими НПВП в отношении быстроты наступления эффекта и безопасности применения. Так, при сравнении с рофекоксибом нимесулид оказывал больший анальгетический эффект в отношении уменьшения боли и показал преимущество по влиянию на качество жизни [4].
В другом двойном слепом исследовании нимесулид оказался эффективнее диклофенака при гонартрозе и кок-сартрозе и при этом отличался меньшим, чем диклофенак, числом побочных эффектов [6].
Интересные данные получены при сравнении влияния нимесулида и целекоксиба на боль и концентрацию некоторых цитокинов и медиаторов воспаления (ИЛ 6 и ИЛ 8, субстанции Р) в синовиальной жидкости у больных ОА коленных суставов. При хорошей переносимости обоих препаратов нимесулид оказался более эффективным в отношении анальгезии и скорости ее наступления. Более того, уже после
