CC BY
19
УДК 615.21/26:616.3
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА ЭНАЛАПРИЛА И МЕТОПРОЛОЛА У ПОЖИЛЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Л.Б. Лазебник, О.М. Михеева, В.Н. Дроздов, A.B. Петраков, С.Ю. Сильвестрова
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
У пожилых пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с болезнями органов пищеварения (стеатоз и цирроз печени, язвенная болезнь) исследованы фармакокинетические и фармако-динамические параметры гипотензивных препаратов: ингибитора АПФ эналаприла и р-адреноблокатора метопролола. У пациентов с патологией печени обнаружены выраженные нарушения этих показателей, что необходимо учитывать при лечении у них артериальной гипертонии: увеличивать суточную дозу эналаприла, чтобы обеспечить гипотензивный эффект, и снижать дозу ме-топролола во избежание кумуляции и побочного действия.
Ключевые слова: артериальная гипертония, патология печени, пожилой возраст
Key words: arterial hypertension, liver pathology, aged
Артериальная гипертония (АГ) — наиболее распространенное заболевание и одна из основных причин сердечно-сосудистой смертности.
На основании данных о фармакокинетике гипотензивных препаратов определяют дозы и режим применения, что позволяет корригировать лечение при нарушении метаболизма у больных с циррозом печени [1,2,3,9,11].
С целью предупреждения летальности от инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и улучшения качества жизни пожилых больных с АГ необходимо лечить гипотензивными средствами.
По данным международных сравнительных исследований, ингибиторы АПФ и р-адренобло-каторы являются наиболее эффективными средствами лечения АГ, которые, обладая орга-нопротективным свойством, уменьшают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [41].
Распространенность АГ увеличивается с возрастом и у людей старше 60 лет превышает 50%, у 83,3% из них она сочетается с заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта.
Лечение метопрололом больных в исследовании МарЪу приводило к достоверному снижению показателей общей и сердечно-сосудистой смертности от ИБС и инсульта. Риск сердечно-сосудистых событий достоверно ниже в группе больных, принимавших метопролол, чем у применявших диуретики.
У больных АГ с патологией органов пищеварения для обеспечения адекватного гипотензивного эффекта препаратов с минимальным побочным действием следует знать их фармакокинети-ку, определяя и мониторируя концентрацию препаратов в плазме крови [1,2,3,9].
По данным исследования БТ0Р-2, лечение больных ингибиторами АПФ способствовало уменьшению частоты инфаркта миокарда по сравнению с больными, принимавшими антагонисты кальция.
Мета-анализ ВРЬТТС-2003 показал, что лечение больных ингибиторами АПФ в сравнении с больными, принимавшими плацебо, приводило к снижению риска инсульта на 28%, ИБС — на 20%, сердечной недостаточности — на 18%.
По фармакокинетическим особенностям р-ад-реноблокаторы подразделяются:
1) липофильные препараты (метопролол), которые, подвергаясь метаболизму в печени, превращаются в водорастворимые неактивные вещества и элиминируются почками.
2) гидрофильные препараты (атенолол) экс-кретируются почками в неизмененном виде.
Поэтому при заболеваниях печени концентрация атенолола в крови более предсказуема, чем концентрация метопролола. При недостаточности функции печени метопролол способен к кумуляции в организме [14,19,23,24,37,39,40].
С учетом физико-химических свойств и фар-макокинетических особенностей ингибиторы АПФ подразделяются на 3 класса:
1) липофильные ингибиторы АПФ (каптоп-рил) обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям с образованием фармакологически активных дисульфидов и неактивных метаболитов, которые выводятся почками.
2) липофильные пролекарства (фармакологически неактивные) становятся активными после метаболической трансформации в печени (эналаприл — в эналаприлат).
Печень играет важную роль в кинетике про-лекарств, в ней происходит их деэтерификация в фармакологически активные формы и дальнейшая метаболизация в неактивные соединения. У больных с дисфункцией печени оба этих процесса нарушаются, поэтому препараты, трансформирующиеся в активное средство, действуют слабее. У больных со сниженным кровотоком в печени при ее тяжелом функциональном поражении отмечаются задержка и снижение конверсии пролекарства в его активную форму при первом прохождении через нее [5,6,7,28].
3) водорастворимые препараты (лизиноприл) не подвергаются метаболизму в организме больного. Они циркулируют в крови в несвязанной с белками плазмы форме и подвергаются элиминации через почки в неизмененном виде. Концентрацию их в плазме крови определяют величина дозы, принятой внутрь, а также скорость абсорбции и экскреции [10,16,18,13,33].
В кардиологической практике наиболее часто используются такие гипотензивные препараты, как липофильный р-адреноблокатор — метопролол и ингибитор АПФ-эналаприл [20,25,32,35, 38,44].
В нашей работе мы исследовали данные препараты при лечении больных АГ с различными заболеваниями органов пищеварения, в том числе и при патологии печени.
Эналаприл приобретает биологическую активность только после взаимодействия с гидро-лазными ферментами печени, превращаясь в активный метаболит — эналаприлат, а метопролол, являясь активной жирорастворимой субстанцией, подвергается в печени метаболическим превращениям, приобретает водораствори-мость на стадии элиминации [17,29,36].
У больных с циррозом печени превращение неактивных пролекарств в активные метаболиты (эналаприла в эналаприлат) нарушается [6,7].
При лечении АГ данными препаратами необходимо учитывать функциональное состояние печени, так как при ее патологии лекарства, подвергающиеся метаболизму в печени, находятся в крови более продолжительное время вследствие уменьшения активности печеночных ферментов, снижения кровотока и шунтирования в портальной системе. Это изменяет фарма-кодинамические эффекты препаратов и способствует развитию нежелательного побочного действия [8,15].
Выбор дозы в данной ситуации достаточно сложен, поэтому необходимо клиническое мони-торирование фармакокинетических и фармако-динамических параметров данных препаратов [4,21,27,31,42,43]. Цель исследования: оценить особенности фармакокинетики и фарма-кодинамики эналаприла и метопролола при различных заболеваниях органов пищеварения у больных АГ с целью адекватной коррекции лечения.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В фармакокинетическое исследование были включены 36 больных с АГ в сочетании со стеато-зом (1-я группа), циррозом печени (2-я группа) и язвенной болезнью (3-я группа) по 14, 12 и 10 больных в каждой группе соответственно. Каждая группа была разделена на две подгруппы (в зависимости от назначаемых препаратов: эналаприла или ме-топролола) (табл. 1, 2). Исходно группы пациентов не различались по клинической характеристике и были сопоставимы. Выбор режима дозирования препаратов проводился на основании данных их фар-макокинетики при еженедельном контроле суточного мониторирования АД. На основании данных анамнеза и обследования установлена патология печени и верхних отделов пищеварительного тракта. Больные язвенной болезнью с нормальной функцией печени составляли группу сравнения.
Контроль лекарственно-метаболизирующей функции печени осуществляли по данным фармакоки-нетики антипирина (период полувыведения и клиренс слюны).
Исследовались наиболее распространенные гипотензивные средства в-адреноблокатор (метопролол) и неактивное пролекарство (эналаприл).
Изучение фармакокинетики метопролола и эна-лаприла проводили после однократного приема препаратов в дозе 50 мг и 10 мг соответственно. Пробы крови в объеме 7 мл получали из установленного в локтевой вене катетера (до и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 и 48 ч) после приема 50 мг метопро-лола и (до и через 20 мин, 40 мин, 1ч, 1 ч 30 мин, 2 ч, 2 ч 30 мин, 3 ч, 3 ч 30 мин, 4, 5, 6, 8, 12, 24 ч) после приема 10 мг эналаприла. Пробы брали в стерильные, герметично закрывающиеся пластиковые пробирки.
Концентрацию метопролола и эналаприлата в сыворотке крови определяли методом высокоэф-
Таблица 1
Группы больных АГ с сопутствующей патологией
Группы Число больныгх Пол, ж/м Возраст
1 14 8/6 55,17 ± 5,91
2 12 8/4 52,57 ± 4,65
3 10 6/4 52,80 ± 7,36
Таблица 2
Возраст и масса тела больных, получавших эналаприл или метопролол
Группа по 18 больных Масса тела, кг Возраст лет
Принимающие энала- 72,75 ± 7,07 54,22 ± 6,57
прил 10 мг
Принимающие метопро- 72,56 ± 6,86 52,78 ± 4,89
лол 50 мг
фективной жидкостной хроматографии [12,22,26, 30,34].
На основании полученных данных для каждого пациента рассчитывали следующие параметры: площадь под кривой концентрация — время (AUC) и среднее время удержания препарата в крови (MRT).
Эффективность и продолжительность действия гипотензивных препаратов одновременно определяли суточным мониторированием АД автоматическим прибором ABPM.
С целью уточнения суточного профиля АД и оценки фармакодинамики препаратов по данным мониторирования АД у 120 больных определяли:
1) индекс времени (в соответствии с рекомендацией Американского гипертонического общества ИВ более 30% свидетельствует о повышенном АД),
2) усредненные показатели АД (в норме в дневные часы АД не должно превышать 140/90 мм рт. ст., в ночные часы — 120/80 мм рт. ст.) [5].
Для статистической обработки данных использовалась программа «Статистика» версия Excel 5.0. Достоверность различий определялась с использованием критерия Фишера. Статистически достоверными считались различия при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование фармакокинетики метопроло-ла и эналаприла проведено у 36 больных.
Представленные данные (табл. 3, 6) указывают на общую тенденцию к снижению метаболической активности печени при стеатозе и циррозе. Степень снижения активности печеночных ферментов важно учитывать при лечении гипотензивными препаратами, которые метаболизи-руются в печени.
Как видно из табл. 3, максимальная концентрация эналаприлата снижается в зависимости от выраженности нарушений функции печени.
Так, если у больных АГ и язвенной болезнью среднее значение Cmax эналаприлата составило 58,1 ± 1,41 нг/мл, то у пациентов с АГ и стеатозом печени отмечалось незначительное уменьшение содержания эналаприлата в крови (54,7 ± 4,19 нг/мл). При сочетании АГ с циррозом печени выявлено большее статистически значимое снижение уровня максимальной концентрации эналаприлата, чем у больных язвенной болезнью (38,8 ± 9,3 и 58,1 ± 1,41 нг/мл, p < 0,001).
При этом время достижения максимальной концентрации эналаприлата увеличивалось с 3,25 ± 0,29 ч у больных АГ и язвенной болезнью до 4,17 ± 0,26 ч у пациентов с АГ и стеа-
Таблица 3
Фармакокинетические параметры 10 мг эналаприла и показатели антипириновой пробы у больных всех групп
Группы Фармакокинетические параметры
эналаприл антипирин
C , нг/мл max' ' t , ч max MRT, ч AUC, нг ч/мл T1/2, 4 Cl, мл/кг/ч
1 54,7 ± 4,19 4,17 ± 0,26 5,98 ± 0,12 269,8 ± 29,9 13,23 ± 1,6 31,73 ± 3,25
p1—2 < 0,001 р1—2 < 0,001 р1—2 < 0,001 р1—2 < 0,05
2 38,8 ± 9,3 5,5 ± 0,38 7,95 ± 1,18 222,5 ± 23,2 19,3 ± 1,1 20,63 ± 1,7
р2-3 < 0,001 р2-3 < 0,001 р2-3 < 0,001 р2-3 < 0,05 р2-3 < 0,05
3 58,1 ± 1,41 3,25 ± 0,29 4,51 ± 0,74 249,8 ± 14,9 10,35 ± 0,85 39,25 ± 0,75
р1-3 < 0,05 р1-3 < 0,001 р1-3 < 0,001
Примечания. Cmax — максимальная концентрация, tmax, — время достижения максимальной концентрации, MRT — среднее время удержания препарата в крови, AUC — площадь под кривой концентрация — время. Cl — клиренс. р1—2 — достоверность между 1-й и 2-й группой, р2—3 — достоверность между 2-й и 3-й группой, р1—3 — достоверность между 1-й и 3-й группой больных.
тозом печени (р < 0,001) и до 5,5 ± 0,38 ч (р < 0,001) у лиц с АГ и циррозом печени.
У этих же больных наблюдается параллелизм в изменении фармакокинетических параметров эналаприлата и антипирина (см. табл. 3).
Анализируя полученные данные, можно сказать, что выраженная патология печени с нарушением ее метаболизирующей функции существенно уменьшает продукцию эналаприлата, что привело к необходимости одновременно с фармакокинетическими исследованиями определить суточный профиль АД больных с различной патологией органов пищеварения при лечении эналаприлом.
С помощью данных суточного мониторирова-ния АД мы определяли антигипертензивную эффективность и переносимость эналаприла у больных (см. табл. 4).
Терапия эналаприлом считалась эффективной, если у больного индекс времени по данным мониторирования АД — менее 30%.
Как видно из табл. 4, у 50% больных АГ и язвенной болезнью 10 мг эналаприла приводили к стабильному гипотензивному эффекту в сравнении с 20% больных циррозом печени. На фоне лечения 20 мг эналаприла недостаточная эффективность наблюдалась у 60% больных циррозом печени и 40% больных ее стеатозом, эффективность зависела от выраженности изменений в органе.
Увеличение дозы эналаприла до 20 мг с последующим добавлением гипотиазида в дозе 25 мг для усиления гипотензивного эффекта в конечном итоге позволило достичь эффективных цифр АД только у 50% больных АГ и циррозом печени.
В табл. 5 приведена динамика показателей мониторирования АД у больных. Исходный уровень систолического и диастолического АД у пациентов различных групп был одинаков.
На фоне лечения эналаприлом у всех больных независимо от патологии желудочно-кишечного тракта было отмечено снижение средних показателей систолического и диастоличес-кого АД за сутки и уменьшение индекса времени, наиболее выраженное у больных АГ с язвенной болезнью.
Однако только у 50% больных язвенной болезнью индекс времени снижался до нормальных цифр при приеме 10 мг эналаприла.
Таблица 4
Эффективность эналаприла в монотерапии или в комбинации с 25 мг гипотиазида
Энала- Энала- Эналаприл 20 мг
Показатели прил прил и гипотиазид
10 мг 20 мг 25 мг
1-я группа, число больных
20 14 8
ИВ САД > 30% 14 8 4
ИВ САД < 30% 6 6 4
Эффективность, % 30 % 30 % 20 %
2-я группа, число больных
20 16 12
ИВ САД > 30% 16 12 10
ИВ САД < 30% 4 4 2
Эффективность, % 20 % 20 % 10 %
3-я группа, число больных
20 10 2
ИВ САД > 30% 10 2 1
ИВ САД < 30% 10 8 1
Эффективность, % 50 % 40 % 5%
Примечание. ИВ — индекс времени. САД — систолическое АД.
У больных циррозом печени было недостаточное снижение среднесуточного АД и индекса времени АД на фоне лечения эналаприлом.
Недостаточное снижение индекса времени АД на фоне терапии эналаприлом свидетельствует о нестабильности антигипертензивного эффекта препарата у больных стеатозом печени в ночные часы и у больных циррозом печени в течение всех суток.
Таким образом, обнаруженные особенности гипотензивного действия эналаприла в зависимости от патологии печени имеют значение для
дифференцированной терапии препаратом с целью повышения ее эффективности.
У больных АГ с патологией печени для обеспечения хорошего гипотензивного эффекта дозу эналаприла приходилось увеличивать вдвое, а при необходимости еще добавлять 25 мг гипо-тиазида в сутки.
При патологии печени так изменяется концентрация жирорастворимого метопролола.
По данным табл. 6, время достижения максимальной концентрации метопролола и ее уро-
Таблица 5
Показатели суточного мониторирования АД при лечении эналаприлом
Показатели До лечения Эналаприл 10 мг Эналаприл 20 мг Эналаприл 20 мг и гипотиазид 25 мг
1-я группа
САД 152,68 ± 9,36 131,22 ± 6,95 127,95 ± 8,62 123,8 ± 6,55
р1—2 = 0,04
ДАД 91,98 ± 8,95 76,68 ± 6,56 76,6 ± 8,82 72,85 ± 5,0
р1—2 = 0,01 р1—2 = 0,001
ИВ САД 85,01 ± 7,91 42,71 ± 13,58 34,03 ± 12,9 24,48 ± 11,04
р1—2 = 0,04
ИВ ДАД 63,59 ± 11,93 26,25 ± 8,96 25,95 ± 7,48 20,22 ± 4,49
р1—2 = 0,02 р1—2 = 0,02
2-я группа
САД 154,42 ± 15,47 135,68 ± 7,78 129,0 ± 5,74 127,99 ± 4,9
р2-3 = 0,03 р2-3 = 0,003 р2-3 = 0,001
ДАД 82,7 ± 13,82 78,31 ± 11,78 75,42 ± 7,67 72,88 ± 8,81
р2-3 = 0,002
ИВ САД 84,25 ± 12,69 50,44 ± 17,71 39,23 ± 12,81 35,54 ± 12,0
р2-3 = 0,02 р2-3 = 0,001 р2-3 = 0,02
ИВ ДАД 45,9 ± 17,69 31,38 ± 9,78 17,48 ± 8,55 19,37 ± 8,75
р2-3 = 0,001 р2-3 = 0,05 р2-3 = 0,002
3-я группа
САД 152,04 ± 9,47 130,4 ± 9,73 121,82 ± 4,68 120,13 ± 7,23
р1-3 = 0,04
ДАД 93,47 ± 7,19 74,36 ± 8,87 72,81 ± 3,54 69,92 ± 2,72
ИВ САД 87,58 ± 9,02 38,8 ± 11,17 19,87 ± 6,3 19,98 ± 3,36
р1-3 = 0,015
ИВ ДАД 72,1 ± 15,38 22,33 ± 7,73 13,95 ± 5,41 3,36 ± 0,54
р1-3 = 0,009 р1-3 = 0,003
Примечание. САД и ДАД — среднесуточное систолическое и диастолическое АД, ИВ — временной индекс.
Таблица 6
Фармакокинетические параметры 50 мг метопролола и показатели антипириновой пробы у больных
всех групп
Группа Фармакокинетические параметры
метопролол антипирин
C , нг/мл max7 ' t , ч max MRT, ч AUC, нг ч/мл T1/2, ч Cl, мл/кг/ч
1-я 13,32 ± 1,35 5,75 ± 0,27 15,5 ± 1,1 239,53 ± 27,53 14,03 ± 1,05 31,7 ± 1,93
р1—2 < 0,05 р1—2 < 0,001 р1—2 < 0,05
2-я 18,98 ± 4,94 5,42 ± 0,74 18,07 ± 1,08 440,58 ± 197,68 28,73 ± 8,84 18,3 ± 5,29
р2-3 < 0,001 р2-3 < 0,001 р2-3 < 0,05
3-я 10,22 ± 1,79 4,57 ± 0,82 14,07 ± 0,26 151,55 ± 18,6 11,37 ± 1,4 36,67 ± 1,9
р1-3 < 0,05 р1-3 < 0,001 р1-3 < 0,05 р1-3 < 0,05 р1-3 < 0,05 р1-3 < 0,05
вень различаются у больных в зависимости от патологии органов пищеварения. Так, в 3-й группе его содержание в крови достигает максимального значения (10,22 ± 1,79 нг/мл) к
1 4,75 ± 0,82 ч, в 1-й группе С повышает-
шах тах
ся до 13,32 ± 1,35 нг/мл (р < 0,05), а у пациентов 2-й группы увеличивается почти в
2 раза (18,98 ± 4,94, р < 0,05). Время достижения максимальной концентрации достоверно пролонгируется у больных с патологией печени по сравнению с таковым у пациентов АГ с язвенной болезнью.
Аналогичны фармакокинетические параметры метопролола и антипирина в исследуемых группах больных (см. табл. 6). То есть выраженные изменения лекарственно-метаболизирующей функции печени (по данным пробы с антипирином) приводят к значительным отклонениям в фармакокинетических параметрах метопроло-ла, подвергающегося печёночному метаболизму.
Метопролол вызывает брадикардию и снижение АД, поэтому всем больным проводилось суточное мониторирование АД с последующим анализом показателей (табл. 7).
Таблица 7
Показатели суточного мониторирования АД у больных при лечении метопрололом
Примечание. САД и ДАД — среднесуточное систолическое и диа-столическое АД, ЧСС — частота сердечных сокращений.
Достоверных различий между группами больных по исходным значениям не было.
Как видно из табл. 7, на фоне терапии 50 мг метопролола независимо от патологии органов пищеварения у всех больных отмечалось снижение АД и частоты сердечных сокращений.
У больных АГ и циррозом печени урежение сердечных сокращений было чрезмерным — до 47,7 ± 5,0 (р = 0,001).
Заключение. У больных с патологией печени выявлены выраженные нарушения фармакоки-нетических параметров антигипертензивных препаратов метопролола и эналаприла, подвергающихся печеночному метаболизму, что может обусловить коррекцию их дозирования.
При лечении больных циррозом печени эна-лаприлом вследствие недостаточного образования его активного метаболита — эналаприлата необходимо увеличивать его суточную дозу для обеспечения терапевтического эффекта.
При применении метопролола у больных циррозом печени необходимо снижать дозу препарата во избежание кумулятивного эффекта и связанного с ним побочного действия.
ВЫВОДЫ
1. Эналаприл и метопролол являются высокоэффективными антигипертензивными препаратами.
2. Эналаприл обладает высокой антигипер-тензивной активностью у больных АГ и язвенной болезнью.
3. Лечение метопрололом больных АГ и циррозом печени целесообразно проводить под контролем суточного мониторирования АД с целью коррекции лечения и во избежание резко выраженной брадикадии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. М.: Медицинское информационное агентство; 2002. 28-95.
2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум паблишинг, 1997. Вып. 2. 530.
3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг; 2000. 24-67.
4. Белоусов Ю.Б., Ханина Н.Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени. Фарматека 2006; 1: 76-84.
5. Кобалава Ж.Д. Котовская Ю.В., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской практике.
Показатели До лечения Метопролол в дозе 50 мг
1-я группа
САД 128,81 ± 2,12 120,39 ± ь 3,99
ДАД 70,65 ± 2,05 69,84 ± 6,93
ЧСС средняя 68,67 ± 8,4 67,91 ± 6,35
ЧСС мини- 58,2 ь 5,87 53,2 ± 3,88
мальная р1—2 = 0,007
2-я группа
САД 128,79 ± 1,06 120,49 ± ь 3,65
р2-3 = 0,05
ДАД 73,54 ± 8,26 73,42 ± ь 5,4
р2-3 = 0,04
ЧСС средняя 70,0 ± 10,04 66,67 ± ь 9,8
р2-3 = 0,05
ЧСС мини- 58,8 ± 7,22 47,7 ± 5,0
мальняя р2-3 = 0,05 р2-3 = 0,001
3-я группа
САД 129,18 ± 1,72 123,18 ± ь 3,13
р1-3 = 0,05
ДАД 69,82 ± 2,46 69,12 ± 4,76
ЧСС средняя 63,44 ± 5,11 62,2 ± 7,64
р1-3 = 0,04
ЧСС мини- 54,6 ± ь 2,72 53,7 ± 2,17
мальная р1-3 = 0,05
Под редакцией B.C. Моисеева, Р.С. Карпова. М.: Ре-афарм; 2004. 384.
6. Корзун А.И., Кириллова М.В. Сравнительная характеристика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. СПб.: Военно-медицинская академия; 2003. 6-9.
7. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. СПб.: Сотис; 1995. 243-253.
8. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. Анахарсис; 2003. 37-39.
9. Лоуренс Д.Р. Бенитт. Клиническая фармакология. М.: Медицина.
10. Мазур Н.А. Эффективность нелипофильных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Российск. кар-диол. журн. 2003; 4 (42): 76-79.
11. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2 изд. М.: Бином; 2002. 925.
12. Мирошниченко И.И., Тюляев И.И., Зуев А.П. Биодоступность лекарственных средств. М.: 2003. 80, 88.
13. Савенков М.П., Иванов С.Н., Боцоева М.А., Михай-лусова М.П. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью ингибиторов АПФ. Гедеон Рихтер в СНГ. 2001; 4 (8): 27-30.
14. Соколов А.В., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф. Сравнительное исследование биоэквивалентности двух лекарственных форм метопролола. Фарматека. 2004; 2: 68-73.
15. Сторожаков Г.И., Эттингер О.А. Особенности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний у больных с клинически значимым поражением печени. Сердце. 4 (6): 300-303.
16. Тхостова Э.Б. Клиническая эффективность лизиноп-рила у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Гедеон Рихтер в СНГ. 2001; 4 (8): 23-25.
17. Abu-Zahra T.N., Pang K.S. Effect of zonal transport and metabolism on hepatic removal: enalapril hydrolysis in zonal, isolated rat hepatocytes in vitro and correlation with perfusion data. Drug Metab. Dispos. 2000 Jul.; 28 (7): 807-13.
18. Choodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure. Mt. Sinai. J. Med. 1990; 57: 169-171.
19. Darmansjah I., Wong E. J. Clin. Pharmacol. 1990; 30 (suppl. 2): 39-45.
20.Dickstein K. Pharmacokinetics of enalapril in congestive heart failure. Drugs. 1986; 32 Suppl. 5: 40-4.
21. Edeki T., Johnston A., Li Kam Wa E., Turner P. Enal-april pharmacokinetics and ACE inhibition, following single and chronic oral dosing. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1994 Mar; 32 (3): 142-146.
22. Godbillon J., Duval M.J. Related Articles, Links. Determination of two metoprolol metabolites in human urine by high-performance liquid chromatography. J. Chroma-togr. 1984 Jul. 13; 309 (1): 198-202.
23. Godbillon J., Gerardin A., John V.A., Theobald W. Comparative pharmacokinetic profiles of metoprolol and chlorthalidone administered alone or in combination to healthy volunteers. Europ. J. Clin. Pharmacol. 1983; 24 (5): 655-660.
24.Haria M., Plosker G.L., Markham A. Felodipine/meto-prolol: a review of the fixed dose controlled release formulation in the management of essential hypertension. Drugs. 2000 Jan; 59 (1):141-157.
25. Hayes P.C., Plevris J.N., Bouchier I.A. Pharmacokinet-ics of enalapril and lisinopril in subjects with normal and impaired hepatic function. J. Hum. Hypertens. 1989 Jun; 3 Suppl. 1: 153-8.
26. Horai Y., Ishizaki T., Kusaka M., Tsujimoto G., Hashimoto K. Simultaneous determination of metoprolol and alpha-hydroxymetoprolol in human plasma and urine by
liquid chromatography with a preliminary observation on metoprolol oxidation in Japanese subjects. Ther. Drug. Monit. 1988; 10 (4): 428-33.
27. Johnston C.I., Jackson B., Larmour I., Cubela R., Cars-ley D. Plasma enalapril levels and hormonal effects after short- and long-term administration in essential hypertension. Brit. J. Clin. Pharmacol. 1984; 18 Suppl. 2: 233-239S, 241.
28. Lancaster S.G., Todd P.A. Lisinopril: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic prop-ertiсs and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure. Drugs. 1988; 35: 646-669.
29. Larmour I., Jackson B., Cubela R., Jonson C.I. Enalapril (MK421) activation in man: importance of liver status. Brit. J. Clin. Pharmacol. 1985 May; 19 (5): 701-704.
30. Lennard M.S., Silas J. H. Rapid determination of meto-prolol and alpha-hydroxymetoprolol in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. 1983 Jan 14; 272 (1): 205-209.
31. MacFadyen R.J., Meredith P.A., Elliot H.L. Enalapril clinical pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharma-codynamic relationships. An overview. Clin. Pharmacok-inet. 1993 Oct; 25 (4): 274-282. Review.
32. Meredith P.A., Donnelly R., Elliot H.L., Howie C.A., Reid JL. Prediction of the antihypertensive response to enalapril. J. Hypertens. 1990 Dec; 8 (12): 1085-90.
33. Opie H.L. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Wiley-Liss-Authors Pablishing. New-York, 1992.
34. Pautler D.B., Jusko W.J. Determination of metoprolol and alpha-hydroxymetoprolol in plasma by high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. 1982 Mar 12; 228: 215-222.
35. Posvar E.L. ACE inhibitors in the elderly. Angiology. 1991 May; 42 (5): 387-396. Review.
36. Ranadive S.A., Chen A.X, Serajuddin A.T. Relative li-pophilicities and structural pharmacological considerations of various angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors. Pharm Res. 1992 Nov; 9 (11): 1480-1486.
37. Regardt C.G., Borg K.O. J. Pharmacokinet Biophar-mac 1974, 2 (4), 347-364.
38. Rouini M., Hamidi M., Ghayoumi A., Ismailpour A. Relationship of serum ACE inhibition to oral dose of enal-april n normotensive volunteers. J. Clin. Pharm. Ther. 2002 Apr; 27 (2): 121-126.
39. Sandberg A., Abrahamsson B., Regardh C.G., Wiesel-gren I., Bergstrand R. Pharmacokinetic and biopharma-ceutic aspects of once daily treatment with metoprolol CR/ZOK: a review article. J. Clin. Pharmacol. 1990 Feb; 30 (2 Suppl.): 2-16.
40. Sandberg A., Ragnarsson G. Design of a new multiple-unit controlled-release formulation of metoprolol-meto-prolol CR. Europ. J. Clin. Pharmacol. 1988; 33 Suppl.: 3-7.
41. Sato T., Takeshi M., Yamamoto A. Clinical studies of enalapril treatment for patients with severe congestive heart failure. Jpn. Circ. J. 1992 Jan; 56 (1): 35-45.
42. Schwartz J.B., Taylor A., Abernethy D., O'Meara M., Farmer J., Young J., Nelson E., Pool J., Mitchell J.R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of enalapril in patients with congestive heart failure and patients with hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1985 Jul-Aug; 7 (4): 767-776.
43. Song J.C., White C.M. Clinical pharmacokinetics and selective pharmacodynamics of new angiotensin converting enzyme inhibitors: an update. Clin. Pharmacokinet. 2002; 41 (3): 207-224. Review.
44. Todd P.A., Goa K.L. Enalapril. A reappraisal of its pharmacology and therapeutic use in hypertension. Drugs. 1992 Mar; 43 (3): 346-81. Review.
Поступила 22.12.2006
