CC BY
0
ВЕСТНИК JOURNAL
j ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО OF VOLGOGRAD STATE j
МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА MEDICAL UNIVERSITY
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Краткое сообщение
УДК 615.076
doi: https://doi.Org//10.19163/1994-9480-2023-20-1-137-139
Фармакокинетические свойства соединения РУ-891 при многократном введении
Л.А. Смирнова 2Н, А.А. Спасов 12, К.А. Гайдукова 1, В.С. Сиротенко 1, А.Ф. Кучерявенко 1, М.В. Великопольская 2
1 Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия 2 Волгоградский научный медицинский центр, Волгоград, Россия
Аннотация. В экспериментах на крысах изучена фармакокинетика соединения РУ-891 при однократном и многократном внутривенном введении. Получены данные о линейной зависимости фармакокинетических параметров. Установлен коэффициент аппроксимации, равный 0,9779. Изменения фармакокинетических параметров при трехкратном введении не обнаружены.
Ключевые слова фармакокинетические параметры, многократное введение, 9-дигидрофенацил-дигидроимидазобен-зимидазол
ORIGINAL RESEARCHES Short communication doi: https://doi.Org//10.19163/1994-9480-2023-20-1-137-139
Pharmacokinetic properties of the compound RU-891 with repeated administration
L.A. Smirnova 2H, A.A. Spasov 1 2, K.A. Gaidukova \ V.S. Sirotenko \ A.F. Kucheryavenko 1, M.V. Velikopolskaya 2
1 Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia
2 Volgograd Scientific Medical Center, Volgograd, Russia
Abstract. In experiments on rats, the pharmacokinetics of compound RU-891 was studied with single and multiple intravenous administration. Data on the linear dependence of pharmacokinetic parameters are obtained. The approximation coefficient is set equal to 0.9779. Changes in pharmacokinetic parameters with a three-time administration were not detected.
Keywords: pharmacokinetic parameters, repeated administration, 9-dihydrophenacyl-dihydroimidazobenzimidazole
ВВЕДЕНИЕ ЦЕЛЬ РАБОТЫ
При проведении доклинических испытаний пер- Проверка гипотезы линейности и исследование спективных биологически активных молекул особое фармакокинетических параметров при 3-кратном вве-внимание следует уделять проведению фармакокине- дении соединения РУ-891. тических исследований. Для выявления изменения концентрации фармакологической субстанции в ответ на МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ изменение дозы была осуществлена проверка гипотезы Для определения фармакокинетических параме-линейности. Наряду с сопоставлением значений фар- тров эксперименты выполнены на 120 крысах-самцах, макокинетических параметров следует сравнивать фак- которые содержались в условиях вивария на стандарт-тические уровни фармакологического средства с про- ной диете с соблюдением всех правил и Международных гнозированными по параметрам фармакокинетической рекомендаций Европейской конвенции по защите по-модели, установленным при однократном введении. звоночных животных, используемых при эксперимен-Целью такого сравнения является выявление возмож- тальных исследованиях (1997). На момент проведения ных нарушений в закономерной кумуляции фармако- исследований животные были здоровыми, изменений логического средства [1]. Исследования проведены для поведения, аппетита, режима сна и бодрствования об-нового антитромботического лекарственного средства наружено не было. За двенадцать часов до проведения с комбинированным механизмом действия - блокатора экспериментов животных лишали доступа к пище без пуринергического рецептора P2Y12 и ингибитора син- ограничения потребления воды [2, 3, 4]. теза тромбоксана А2, на основе производного 9-диги- Внутривенное введение ФС РУ-891, раство-дрофенацил-дигидроимидазобензимидазола (РУ-891). ренной в изотоническом растворе, производилось
© Смирнова Л.А., Спасов А.А., Гайдукова К.А., Сиротенко В.С., Кучерявенко А.Ф., Великопольская М.В., 2023 © Smirnova L.A., Spasov A.A., Gaidukova K.A., Sirotenko KS., Kucheryavenko A.F, Velikopolskaya M.V., 2023
ВЕСТНИК
МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
с помощью шприца в хвостовую вену крыс. Для определения зависимости фармакокинетических параметров от дозы проведено определение концентрации РУ-891 в плазме крови крыс при внутрисосудистом пути введения в дозировках 10; 23; 45 и 60 мг/кг.
Забор проб крови при многократном введении производился через 5, 15, 30 мин, 1, 2, 4, 8, 12 ч после введения и через 5 мин в контрольной группе животных. Кровь стабилизировали 5%-м раствором натрия цитрата. Зависимость концентрации соединений от времени изучалась в цитратной плазме. Из органов и кала готовили 20%-е гомогенаты в дистиллированной воде.
Количественное определение проводилось методом ВЭЖХ. В работе использовали жидкостной хроматограф (Shimadzu, Япония), определение осуществлялось при помощи ультрафиолетового детектора на колонке SUPELCOSIL LC-18 с использованием модификатора фазы. Для приготовления мобильной фазы использовали ацетонитрил (УФ210) (Россия) и буферную систему, состоящую из однозамещенного фосфата калия 50 тМоль. Модификатор мобильной фазы -натриевая соль гептансульфоновой кислоты.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На основании полученных данных был рассчитан параметр АиС (площадь под кривой) и построен график зависимости между вводимой дозой данного соединения и площадью под фармакокинетической кривой (рис. 1). Полученный график подтвердил наличие линейной зависимости между данными параметрами (коэффициент аппроксимации R2 = 0,9779).
Полученные в ходе проведенного исследования данные о наличии линейной зависимости фармакокинетических параметров соединения РУ-891 от его дозы позволяют использовать и сопоставлять данные полного фармако-кинетического профиля, полученного при введении экспериментальным животным для любых других дозировок, путей и кратности введения изучаемого соединения.
JOURNAL OF VOLGOGRAD STATE =
MEDICAL UNIVERSITY
При многократном введении установлено, что площади под фармакокинетической кривой возрастает на 3,89 % (рис. 2).
■
о га 3"
2 2 2.
1-кратное введение 3-кратное введение
Рис. 2. Зависимость площади под фармакокинетической кривой от кратности введения соединения РУ-891 в дозе 23 мг/кг
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в ходе проведенного исследования получены данные о наличии линейной зависимости фармакокинетических параметров соединения РУ-891 от его дозы. Установлено, что при 3-кратном введении не наблюдается значительного возрастания концентраций в крови крыс, что позволяет судить об отсутствии кумуляции данного соединения.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. Под об. ред. д. м. н. А. Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. C. 80-93.
2. Guideline on bioanalytical method validation (EMEA 2012). URL: http://www.ema.europa.eu.
3. Спасов А.А., Смирнова Л.А., Иёжица И.Н. и др. Фармакокинетика некоторых производных бензимидазола. Вопросы медицинской химии. 2002;48(3):233-258.
4. Принципы надлежащей лабораторной практики. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 33044-2014. URL: https://files.stroyinf.rU/Data2/1/4293766/4293766956.pdf.
REFERENCES
1. Nonclinical Drug Study Guidelines. PART 1. Ed. Doctor of Medical Sciences A.N. Mironova. Moscow, Grif and K Publ., 2012:80-93. (In Russ.).
2. Guideline on bioanalytical method validation (EMEA 2012). (In Russ.). URL: http://www.ema.europa.eu.
3. Spasov A.A., Smirnova L.A., Iezhitsa I.N. et al. Pharmacokinetics of certain benzimidazole derivatives. Medical chemistry issues. 2002;48(3):233-258. (In Russ.).
4. Principles of good laboratory practice. National Standard of the Russian Federation GOST R 33044-2014. (In Russ.). URL: https://files.stroyinf.ru/Data2/1/4293766/4293766956.pdf.
18 18 14 X 1 10 1 8 О 6 < 4 2
R2 = 0,9779y*
0 10 20 30 40 50 60 70 доза, мг!кг
Рис. 1. Зависимость площади под фармакокинетической кривой от введенной дозы соединения РУ-891
ВЕСТНИК JOURNAL
i ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО OF VOLGOGRAD STATE i
МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА MEDICAL UNIVERSITY
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Информация об авторах
Людмила Андреевна Смирнова - доктор биологических наук, заведующая лабораторией фармацевтических аналитических исследований, Научный центр инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия; https://orcid.org/0000-0003-3120-4869; [email protected]
Александр Алексеевич Спасов - академик Российской академии наук, заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия; https://orcid.org/0000-0002-7185-4826; [email protected]
Ксения Андреевна Гайдукова - кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия; https://orcid.org/0000-0003-4376-6332; [email protected]
Виктор Сергеевич Сиротенко - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия; https://orcid.org/0000-0003-2249-020X; [email protected]
Аида Фатиховна Кучерявенко - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия; https://orcid.org/0000-0003-1406-6919; [email protected]
Мария Владимировна Великопольская - младший научный сотрудник лаборатории фармацевтических аналитических исследований, Научный центр инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия; [email protected]
Статья поступила в редакцию 10.10.2022; одобрена после рецензирования 16.01.2023; принята к публикации 16.03.2023.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
Information about the authors
Lyudmila A. Smirnova - Doctor of Biological Sciences, Head of the Laboratory of Pharmaceutical Analytical Research, Scientific Center for Innovative Medicines with Pilot Production, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia; https:// orcid.org/0000-0003-3120-4869; [email protected]
Alexander A. Spasov - Academician of the Russian Academy of Sciences, Honored Scientist, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia;https:// orcid.org/0000-0002-7185-4826; [email protected]
Ksenia A. Gaidukova - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia; https://orcid.org/0000-0003-4376-6332; ksenijagajjdukva@ rambler.ru
Viktor S. Sirotenko - Candidate of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia; https://orcid.org/0000-0003-2249-020X; [email protected]
Aida F. Kucheryavenko - Doctor ofMedical Sciences, Professor, Professor ofthe Department ofPharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia [email protected] , https://orcid.org/0000-0003-1406-6919
Maria V. Velikopolskaya - Junior Researcher at the Laboratory of Pharmaceutical Analytical Research, Research Center for Innovative Medicines with Pilot Production, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia; [email protected]
The article was submitted 10.10.2022; approved after reviewing 16.01.2023; accepted for publication 16.03.2023.
