CC BY
365DOI: 10.26442/2075-1753_2018.10.20-28
Фармакогенетика статинов: роль полиморфизмов метаболизирующих ферментов и транспортеров
М.В.Леонова^1, О.В.Гайсенок2, А.С.Леонов2
Межрегиональная общественная организация «Ассоциация клинических фармакологов России»;
2ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ. 119285, Россия, Москва, Мичуринский пр-т, д. 6 [email protected]
Представлен научный обзор современных данных о роли фармакогенетики в фармакокинетике и фармакодинамике статинов, липидснижающей эффективности и токсичности. Показано влияние генетического полиморфизма метаболизирующих ферментов CYP3A4/5, CYP2C9 на фармако-кинетику статинов и эффективность. Показано влияние транспортеров (семейства ОАТР и АВС) на липидснижающее действие и токсичность, в частности доказанную ассоциацию полиморфизма SLCO1B1 с фармакокинетикой статинов, а также риск развития статининдуцированной миопа-тии симвастатином, аторвастатином, что нашло отражение в рекомендациях Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США. Транспортеры Р-гликопротеин и ABCG2 также влияют на клиническую эффективность статинов. Встречаемость генетического полиморфизма в российской популяции достаточно высока, особенно по транспортерам OATP и ABC (Р-гликопротеина), что может объяснять применение препаратов в меньших дозировках, чем рекомендовано для клинической практики. Поэтому для оптимизации фармакотерапии статинами следует индивидуализировать подходы выбора препаратов и доз с учетом фармакогенетических аспектов.
Ключевые слова: статины, фармакогенетика, генетический полиморфизм, цитохром 450, SLCO1B1, Р-гликопротеин (АВСВ1), ABCG2.
Для цитирования: Леонова М.В., Гайсенок О.В., Леонов А.С. Фармакогенетика статинов: роль полиморфизмов метаболизирующих ферментов и
транспортеров. Consilium Medicum. 2018; 20 (10): 20-28. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.10.20-28
Review
Statins pharmacogenetics: metabolizing enzymes and transporters polymorphisms role
M.V.Leonova™, O.V.Gaysenok2, A.S.Leonov2
interregional Public Organization «Russian Association of Clinical Pharmacologists»
Joint Hospital with Polyclinic of the Administrative Department of the President of the Russian Federation. 119285, Russian Federation, Michurinskiy pr-t, d. 6 [email protected]
Abstract
The article presents a review of present data on pharmacogenetics role in statins pharmacokinetics and pharmacodynamics, their lipid-lowering activity and toxicity. The influence of genetic polymorphism of metabolizing ferments CYP3A4/5 and CYP2C9 on statins pharmacokinetics and effectiveness is shown. The influence of transporters (ОАТР and АВС families) on lipid-lowering activity and toxicity, particularly on confirmed association of SLCO1B1 polymorphism on statins pharmacoki-netics as well as on risk of statin induced myopathy development after simvastatin or atorvastatin use that was reported in Food and Drug Administration guidelines is demonstrated. Р-glucoprotein and ABCG2 transporters also influence statins clinical effectiveness. The incidence of genetic polymorphism in Russian population is quite high, especially in OATP and ABC transporters, that can explain the use of medications in lower dosage than it is recommended for clinical practice. That is why the approaches for medication choices and dosage should be individualized for statin therapy optimization taking into account pharmacogenetic aspects. Key words: statins, pharmacogenetics, genetic polymorphism, cytochrome 450, SLCO1B1, Р-glucoprotein (АВСВ1), ABCG2.
For citation: Leonova M.V., Gaysenok O.V., Leonov A.S. Statins pharmacogenetics: metabolizing enzymes and transporters polymorphisms role. Consilium Medicum. 2018; 20 (10): 20-28. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.10.20-28
Статины представляют собой фармакологический класс лекарств, которые блокируют синтез холестерина путем ингибирования фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А. Клиническое применение статинов достигло широкой распространенности, и они стали самым назначаемым классом лекарств во всем мире с момента их появления на рынке в 1986 г. [1]. В настоящее время статины остаются препаратами первого выбора в лечении атерогенной дислипидемии для достижения целевого уровня снижения липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), хотя липидснижающий эффект препаратов значительно варьирует (табл. 1) [2]. Кроме выраженного липидснижающего эффекта статины обладают многочисленными плейотропными свойствами, включая: опосредованное оксидом азота улучшение эндотелиальной дисфункции и повышение регуляции экспрессии эндотелина-1; ан-тиоксидантные эффекты; противовоспалительные свойства; ингибирование пролиферации клеток; стабилизацию атеросклеротических бляшек; антикоагулянтные эффекты [1]. Статины имеют доказанную эффективность в первичной и вторичной профилактике неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смертности у пациентов с разным кардиоваскулярным риском, что подтверждено различными метаанализами [3-5].
Несмотря на доказанную эффективность снижения ли-пидов, снижение риска сердечно-сосудистых событий и защиту от сердечно-сосудистых заболеваний, существует значительная межиндивидуальная вариабельность стати-нов с точки зрения эффективности и токсичности [6]. Вариабельность эффектов статинов была показана в разных группах пациентов, что проявляется гетерогенностью в снижении уровня общего холестерина (ОХС) и фракций липидов для конкретных препаратов и их дозировок. Кроме того, давно был описан ряд фенотипов ответной реакции на прием статинов - респондеры, нонреспондеры, а также лица с эффектом «ускользания» (первоначальный ответ уменьшается с течением времени) [7]. Выяснение причин изменчивости ответа на действие статинов представляется важным для клинической практики в вопросе достижения наилучших результатов снижения сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Несомненно, что влияющими факторами могут быть социальные и экологические воздействия, но существенный прогресс был достигнут в исследованиях вклада генетических полиморфизмов в вариабельности эффектов статинов. В последние годы произошли значительные сдвиги в фармакогенетиче-ских исследованиях статинов и были установлены новые гены-кандидаты со стороны метаболизирующих фермен-
Таблица 1. Сравнение липидснижающего эффекта препаратов класса статинов
Поколения статинов Препараты Снижение оХС, % Снижение ЛПНП, % Изменение ЛПВП, % Снижение триглицеридов, %
I Ловастатин, правастатин, флувастатин -16-34 -21-42 +2-12 -6-27
II Симвастатин, аторвастатин -19-45 -26-60 +5-16 -12-53
III Розувастатин -33-46 -45-63 +8-14 -10-35
Таблица 2. Сравнение путей метаболизма разных статинов
Препараты Липофильность/гидрофильность Изоформы р450, участвующие в метаболизме
Ловастатин Липофильный CYP3A4/5
Правастатин Гидрофильный не CYP (гидроксилазы)
Флувастатин Липофильный CYP2C9
Церивастатин Липофильный CYP3A4/5, CYP2C8
Симвастатин Липофильный CYP3A4/5
Аторвастатин Липофильный CYP3A4/5
Розувастатин Гидрофильный CYP2C9, CYP2C19
Питавастатин Гидрофильный CYP2C9, не CYP (гидроксилазы)
тов и различных транспортеров, участвующих в транспорте липидов и самих препаратов.
Фармакогенетика статинов
на уровне метаболизма цитохрома Р450
Большинство статинов метаболизируется в печени с участием системы цитохрома Р450 (CYP), что является основным способом их экскреции (табл. 2) [8]. Поэтому фар-макогенетические исследования роли полиморфизмов разных изоформ CYP проводились с 1997 г. [6]. Основными генами-кандидатами являются CYP3A4/5, а также CYP2С9 и CYP2C19 [9]. Ранние исследования были посвящены изучению роли CYP2D6 в ответах симвастатина, продемонстрировали противоречивые результаты и имеют ограниченную ценность, поскольку CYP2D6 не является основным путем метаболизма статинов [10].
Известно более 30 вариантных аллелей CYP3A4, частота встречаемости в популяции вариантных аллелей менее 5% и в основном в виде гетерозиготных носителей [11]. Наиболее распространенным вариантным аллелем является CYP3A4*1B, с высокой частотой среди афроамериканцев (до 45%) [11].
В исследовании у 340 пациентов с гиперхолестеринеми-ей (ГХС), получавших аторвастатин в дозе 10 мг, было продемонстрировано, что носители вариантного Т-аллеля гена CYP3A4 имели более выраженный липидснижающий эффект в сравнении с носителями дикого G-аллеля, что было опосредовано сниженной активностью изофермента и медленным метаболизмом препарата [12]. Вместе с тем не было установлено ассоциации между генетическим полиморфизмом CYP3A4 и фармакокинетикой/фармакоди-намикой статинов.
Для другой близкой изоформы CYP3A5 полиморфизм экспрессируется более часто: примерно в 10-20% случаев у европейцев, 33% - у японцев и 55% - у афроамериканцев. Генотип CYP3A5*1 характеризует нормальную функциональную активность фермента (экспрессоры), тогда как вариантный аллель CYP3A5*3 (неэкспрессоры) сопровождается значимым снижением активности фермента, а носители гомозиготного генотипа CYP3A5*3/*3 имеют крайне низкую функциональную активность микросомы. Именно вариантный аллель CYP3A5*3 имеет наибольшую частоту встречаемости в популяции: частота колеблется от около 50% у афроамериканцев до 90% у европейцев [11].
Вероятно, в связи с высокой частотой экспрессии вари-атных аллелей CYP3A5 показано большее значение для
фармакокинетики/фармакодинамики статинов. Генетический полиморфизм изоформы CYP3A5 изменяет активность метаболизма ловастатина, симвастатина и аторва-статина, что может влиять на их эффективность. У 69 европейских пациентов носители функционально активного гена CYP3A5*1 (экспрессоры) аллели имели меньшую выраженность липидснижающего действия статинов, чем носители вариантного гена CYP3A5*3 (неэкспрессоры): среднее снижение ОХС в сыворотке от исходного уровня было значительно меньше у экспрессоров - 17 против 31 (р=0,026) [13].
В другом исследовании у 350 пациентов греческой популяции с ГХС, получавших симвастатин и аторвастатин, изучали роль полиморфизма CYP3A5 [14]. Частота встречаемости гетерозиготных и гомозиготных носителей CYP3A5*3 (неэкспрессоры) составила 13,5 и 86,5% соответственно; у этих пациентов наблюдался более выраженный липидснижающий эффект. Хотя исследования о роли полиморфизма CYP3A5 в метаболизме и эффективности аторвастатина противоречивы [15].
В крупном рандомизированном сравнительном исследовании Genetic Effects On STATins (GEOSTAT-1), которое оценивало роль полиморфизмов генов CYP450 (CYP2C9*2,*3, CYP2C19*2 и CYP3A5*1) у 601 пациента после инфаркта миокарда, было показано, что целевой уровень ЛПНП наблюдался достоверно чаще у пациентов с вариантными генотипами CYP3A5 в группе розувастати-на против симвастатина (54% против 37%, р=0,017) [16].
В небольшом исследовании 24 добровольцев изучали роль генетического полиморфизма изоформы CYP2C9 на фармакокинетику флувастатина [17]. Было установлено, что плазменная экспозиция флувастатина (максимальная концентрация, фармакокинетический показатель площади под кривой «концентрация-время» - AUC) возрастает в присутствии носителей медленного аллеля CYP2C9*3 (р<0,0001): в 1,5 раза для генотипа CYP2C9*1/*3 и более чем в 3 раза для генотипа *3/*3 [17].
Изучение роли полиморфизма CYP2C9 в эффективности липидснижающего действия розувастатина проведено в генетическом исследовании у 218 китайских пациентов с гиперлипидемией [18]. Результаты показали, что у носителей медленного аллеля CYP2C9*3 отмечается более выраженное снижение ОХС и ЛПНП (р<0,05).
Таким образом, нарушение степени метаболизма статинов микросомальными ферментами CYP450, в первую очередь генетический полиморфизм CYP3A5, могут играть
Рис. 1. Схематичное представление локализации и функции транспортеров: а - в печени, б - в кишечнике.
1
SLCOs
кровогдк
■ \__,Д||1 JP4II 4 Р
jHTtpiuri"
i гл
)s AJLLs
V
Д
AJLG2
Рис. 2. Влияние генетического полиморфизма гена транспортера SLCO1B1 на плазменную экспозицию разных статинов [19-23].
ге:
ИГ
Щ
54 id
i
Iй
j
¿5
Симваста- Питава- Аторва- Праваста- Розува- Флува-тин статин статин тин статин статин
просвет киик'и
Примечание. SLCO1B1 - influx-транспортер семейства ОАТР, AJLJ1, AJLL, AJLG2 - efflux-транспортеры семейства AJL.
роль в повышении плазменной экспозиции препаратов и усилении выраженности липидснижающего эффекта.
Фармакогенетика статинов на уровне транспортера OATP
Известно, что транспортные белки частично опосредуют не только пероральную абсорбцию и билиарную экскрецию статинов, но и их поглощение в месте действия, т.е. гепатоцитами. Органические анион-транспортеры (OAT) осуществляют активный захват и перенос статинов внутрь гепатоцитов, их называют influx-транспортерами (рис. 1). Полиморфизм в генах транспортеров семейства OAT может влиять на фармакодинамические эффекты статинов. Проводился поиск генов-кандидатов среди ряда транспортеров OAT: были изучены полиморфизмы генов SLCO1B1 (для OATP-1), SLCO2B1 (для OATP-2), SLC22A8 (для OATP-3) [6].
Наибольшее количество исследований фармакогенети-ки статинов связано с транспортером ОАТР1В1, активность которого обеспечивается геном SLCO1B1. Частота встречаемости низкоактивных генотипов SLCO1B1 (SLCO1B1*5, *15) для транспортера составляет приблизительно от 15 до 20% у европейцев, от 10 до 15% у азиатов и 2% у африканцев [19].
Полиморфизм гена транспортера SLCO1B1 оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику многих статинов. Так, в серии исследований было показано, что у носителей вариантного С-аллеля (SLCO1B1*5, *15) значительно снижается транспорт препаратов в гепатоци-ты, тем самым увеличивается плазменная экспозиция (максимальная концентрация, AUC): AUC при СС-геноти-пе увеличивается вдвое и в 1,5 раза при СТ-генотипе против носителей дикого аллеля (ТТ-генотип). Так, уровень AUC у носителей СС-генотипа был повышен на 221% для симвастатина, 173% - питавастатина, 144% - аторвастати-на, 90% - правастатина, 87% - розувастатина, 19% - флува-статина (рис. 2) [20-23]. Выявленные различия между пре-
паратами опосредованы физико-химическими и фармако-кинетическими особенностями. Известно, что все статины являются субстратами для ОАТР1В1, который обеспечивает транспорт препаратов в гепатоциты; но для симвастатина ОАТР1В1 является единственным транспортером, а флувастатин и розувастатин являются также субстратами ОАТР1В3 и ОАТР2В1, правастатин и аторвастатин являются субстратами ОАТР2В1, а питавастатин - субстратом ОАТР1В3 (табл. 3) [19].
Такие существенные изменения функциональной активности транспортера SLCO1B1 на фоне генетического полиморфизма сопровождаются и фармакодинамическими особенностями статинов.
В первом ретроспективном исследовании у 66 японских пациентов с дислипидемией, получавших правастатин, аторвастатин или симвастатин, изучали связь генетического полиморфизма гена транспортера SLCO1B1 в развитии липидснижающего эффекта [24]. Было выявлено, что носители вариантного С-аллеля даже при гетерозиготном генотипе Т/С имели меньшее снижение ОХС по сравнению с гомозиготами дикого типа Т/Т (-16,5% против -22,3%, р<0,05) и ЛПНП (-12,4% против -29%, р=0,09). Несмотря на ограниченность данного ретроспективного анализа и небольшой размер выборки, в этом исследовании была подтверждена роль полиморфизма транспортера SLCO1B1 в липидснижающем действии статинов [24].
В российском пилотном фармакогенетическом исследовании, изучавшем фармакодинамику и фармакокинетику атор-вастатина у 21 пациента с ГХС (российская популяция), также была установлена достоверная связь между полиморфизмом SLCO1B1 (СС-генотип), увеличением АиС (на 144%, р<0,05) и уменьшением степени снижения ЛПНП [25].
Вместе с тем в других зарубежных наблюдательных исследованиях не было показано различий в выраженности липидснижающего эффекта статинов на фоне полиморфизма генома SLCO1B1 [26, 27].
Окончательная ясность была получена в результатах ме-таанализа 8 исследований в этой области (п=2538), в котором участвовали 2012 пациентов с диким типом генома SLCO1B1 (ТТ-генотип) и 526 носителей вариантного С-ал-леля (СТ и СС-генотипы). Пациенты получали разные статины: правастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин. Не было установлено значимых различий в выраженности липидснижающего эффекта статинов в зависимости от полиморфизма SLCO1B1 [28].
В другом более крупном метаанализе 13 исследований (п=7079) в общей группе не было установлено ассоциации
б
Таблица 3. роль анионных транспортеров оАТр для статинов
Препараты Транспортер OATP1B1 Другие транспортеры оАТр
Правастатин OATP1B1 OATP2B1
Флувастатин - OATP2B1, OATP1B3
Ловастатин OATP1B1 -
Симвастатин OATP1B1 -
Аторвастатин OATP1B1 OATP2B1
Розувастатин OATP1B1 OATP2B1, OATP1B3
Питавастатин OATP1B1 OATP1B3
между полиморфизмом SLCO1B1 и липидснижающим эффектом статинов [29]. Однако степень снижения фракции ЛПНП у носителей дикого типа генома была большей против носителей вариантного С-аллеля и СС-генотипа, что свидетельствует о более слабом липидснижающем эффекте на фоне низкой функциональной активности транспортера SLCO1B1. Так, были получены значимые различия при анализе степени снижения фракции ЛПНП: для генотипов СТ и СС против ТТ-генотипа - 1,44 (р=0,02), а для носителей СС-генотипа против ТТ-генотипа различие возрастало до 3,68 (р=0,03). Кроме того, в данном метаана-лизе были установлены этнические различия в эффективности статинов. В подгруппе неазиатской части пациентов отмечались значимые различия в степени снижения ЛПНП: для носителей СТ и СС-генотипов против ТТ-ге-нотипа - на 1,38 (р=0,01), а для носителей СС-генотипа против ТТ-генотипа различие возрастало до 3,33 (р=0,01), что не было выявлено для азиатской части пациентов.
Высокая значимость полиморфизма SLCO1B1 (*5, *15) в фармакокинетике и фармакодинамике статинов также проявляется как следствие в риске развития токсичности статинов. Статининдуцированная миопатия является класс-специфическим проявлением токсичности. Клиническая значимость миопатии варьирует около 5% по результатам ранних клинических исследований, однако по данным реальной клинической практики (регистры, наблюдательные когортные исследования) частота миопатии может достигать 7-29% (в среднем около 10%) [30, 31]. Поскольку миопатия, вызванная статинами, представляет собой концентрационно-зависимую неблагоприятную лекарственную реакцию, к факторам риска статиновой мио-патии и рабдомиолиза относятся в первую очередь высокие дозы статинов, межлекарственные взаимодействия, а также генетический полиморфизм, в частности вариантные генотипы низкой активности SLCO1B1 связаны с повышенным риском миопатии.
Впервые наличие ассоциации между полиморфизмом генома SLCO1B1 и развитием статининдуцированной мио-патии было выявлено в исследовании SEARCH (2008 г.); в когорте 12 тыс. пациентов с ГХС были отобраны 85 пациентов с миопатией во время терапии симвастатином в высокой дозе (80 мг/сут) и 90 пациентов без побочного эффекта - группа контроля [32]. Было установлено, что более 60% случаев миопатии были связаны с носительством вариантного С-аллеля, причем большинство случаев отмечалось уже в течение 1 года приема симвастатина в высокой дозе. Так, частота развития миопатии у гомозиготных носителей СС-генотипа составила 18,2% за 5 лет, у гетерозиготных носителей СТ-генотипа - 2,87%, против редких случаев у носителей нормально функционирующего гена SLCO1B1 (ТТ-генотип) - 0,63%. Был рассчитан относительный риск (ОР) миопатии для симвастатина в высокой дозе для носителей СТ и СС-генотипа - 4,5 и 16 соответственно.
Позднее изучалось влияние полиморфизма SLCO1B1 с вариантным C-аллелем на развитие побочных реакций, вызванных симвастатином, аторвастатином и правастати-ном. Проводилось фармакогенетическое исследование
STRENGTH (Statin Response Examined by Genetic Haploty-pe Markers) у 509 пациентов с ГХС. В исследовании использовали разные дозы статинов: аторвастатин в дозе 10 мг, симвастатин 20 мг или правастатин 10 мг, а затем дозы повышали - 80, 80 и 40 мг соответственно; лечение продолжалось 16 нед [33]. Оценивали неблагоприятные эффекты: прекращение лечения от любого побочного эффекта, миалгии или повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)>3 от нормы. В ходе исследования у 99 (22%) пациентов встречались побочные эффекты (у 61 пациента на низкой дозе статинов), в том числе у 61 развились миалгии и у 9 - повышение КФК; частота носительства вариантного аллеля SLCO1B1 составила 37% у пациентов с побочными эффектами против 25% у пациентов без побочных эффектов (р=0,03). Причем наиболее выраженное и статистически значимое различие в частоте побочных эффектов у носителей и неносителей вариантного С-аллеля отмечалось для симвастатина - 34% против 15,7% соответственно (ОР 2,8; р=0,03), различие для аторвастатина имело место, но без статистической значимости (27% против 17%; ОР 1,6), для правастатина различия не было (ОР 1,0) [33].
В наблюдательном исследовании «случай-контроль» в популяции пациентов с дислипидемией было выявлено 76 случаев плохой переносимости статинов: 46 получали аторвастатин и 30 - розувастатин [34]. Множественный факторный анализ показал роль высоких доз статинов в развитии миопатии, а при анализе ассоциации с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 были получены связь для аторвастатина (ОР 2,7, р<0,001) и ее отсутствие для розува-статина (ОР 0,65, р=0,099). Аналогичные результаты фар-макогенетических исследований риска миопатии были получены в других исследованиях: для аторвастатина ОР 2,24 (р=0,31) [35], для розувастатина ОР 0,95 (р=0,59) [36].
Вероятно, что риск развития миопатии более характерен для липофильных препаратов, таких как симвастатин, за которым следует аторвастатин [37].
Кроме того, в небольшом исследовании «случай-контроль» была проанализирована связь полиморфизма SLCO1B1 с повышением уровня КФК>3 от нормы на фоне применения статинов и рассчитан ОР 8,86 (p<0,01) [38].
В последние годы опубликовано несколько метаанали-зов, подтверждающих высокую значимость влияния полиморфизма SLCO1B1 на риск развития статининдуциро-ванной миопатии в разных популяциях.
В метаанализ, выполненный на китайской популяции пациентов, включалось 9 наблюдательных исследований «случай-контроль» (1360 пациентов с миопатией, 3082 -контроль). Было показано, что присутствие вариантного аллеля С против Т-аллеля генома SLCO1B1 повышает ОР развития миопатии в 2,1 раза (р<0,001), а для случаев тяжелой формы миопатии (повышение КФК>3 от нормы или рабдомиолиз) - ОР 3,83 (р=0,008) [39]. В анализе присутствовали пациенты, получавшие симвастатин и аторва-статин, и раздельный анализ рисков показал значимое повышение риска развития миопатии для аллеля С против Т-аллеля в группе симвастатина (ОР 3, р=0,005), но не для группы аторвастатина (ОР 1,33, р=0,52).
Таблица 4. рекомендации по использованию симвастатина на основе полиморфизма SLCO1B1 [42]
генотип SLCO1B1 риск миопатии рекомендации
ТТ (нормальная активность) Риск низкий При необходимости могут использоваться дозы 80 мг, начиная с низкой дозы с последующим титрованием доз
СТ (промежуточная активность) Промежуточный риск Использовать низкие дозы (20 мг); при субоптимальной эффективности назначить альтернативный статин
СС (низкая активность) Риск высокий Использовать низкие дозы (20 мг), при субоптимальной эффективности назначить альтернативный статин; показан мониторинг КФК
В метаанализе, включавшем 13 когортных и «случай-контроль» исследований с применением статинов (n=11 246), у 2355 пациентов были выявлены статининдуцированные побочные эффекты [40]. Установлена достоверная ассоциация между полиморфизмом вариантного С-аллеля SLCO1B1 и риском развития побочных эффектов статинов - ОР 1,99 (р=0,007), а для гомозиготного СС-генотипа ОР 2,21 (р=0,001). Раздельный анализ по препаратам показал достоверную значимость полиморфизма SLCO1B1 в развитии побочных эффектов симвастатина (ОР 3,00, р=0,005), но она не была установлена для других препаратов: аторвастатина (ОР 1,35), розувастатина (ОР 1,13), правастатина (ОР 1,03).
На основе полученных доказательных данных Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA) в 2011 г. опубликовало объявление о безопасности, рекомендующее ограничить использование симвастатина в высокой дозе (80 мг) из-за повышенного риска повреждения мышц, который, по-видимому, является результатом взаимодействия с другими лекарственными средствами и часто ассоциируется с генетической предрасположенностью к миопатии, связанной с симвастатином [41]. Были обозначены группы риска развития статининдуцированной миопатии на основе генетического полиморфизма SLCO1B1 (SLCO1B1*5): ТТ-генотип - нормальный риск миопатии, СТ-генотип -промежуточный риск миопатии, СС-генотип - высокий риск миопатии.
Руководство Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium для SLCO1B1 и симвастатининдуцированной миопатии (2012 г.) является единственным ориентиром, относящимся к тактике применения статинов при полиморфизме SLCO1B1 [42]. В нем рекомендуется:
1) чтобы врачи были предупреждены о рекомендациях FDA по применению симвастатина в высокой дозе при носительстве генотипа SLCO1B1*5;
2) если симвастатин не противопоказан, необходимо рассмотреть возможность корректировки терапии симва-статином в соответствии с риском миопатии;
3) избегать применения дозы симвастатина 80 мг, если он уже не переносится 12 мес, при наличии ТС и СС-генотипов;
4) использовать альтернативный препарат статинов при недостаточной эффективности низкой дозы симваста-тина (табл. 4) [42, 43].
В руководство также включен алгоритм поддержки принятия решений при назначении симвастатина (рис. 3) [42]. При наличии SLCO1B1*5 предлагаются альтернативные методы лечения, например розувастатин, если требуется высокая активность, правастатин, если приемлема более низкая активность, или флувастатин, если необходимо минимизировать взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Фармакогенетика статинов на уровне транспортеров семейства АВС
Семейство транспортеров ABC обеспечивает выведение лекарств из клеток и организма в целом, его называют ef-flux-транспортером (см. рис. 1); два из них, ABCB1 и ABCG2, оказывают влияние на фармакокинетику и фарма-кодинамику статинов [44, 45].
Гепатобилиарный и почечно-мочевой перенос статинов и их метаболитов происходит в основном через транспортный белок Р-гликопротеин (синоним АВСВ1), активность которого контролируется геном MDR1. Р-гликопро-теин осуществляет экскрецию статинов, препятствует абсорбции, поступлению в системный кровоток, реабсорб-ции в почках. Нарушения функционирования Р-глико-протеина, опосредованные генетическим полиморфизмом гена MDR1 (вариантный Т-аллель для нуклеотидов 1236Т, 2677Т и 3435Т), могут влиять на фармакокинетические параметры статинов, которые являются субстратами Р-гли-копротеина (симвастатин, аторвастатин, ловастатин, пра-вастатин), приводя к изменению их эффективности [44, 45]. Встречаемость полиморфизма Р-гликопротеида широко варьирует в разных этнических популяциях: у европейцев может составлять 24-36%, у населения Восточной Азии - 12-26%, среди афроамериканцев - 1-4% [46]. По данным генетических исследований российской популяции, частота встречаемости ТТ-генотипа 1236Т составляет 20-40%, а ТТ-генотипа 3435Т - около 25% [44, 47].
Носители вариантного Т-аллеля нуклеотида 1236Т характеризуются снижением функциональной активности Р-гликопротеида, в результате имеют более высокую биодоступность и экспозицию статинов (симвастатина, атор-вастатина, розувастатина) [38]. Были продемонстрированы ассоциации с фармакокинетикой и фармакодинамикой статинов для трех полиморфизмов в гене АВСВ1: 1236Т, 2677Т и 3435Т, которые изменяют структуру и функцию Р-гликопротеина. У носителей гаплотипа ТТТ (аллели 1236Т, 2677Т и 3435Т) отмечается повышение показателя АиС почти на 60% больше для симвастатина и на 55% больше для аторвастатина по сравнению с вариантным гаплотипом CGС (р=0,039 и р<0,025 соответственно) [48], на 40% для розувастатина [49], но не были выявлены изменения фармакокинетики для правастатина, ловастатина, флувастатина [50].
Полиморфизм Р-гликопротеина показал ассоциацию с повышением уровня КФК>3 от нормы на фоне применения статинов: для носителей вариантного ТТ-генотипа нуклеотида 1236Т ОР 4,5 (р=0,001) и для носителей вариантного ТТ-генотипа нуклеотида 3435Т ОР 3,1 (р=0,013) [38].
Роль полиморфизма другого нуклеотида 3435Т Р-глико-протеида в липидснижающем действии статинов противоречива. Так, в исследовании у 160 пациентов с ГХС бразильской популяции, которые получали симвастатин, не было выявлено ассоциации между вариантным ТТ-гено-типом и степенью снижения липидов [51]. В то же время в исследовании у 120 пациентов с ишемической болезнью сердца и ГХС российской популяции, которые получали симвастатин, аторвастатин и розувастатин, было установлено достоверное влияние полиморфизма нуклеотида 3435Т [52]. Показано что у пациентов с ТТ-генотипом степень снижения ОХС и ЛПНП была достоверно больше для симвастатина и аторвастатина, чем у носителей СТ и СС-генотипов, влияния полиморфизма на выраженность эффекта розувастатина не было.
Был проведен метаанализ 7 исследований, посвященных изучению ассоциации между полиморфизмом Р-глико-протеина (гена 3435Т) и липидснижающим эффектом ста-
АТТЕНТО
Амлодипин+Олмесартан
НОВАЯ
фиксированная комбинация:
Эффективное снижение АД1,2 9Р Кардио- и ангиопротективный эффект
■а ■ 'Т ■
Аттенто:
Аттенто'
Redon J, Fabia MJ. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2009 Sep;10(3):147-56.
Chrysant SG et al.Clin Ther.2008 Apr;30 (%587-604
De la Sierra A, Volpe M. J.Hypertens.2013 Mar;31 Suppl 1:S13-7
— .ж-ТЪ'А-.И: ^
Аттентог
5„r + 4ûиг —^
„■rfenfl^t1^:-■ - -
g ^
Инструкция по применению лекарственого препарата для медицинского применения Аттенто® Регистрационный номер: ЛП-003818 от 01.09.2016. Торговое патентованное наименование: Аттенто18. Международное непатентованное наименование: амлодипин + олмесартана медоксомил. Таблетки 5 мг+20 мг, 5 мг + АО мг, 10 мг + 40 мг. Показания к применению: зссенциальная гипертензия (при неэффективности монотерапии олмесартана медоксомилом или амлодипином). Противопоказания; повышенная чувствительность к олмесартана медоксомилу, амлодипину и другим производным дигидропиридина или к другим компонентам препарата; печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); обструкция желчевыводящих путей и холестаз; тяжелая артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт. ст.); шок (включая кардиогенный); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 20 мл/мин, опыт клинического применения отсутствует); состояние после трансплантации почки (опыт клинического применения отсутствует); состояния, сопровождающиеся выраженным нарушением оттока крови из левого желудочка (например, стеноз устья аорты тяжелой степени); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела). С осторожностью: стеноз аортального и митрального клапана,- гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; одновременное применение с препаратами лития; гиперкалиемия, гипонатриемия; гиповолемия (в том числе вследствие диареи, рвоты или одновременного применения диуретиков), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением потребления поваренной соли; почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (КК 20-60 мл/мин); первичный альдостеронизм; вазоренальная гипертензия (двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки); прочие состояния, сопровождающиеся активацией ренин-ангинотензин-апьдостероновой системы; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (ПИУ функциональный класс по классификации МУНА); хронические формы ишемической болезни сердца; острые формы ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, в т.ч. в течение одного месяца после него; нестабильная стенокардия); синдром слабости синусового узла; артериальная гипотензия; цереброва-скулярные заболевания; печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); возраст старше 65 лет; применение у пациентов негроидной расы. Способ применения и дозы: ежедневно по 1 таблетке препарата Аттенто®, при отсутствии адекватного снижения АД на фоне монотерапии олмесартана медоксомилом или амлодипином. Побочное действие: ниже приведены наиболее часто встречающиеся побочные эффекты. Комбинация амлодипина и олмесартана медоксомила. Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль; Общие нарушения: повышенная утомляемость, периферические отеки, отек мягких тканей. Олмесартана медоксомил (монотерапия). Со стороны обмена веществ и питания: повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови; Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль; Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: фарингит, ринит, бронхит, кашель; Со стороны органов пищеварения: диарея, диспепсия, гастроэнтерит, боль в животе, тошнота; Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности «печеночных» ферментов; Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, боль в костях, артрит; Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, инфекции мочевых путей; Общие нарушения: боль в грудной клетке, периферические отеки, гриппоподобные симптомы, повышенная утомляемость, боль неуточненной локализации; Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности креатинфосфокиназы. Амлодипин (монотерапия) Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость; Со стороны сердечно-сосудистой системы: «приливы» крови к лицу, ощущение сердцебиения; Со стороны органов пищеварения: боль в животе, тошнота; Со стороны опорно-двигательного аппарата: отек в области лодыжек; Общие нарушения: повышенная утомляемость, отеки. Подробная информация содержится в инструкции по применению препарата для медицинского применения Аттенто® ЛП-003818 от 01.09.2016
Адрес компании: ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини» 123112, г. Москва, Пресненская набережная,
д. 10 БЦ «Башня на набережной», блок Б Тел.: (495) 785-01-00, факс: (495) 785-01-01 сгр ПИН- УРМИ
http://www.berlin-chemie.ru К^ ^Г^цАптжи.!
* АД - артериальное давление Р1)_АКепй_2_2017 Одобрено в печать июнь 2017. ■ ▼ I Мг^ИАКИххИ
БЕРЛИН-ХЕМИ
МЕНАРИНИ
рис. 3. Алгоритм назначения симвастатина по генетическому полиморфизму SLCO1B1 [42].
Алгоритм назначения симвастатина
80 мг/сут
FDA против назначения дозы 80 мг, если пациент хорошо переносил >12 мес (нормальная КФК и нет миалгии)
40 мг/сут
FDA против назначения дозы 80 мг,
если пациент применяет также амиодарон, амлодипин, ранолазин
20 мг/сут
FDA против назначения дозы 80 мг, если пациент применяет также верапамил, дилтиазем
■
ТТ-генотип
Продолжить по клиническому риску
г--^
СТ-генотип
СС-генотип
Предостережение:
генетическое тестирование показывает повышенный риск миопатии при дозе >40 мг
Низкая доза Другой статин J
I
Симвастатин 20 мг + мониторинг КФК
Розувастатин, флува-статин, правастатин
тинов (6 исследований с аторвастатином и 2 исследования с симвастатином), но результаты не совпадали с нашим исследованием [53]. Так, получены данные, что наличие СС-генотипа против вариантного ТТ-генотипа связано со значительным снижением ОХС (на 2,29, р=0,02), значительным снижением фракции ЛПНП (на 3,05, р=0,02) и значительным повышением фракции липопротеинов высокой плотности - ЛПВП (на 2,44, р=0,09) после лечения статинами. В метаанализ были включены 3 исследования по анализу ассоциации полиморфизма Р-гликопротеина с риском развития статиновой миопатии. Было показано, что лечение статинами при наличии полиморфизма Р-гли-копротеина не приводит к достоверному риску миопатии; однако риск мышечной токсичности достоверно повышался при длительности терапии более 5 мес в группе носителей С-аллеля против носителей Т-аллеля (ОР 0,42, р=0,004) [53].
Транспортер ABCG2 является мембранным транспортером, осуществляет выброс препаратов из клеток. Полиморфизм с присутствием вариантных аллелей С (СА и СС-генотипы) существенно снижает функциональную активность транспортера ABCG2, оказывает значимое влияние на фармакокинетику статинов, являющихся субстратами (аторвастатина, розувастатина, питавастатина, флуваста-тина, симвастатина) [44]. Частота встречаемости полиморфизма ABCG2 наиболее высокая у населения Восточной Азии (а именно в китайской и японской популяции) и реже встречается у европейцев (9-15%) [44]. Наиболее значимые изменения фармакокинетики отмечены для ро-зувастатина: показатель АиС в 2,5 раза выше при наличие вариантного С-аллеля, для метаболита симвастатина - в 2 раза, для аторвастатина и флувастатина - в 1,7 раза. Данные изменения фармакокинетики розувастатина нашли связь с выраженностью липидснижающего действия. В крупном популяционном исследовании у 305 пациентов Восточной Азии были выявлены достоверные различия в степени снижения ЛПНП, ОХС и триглицеридов, более выраженные (примерно на 7%) у носителей вариантного С-аллеля [54].
О влиянии полиморфизма ABCG2 на липидснижаемую эффективность других статинов, таких как аторвастатин и флувастатин, не сообщалось.
Заключение
Статины являются широко применяемыми и высокоэффективными препаратами при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемий и атеросклероза. Вместе с тем существует большая вариабельность липидсни-жающего эффекта статинов, фактором которой могут быть фармакогенетические особенности.
Класс статинов отличает препараты по липофильно-сти/гидрофильности, имеющей особенности влияния на фармакокинетику, и по фармакологической активности, обеспечивающей выраженность липидснижающего действия. Вариабельность основного эффекта статинов имеет значимую взаимосвязь с генетическим полиморфизмом на различных уровнях, участвующих в фармакокинетике и фармакодинамике, в том числе на уровне метаболизирую-щих ферментов цитохромом Р450 и основных транспортеров.
В большом числе фармакогенетических исследований подтверждена ассоциация между отдельными генами-кандидатами (CYP3A5, CYP2C9, SLCO1B1, АВСВ1, ABCG2), оказывающими влияние на фармакокинетику и фармако-динамику статинов.
Поскольку статины в основном метаболизируются в печени ферментами CYP, обнаружены связь между полиморфизмом гена CYP3A5, участвующего в метаболизме липофильных статинов, и влияние вариантного аллеля CYP3A5*3 на экспозицию и выраженность липидснижаю-щего эффекта.
Исследования полиморфизма транспортеров OATP и ABC показали их активное участие в поглощении и распределении статинов. Полиморфизм гена SLCO1B1 является наиболее широко изученным, снижение его активности (генотипы *5 и *15) значительно увеличивает показатели AUC нескольких статинов, что опосредуется с повышенным риском статининдуцированной миопатии при
использовании высоких доз. Наибольшая значимость установлена для полиморфизма гена SLCO1B1 в развитии дозозависимой миопатии для симвастатина, что нашло отражение в рекомендациях FDA. Роль транспортеров семейства ABC менее очевидна, данные о ней в зарубежных исследованиях противоречивы. Однако ввиду высокой частоты встречаемости генетического полиморфизма Р-гли-копротеина в российской популяции генетические факторы могут объяснять применение статинов в меньших дозировках, чем рекомендовано для клинической практики. Поэтому для оптимизации фармакотерапии статинами следует индивидуализировать подходы выбора препаратов и доз с учетом фармакогенетических аспектов.
flMTepaTypa/References
1. Kapur NK, Musunuru K. Clinical efficacy and safety of statins in managing cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag 2008; 4: 341-53.
2. Vaughan CJ, Gotto AM Jr. Update on statins: 2003. Circulation 2004; 110: 886-92.
3. Tonelli M, Lloyd A, Clement F et al. Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis. CMAJ 2011; 183 (16): E1189-E1202.
4. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366 (9493): 1267-78.
5. Mills EJ, Wu P, Chong G et al. Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 170 255 patients from 76 randomized trials. Q J Med 2011; 104 (2): 109-24.
6. Zineh I. Pharmacogenetics of Response to Statins. Curr Atheroscler Rep 2007; 9 (3): 187-94.
7. Pazzucconi F, Dorigotti F, Gianfranceschi G et al. Therapy with HMG CoA reductase inhibitors: characteristics of the long-term permanence of hypocholesterolemic activity. Atherosclerosis 1995; 117: 189-98.
8. Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (5): 343-70.
9. Neuvonen PJ. Drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors (statins): the importance of CYP enzymes, transporters and pharmacogenetics. Curr Opin Investig Drugs 2010; 11 (3): 323-32.
10. Geisel J, Kivisto KT, Griese EU, Eichelbaum M. The efficacy of simvastatin is not influenced by CYP2D6 polymorphism. Clin Pharmacol Ther 2002; 72 (5): 595-6.
11. Lamba JK, Lin YS, Schuetz EG, Thummel KE. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediated metabolism. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54 (10): 1271-94.
12. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. CYP3A4 genotypes and plasma li-poprotein levels before and after treatment with atorvastatin in primary hypercholesterole-mia. Am J Cardiol 2004; 93: 104-7.
13. Kivisto KT, Niemi M, Schaeffeler E et al. Lipid-lowering response to statins is affected by CYP3A5 polymorphism. Pharmacogenetics 2004; 14: 523-5.
14. Kolovou G, Kolovou V, Ragia G et al. CYP3A5 genotyping for assessing the efficacy of treatment with simvastatin and atorvastatin. Genet Mol Biol 2015; 38 (2): 129-37.
15. Willrich MA, Hirata MH, Genvigir FD et al. CYP3A53A allele is associated with reduced lo-wering-lipid response to atorvastatin in individuals with hypercholesterolemia. Clin Chim Acta 2008; 398: 15-20
16. Bailey KM, Romaine SP, Jackson BM et al. Hepatic metabolism and transporter gene variants enhance response to rosuvastatin in patients with acute myocardial infarction: the GEOSTAT-1 Study. Circ Cardiovasc Genet 2010; 3: 276-85.
17. Kirchheiner J, Kudlicz D, Meisel C et al. Influence of CYP2C9 polymorphisms on the pharmacokinetics and cholesterol-lowering activity of (-)-3S,5R-fluvastatin and (+)-3R,5S-flu-vastatin in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2003; 74 (2): 186-94.
18. Lin J, Zhang Y, Zhou H et al. CYP2C9 genetic polymorphism is a potential predictive marker for the efficacy of rosuvastatin therapy. Clin Lab 2015; 61: 1317-24.
19. Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. Pharmacol Rev 2011;63:157-81.
20. Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. SLCO1B1 polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 356-66.
21. Pasanen MK, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Niemi M. SLCO1B1 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of simvastatin acid. Pharmacogenet Genomics 2006; 16: 873-9.
22. Pasanen MK, Fredrikson H, Neuvonen PJ, Niemi M. Different effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 726-33.
23. Deng JW, Song IS, Shin HJ et al. The effect of SLCO1B1 *15 on the disposition of pravastatin and pitavastatin is substrate dependent: the contribution of transporting activity changes by SLCO1 B1*15. Pharmacogenet Genomics 2008; 18: 424-33.
24. Tachibana-Iimori R, Tabara Y, Kusuhara H et al. Effect of genetic polymorphism of OATP-C (SLCO1B1) on lipid-lowering response to HMG-CoA reductase inhibitors. Drug Metab Pharmacokinet 2004; 19: 375-80.
25. Семенов A.B., Сычев ДА, Кукес В.Г. Влияние полиморфизма генов SLCO1B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Результаты пилотного фармакогенетического исследования. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008; 2: 47-50. / Se-menov A.V., Sychev D.A., Kukes V.G. Vliyanie polimorfizma genov SLCO1B1 i MDR1 na farmakokinetiku i farmakodinamiku atorvastatina u pacientov s pervichnoj giperholester-inemiej. Rezul'taty pilotnogo farmakogeneticheskogo issledovaniya. Racional'naya far-makoterapiya v kardiologii. 2008; 2: 47-50. [in Russian]
26. Fu Q, Li YP, Gao Y et al. Lack of association between SLCO1B1 polymorphism and the li-pid-lowering effects of atorvastatin and simvastatin in Chinese individuals. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69: 1269-74.
27. Yang GP, Yuan H, Tang B et al. Lack of effect of genetic polymorphisms of SLCO1B1 on the lipid-lowering response to pitavastatin in Chinese patients. Acta Pharmacol Sin 2010; 31: 382-6.
28. Dou Y, Zhu X, Wang Q et al. Meta-analysis of the SLCO1B1 c.521T>C variant reveals slight influence on the lipid-lowering efficacy of statins. Ann Lab Med 2015; 35: 329-35.
29. Dai R, Feng J, Wang Y et al. Association between SLCO1B1 521 T>C and 388A>G polymorphisms and statin effectiveness: a meta-analysis. J Ahteroscler Thrombos 2015; 22 (8): 796-815.
30. Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA 2003; 289 (13): 1681-90.
31. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society consensus panel statement on assessment, aetiology and management. Eur Heart J 2015; 36 (17): 1012-22.
32. SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy - a genomewide study. N Engl J Med 2008; 359: 789-99.
33. Voora D, Shah SH, Spasojevic I et al. The SLCO1B1 *5 genetic variant is associated with statin-induced side effects. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1609-16.
34. Puccetti L, Ciani F, Auteri A. Genetic involvement in statins induced myopathy. Preliminary data from an observational case-control study. Atherosclerosis 2010; 211 (1): 28-9.
35. Santos PC, Gagliardi AC, Miname MH et al. SLCO1B1 haplotypes are not associated with atorvastatin-induced myalgia in Brazilian patients with familial hypercholesterolemia. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68 (3): 273-9.
36. Danik JS, Chasman DI, MacFadyen JG et al. Lack of association between SLCO1B1 polymorphisms and clinical myalgia following rosuvastatin therapy. Am Heart J 2013; 165 (6): 1008-14.
37. Canestaro WJ, Austin MA, Thummel KE. Genetic factors affecting statin concentrations and subsequent myopathy: a HuGENet systematic review. Genet Med 2014; 16 (11): 810-9.
38. Ferrari M, Guasti L, Maresca A et al. Association between statin-induced creatine kinase elevation and genetic polymorphisms in SLCO1B1, ABCB1 and ABCG2. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70 (5): 539-47.
39. Hou Q, Li S, Li L et al. Association Between SLCO1B1 Gene T521C Polymorphism and Statin-Related Myopathy Risk: A Meta-Analysis of Case-Control Studies. Medicine 2015; 94 (37): e1268.
40. Jiang J, Tang Q, Feng J et al. Association between SLCO1B1 -521T>C and -388A>G polymorphisms and risk of statin-induced adverse drug reactions: A meta-analysis. Springerplus 2016; 5: 1368.
41. US Food and Drug Administration FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury. 2010 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsand-Providers/ucm204882.htm
42. Wilke RA, Ramsey LB, Johnson SG et al. The clinical pharmacogenomics implementation consortium: CPIC guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 2012; 92 (1): 112-7.
43. Ramsey LB, Johnson SG, Caudle KE et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther 2014; 96: 423-8.
44. Hu M, To KKW, Mak VWL, Tomlinson B. The ABCG2 transporter and its relations with the pharmacokinetics, drug interaction and lipid-lowering effects of statins. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011; 7 (1): 49-62.
45. Kitzmiller JP, Mikulik EB, Dauki AM et al. Pharmacogenomics of statins: understanding susceptibility to adverse effects. Pharmacogenom Personalized Medicine 2016; 9: 97-106.
46. Brambila-Tapia AJ. MDR1 (ABCB1 ) polymorphisms: functional effects and clinical implications. Rev Invest Clin 2013; 65 (5): 445-54.
47. Сычев ДА, Игнатьев И.В., Андреев Д.А. и др. Носительство полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 как фактор риска развития гликозидной интоксикации у больных хронической недостаточностью, длительно принимающих дигоксин. Материалы VI конференции «Сердечная недостаточность 2005». 2005; с. 9-10. / Sychev D.A., Ig-nat'ev I.V., Andreev D.A. i dr. Nositel'stvo polimorfnogo markera S3435T gena MDR1 kak faktor riska razvitiya glikozidnoj intoksikacii u bol'nyh hronicheskoj nedostatochnost'yu, dlitel'no prinimayushchih digoksin. Materialy VI konferencii "Serdechnaya nedostatochnost' 2005". 2005; s. 9-10. [in Russian]
48. Keskitalo J, Kurkinen K, Neuvonen P, Niemi M. ABCB1 haplotypes differentially affect the pharmacokinetics of the acid and lactone forms of simvastatin and atorvastatin. Clin Pharmacol Ther 2008; 84 (4): 457-61.
49. Zhou Q, Ruan ZR, Yuan H et al. ABCB1 gene polymorphisms, ABCB1 haplotypes and ABCG2 c.421 c > A are determinants of inter-subject variability in rosuvastatin pharmacokinetics. Pharmazie 2013; 68 (2): 129-34.
50. Keskitalo JE, Kurkinen KJ, Neuvonen M et al. No significant effect of ABCB1 haplotypes on the pharmacokinetics of fluvastatin, pravastatin, lovastatin, and rosuvastatin. Br J Clin Pharmacol 2009; 68: 207-13.
51. Fiegenbaum M, da Silveira FR, Van der Sand CR et al. The role of common variants of ABCB1, CYP3A4, and CYP3A5 genes in lipid-lowering efficacy and safety of simvastatin treatment. Clin Pharmacol Ther 2005; 78 (5): 551-8.
52. Маль Г.С., Кувшинова Ю.А. Применение гиполипидемических препаратов с помощью генетических маркеров у больных ИБС. LJournal.ru. 2013; 3. / Mal' G.S., Kuvshi-nova Yu.A. Primenenie gipolipidemicheskih preparatov s pomoshch'yu geneticheskih markerov u bol'nyh IBS. LJournal.ru. 2013; 3. [in Russian]
53. Su J, Xu H, Yang J et al. ABCB1 C3435T polymorphism and the lipid-lowering response in hypercholesterolemic patients on statins: a meta-analysis. Lipids Health Dis 2015; 14: 1-10.
54. Tomlinson B, Hu M, Lee VW et al. ABCG2 polymorphism is associated with the low-density lipoprotein cholesterol response to rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 558-62.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Леонова Марина Васильевна - чл.-кор. РАЕН, д-р мед. наук, проф., клинический фармаколог, член Межрегиональной общественной организации «Ассоциация клинических фармакологов России». E-mail: [email protected]
Гайсенок Олег Владимирович - канд. мед. наук, зав. отд-нием общей кардиологии ФГБУ ОТП. E-mail: [email protected] Леонов Антон Сергеевич - врач-терапевт, клинический фармаколог ФГБУ ОТП. E-mail: [email protected]
