CC BY
418
Биомедицина • № 1, 2014, С. 67-80
е КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Фармакогенетика системы цитохрома Р-450 и безопасность терапии антидепрессантами
В.Г. Кукес, Н.Н. Иванец, Д.А. Сычев, Н.А. Псарева
ГБОУ ВПО Первый МГМУим. И.М.Сеченова Минздрава РФ Контактная информация: Кукес Владимир Григорьевич [email protected]
Выполнен анализ литературных данных о современных подходах к персонализации выбора лекарственных средств для лечения депрессивных расстройств на основании результатов фармакоге-нетического тестирования. Большинство антидепрессантов метаболизируются в печени с помощью изоферментов цитохрома Р-450 2Б6 (СУР2Б6) и 2С19 (СУР2С19). Важнейшим фактором, влияющим на активность изоферментов цитохрома Р-450, является полиморфизм генов, кодирующих эти изоферменты. Наиболее полиморфным является СУР2Б6, участвующий в биотрансформации большинства антидепрессантов. У человека присутствуют около 10 генов СУР, при этом полиморфизмы в генах в виде носительства функционально дефектных аллелей могут обусловливать более высокие концентрации антидепрессантов в крови при лечении и приводить к развитию неблагоприятных лекарственных реакций. Повышенный риск таких реакций отмечается у лиц с медленным метаболизмом лекарственных средств, в то время как при сверхбыстром метаболизме концентрация в плазме препаратов может не достигать терапевтической, что может привести к формированию терапевтической резистентности при лечении депрессий.
Ключевые слова: депрессивные расстройства, антидепрессанты, генетический полиморфизм, безопасность терапии, фармакогенетическое тестирование.
Введение
По данным ВОЗ, ежегодно 25% населения Европейского союза страдают от депрессий или тревожных состояний. Эти нарушения являются причиной до 40% случаев инвалидности, причем депрессия является лидирующей причиной. До 50% длительных отпусков по болезни связаны с депрессией/тревожными состояниями, при этом примерно в половине случаев серьёзные депрессии остаются нелеченными [1, 2]. Согласно резолюции Всероссийской
конференции с международным участием «Психическое здоровье населения как основа национальной безопасности России» (2012), учетная распространенность психических расстройств в РФ составляет более 4 миллионов человек.
Возрастающий интерес к изучению депрессивных состояний связан не только с увеличением числа больных депрессиями, ноис выделением «скрытых», «маскированных», «вегетативных», «соматизированных» депрессий, тенденцией к «соматизации депрес-
сивных синдромов» [3, 4]. По мнению Смулевича А.Б. и др. (2007) клинически очерченная депрессия у соматически больных достоверно чаще приводит к инвалидизации, чем отдельно взятое соматическое заболевание [5]. В ряде исследований показано, что депрессия повышает риск летального исхода соматического заболевания, вероятность смерти в течение 6 мес. после инфаркта миокарда при наличии признаков депрессии увеличивается в 3-4 раза [5, 6]. Важнейшим аспектом является и повышение суицидального риска пациентов, у которых соматическое заболевание сопровождается депрессией [5].
Несмотря на внедрение в клиническую практику все новых лекарственных средств (ЛС) - антидепрессантов с принципиально новыми механизмами действия, актуальность проблемы не только не уменьшается, а приобретает еще более масштабный характер. По сообщениям многих исследователей из разных стран, в последние десятилетия отмечается увеличение количества затяжных и резистентных к терапии депрессивных состояний. По различным данным, от 15 до 60 % пациентов, страдающих рекуррентным депрессивным расстройством, нечувствительны к терапии [5-7].
Поскольку в психиатрической практике подбор антидепрессантов, как правило, сопряжен с продолжительным пребыванием пациентов в стационаре вследствие необходимости подбора наиболее эффективного и безопасного препарата при терапии депрессивного расстройства или замены ЛС из-за неэффективности или плохой переносимости препарата, проблема оценки индивидуальной чувствительности к
проводимой терапии является высокоактуальной для персонализированного подхода к фармакотерапии конкретного пациента [8, 9]. Очевидно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии антидепрессантами может стать персонализация выбора ЛС в зависимости от результатов генотипирования (т.е. фармакогене-тического тестирования).
Общие представления
о генетической основе
фармакологического ответа на
антидепрессанты
Данные, указывающие на возможную генетическую предрасположенность к ответу на лечение антидепрессантами: имипрамином, транилципрамином, флувоксамином [10, 11], были получены без применения молекулярно-генетической методологии, до ее внедрения в исследовательскую практику. Постулировалось, что в фармакодинамическом контексте возможными маркерами могут служить компоненты серотониновой системы, являющейся основной мишенью для действия этих препаратов [12]. В настоящее время эффективность и безопасность антидепрессантов связывают с уровнем их проникновения через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. При этом, транспортный белок Р-гли-копротеин (Р^р), локализованный на апикальной мембране эндотелиоцитов церебральных сосудов и кодирующийся геном MDR1, не «допускает» некоторое количество антидепрессантов-субстратов Р^р в ЦНС. Очевидно, что генетический полиморфизм МБЯ1, который может приводить к снижению активности Р^р, и, как следствие, к более интенсивному проникновению препаратов
в ЦНС, может быть ассоциирован как с более высокой эффективностью, так и с развитием «центральных» нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [13].
Оценка роли генов, ответственных за функционирование моноаминовых систем, традиционно считающихся патогенетически значимыми, достаточно сложна [14]. Напротив, направление исследований, проводящихся с целью выявления генетических маркеров психофармакологического ответа, имеет более определенные успехи, которые позволяют надеяться на исправление ситуации с лечением данной категории пациентов [14, 15].
Общепризнанно, что индивидуальные различия в фармакокинетике психофармакологических препаратов являются следствием вариаций генетического материала, отвечающего за синтез ферментов, которые принимают участие в обмене соответствующих субстанций [16]. Подобные результаты, как минимум, подразумевают наличие метабо-лизирующей системы, существующей в двух генетических вариантах и работающей с существенно различающейся активностью. В действительности количество ферментов, принимающих участие в метаболизме отдельных ксенобиотиков, значительно больше единицы, более того, некоторые энзиматические реакции имеют обратимый характер, а ферменты способны катализировать как прямой, так и обратный процессы [17].
Остается не совсем ясным вопрос о реализации генетических различий. Во многих случаях установленные маркеры не связаны с кодирующими областями генов и, соответственно, не имеют отражения в структуре и функциональном качестве мишеней. Генетические
вариации мишеней психофармакологических средств обеспечивают различия в скорости процессов, начинающихся с транскрипции соответствующих нуклеотидных последовательностей, и, в конечном счете, различия в уровне адаптации нервной ткани к возмущающим лекарственным воздействиям [18]. Математически выявляемый уровень связи генетических вариантов с ответом на хроническое поступление в организм препарата зависит от процессов формирования функциональной пластичности клеток [19]. Биохимические исследования подтвердили наличие сложной последовательности происходящих при этом процессов, активность которых варьирует вследствие генетических различий [20].
Некоторые полиморфизмы в ключевых регуляторных генах влияют на фармакокинетику препаратов. При этом исследователи обращают особое внимание на систему цитохромов (СУР) и Р-гликопротеин, которые на данный момент наиболее изучены [21].
Роль системы цитохрома Р-450 в
генетически детерминированной
биотрансформации
антидепрессантов
Согласно современным представлениям, большое значение в механизмах лекарственных взаимодействий психотропных средств отводится процессам биотрансформации препаратов в печени с участием ферментов микросо-мального окисления цитохромов Р-450. Общепризнанно, что ксенобиотики и многие ЛС, в том числе и психотропные препараты, подвергаются метаболизму в результате микросомального окисления, связываясь с цитохромами Р-450,
которые являются первичными КОМПОнентами в окислительной ферментной системе [18, 21]. Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием оксидазы и редуктазы при участии НАДФ и молекулярного кислорода. ЛС могут повышать или снижать активность микросомальных ферментов, некоторые их разрушают. При одновременном назначении психотропных средств с индукторами микросомальных ферментов (барбитураты, рифам-пицин, изониазид, карбамазепин, фе-нитоин) их метаболизм ускоряется, что приводит к снижению эффективности психофармакотерапии. Никотин усиливает биотрансформацию большинства лекарственных препаратов, в том числе и психотропных средств, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови [22]. Поэтому, например, у курильщиков эффективность психофармакотерапии заметно снижается, а для достижения желаемого эффекта может потребоваться увеличение дозы принимаемых препаратов.
Известны опасные клинические последствия одновременного приема алкоголя и психотропных средств
— нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, гипнотиков. Алкоголь усиливает угнетающее воздействие психотропных средств на ЦНС, вызывая развитие тяжелых побочных эффектов и осложнений с нарушением сознания, расстройством дыхания и кровообращения. Одновременно сами психотропные средства усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При приеме алкоголя и трициклических антидепрессантов нередко наблюдается развитие экстрапирамидных расстройств, не свойственных этому классу ЛС [23].
Система CYP участвует в окислении многочисленных соединений, как эндогенных, так и экзогенных. У человека присутствуют около 10 важных генов CYP, которые определяют метаболизм лекарственных препаратов. Более 70 функционально различных аллелей были зарегистрированы для CYP2D6, более 15 из них кодируют неактивный фермент. В соответствии с унаследованными CYP2D6 генными аллелями, пациент в зависимости от обмена веществ может быть отнесен к группе медленного, среднего, быстрого, сверхбыстрого метаболизма [25]. При этом установлено, что повышенный риск токсических реакций отмечается у лиц с медленным метаболизмом, в то время как при сверхбыстром метаболизме концентрация в плазме определенных препаратов может не достигать терапевтической, что, в свою очередь, может привести к формированию терапевтической резистентности [26].
Очевидно, что с целью профилактики нежелательных лекарственных взаимодействий следует избегать одновременного назначения средств, подвергающихся биотрансформации одним и тем же изоферментом семейства цитохромов Р-450. Информация о том, какие препараты являются субстратами и ингибиторами изоферментов цитохрома Р-450, может помочь врачам предвидеть возможные неблагоприятные лекарственные взаимодействия, предупредить нежелательные побочные эффекты и выбрать оптимальную терапевтическую тактику [27]. Поэтому в последние годы FDA (The United States Food and Drug Administration) требует от производителей лекарств указывать, какие основные изоферменты цитохрома Р-450 участвуют в метаболизме нового ЛС [26].
Относительно недавно была признана крайне важная практическая значимость этих данных о роли цитохромов Р-450, когда несколько новых ЛС были отозваны с рынка производителями вследствие выявленного эффекта опасного для пациентов взаимодействия этих препаратов с другими ЛС [28].
Молекулярные механизмы этого взаимодействия представляют собой:
- индукцию фермента CYP одним ЛС, который может затем повлиять на метаболизм другого препарата, принятого синхронно или последовательно;
- ингибирование метаболизма одного вещества, в результате конкуренции со вторым ЛС за один и тот же фермент CYP [29].
Примером первого случая является увеличение уровня концентрации циклоспорина после приема лекарств, содержащих гиперицин (один из активных компонентов из растения Hyperium perforatum, - Зверобой продырявленный), что приводит к серьезным нежелательным реакциям у пациентов после трансплантации вследствие мощной индукции CYP3A4. Примером второго механизма влияния является, в частности, взаимодействие не седативного антигистаминового ЛС терфенадина с азоловыми антифунгицидами (противогрибковыми препаратами), например, интраконазолом или кетоконазолом. В результате уровень терфенадина (конкурирующего за тот же самый фермент CYP3A4) в плазме крови у пациентов превышает терапевтический уровень, вызывая злокачественную аритмию по типу «пируэт» [24].
Другими ферментами CYP, принимающими участие в метаболизме лекарств, являются CYP2D6 (метаболизи-
рующие, например, Р-адреноблокаторы, многие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин или пароксетин, а также трициклические антидепрессанты), СУР2С9 (с субстратами, такими как Б-варфарин, нестероидные противовоспалительные агенты, такие как ибупро-фен, пероральные антидиабетические препараты), СУР2С19 (диазепам, трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, имипрамин, а также противоязвенные препараты омепразол и лансопразол), СУР2Е1 (с типичными субстратами парацетамолом и ингаляционным анестетиком, таким как гало-тан, и органическими растворителями.
- этанолом, ацетоном, ацетонитрилом, нитрозаминами), СУР1А2, метаболи-зирующими теофиллин, кофеин, клоза-пин, такрин [24, 30].
Влияние генетического
полиморфизма системы цитохрома
Р-450 на биотрансформацию
антидепрессантов
Кроме конкуренции за ферменты биотрансформации ксенобиотиков другим фактором, влияющим на активность изоферментов цитохрома Р-450, является генетический, в основе которого лежит полиморфизм генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 [24, 31]. При этом из всех изоферментов цитохрома Р-450, наиболее полиморфным является CYP2D6, участвующий в биотрансформации большинства антидепрессантов. Было показано, что «медленные» мета-болизаторы по СУР2Б6 являются носителями функционально дефектных аллельных вариантов гена СУР2Б6 и применение у них антидепрессантов, метаболизирующихся СУР2Б6, в стан-
дартных дозах может приводить к высоким значениям их концентрации и развитию НЛР [32].
Показано, что в России распространенность генотипов, ассоциированных с низкой активностью СУР2Б6 (гетеро- и гомозиготы по функционально дефектным аллелям, а в европейских популяциях наиболее распространен CYP2D6*4) достигает 20-25% [24]. В нашей стране частота пациентов с генотипами «медленного» метаболизма достигает 20-25%. Однако, наряду с «медленными» метабо-лизаторами по СУР2Б6, существуют и «быстрые» метаболизаторы по СУР2Б6, у которых имеются копии функциональных аллелей данного гена. Применение у этой категории пациентов атидепрес-сантов, метаболизирующихся СУР2Б6, в стандартных дозах будет мало эффективным. Следует отметить, что при выявлении у пациентов генотипов «медленного» или «быстрого» метаболизма необходимо либо выбрать дозу антидепрессанта с помощью специально разработанного алгоритма, либо выбрать антидепрессант, не метаболизирующийся СУР2Б6, например азафен (метаболизи-руется СУР1А2) [33]. Учитывая особенности биотрансформации азафена, можно предположить, что эффективность и безопасность применения данных психотропных ЛС не зависит от генетических особенностей пациентов, и, в частности, полиморфизма гена СУР2Б6.
Подсемейство цитохрома Р-450 СУР2Б включает один изофермент -СУР2Б6 с множеством аллельных вариантов. Общая характеристика: СУР2Б6 представляет собой белок, состоящий из 497 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 55 кДальтон. Ген СУР2Б6 находится в 22 хромосоме, локу-
се 22^13.1. СУР2Б6 обнаружен, в основном, в печени. СУР2Б6 начинает определяться в печени вскоре после рождения. В течение жизни активность СУР2Б6 не меняется. В печени взрослых СУР2Б6 составляет около 2% от всех изоферментов цитохрома Р-450 [34]. СУР2Б6 ме-таболизирует около 20% всех известных ЛС, в том числе нейролептики, антидепрессанты, Р-адреноблокаторы. СУР2Б6 метаболизирует некоторые наркотики: кокаин, М-метил-3,4- метилендиоксиме-тамфетамин («экстази») [35].
Для некоторых ЛС окисление СУР2Б6 является «дополнительным» путем метаболизма. Например, основным ферментом метаболизма дилтиа-зема является СУР3А4, в то время как СУР2Б6 катализирует «дополнительный» путь метаболизма препарата- К деметидезацетилирование [36].
СУР2Б6, в отличие от других изоферментов цитохрома Р-450, не имеет индукторов. Ряд ЛС являются ингибиторами СУР2Б6, из них наиболее мощным ингибитором СУР2Б6 является антидепрессант пароксетин. Показано, что совместное применение ЛС-субстратов СУР2Б6 с ингибиторами СУР2Б6 приводит к угнетению метаболизма субстратов, следствием чего может быть развитие нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением препаратов-субстратов СУР2Б6, вплоть до интоксикации за счет замедления их клиренса [37].
Результаты клинических исследования по оценке влияния генетического полиморфизма гена СУР2Б6 на профиль безопасности терапии антидепрессантами Еще в 1977 году ЫШе и Mahgoub обратили внимание на различие ги-
потензивного эффекта у больных артериальной гипертензией, применявших дебризохин - препарат из группы а-адреноблокаторов, не зарегистрированный в России [38]. Тогда же было сформулировано предположение о различии в скорости метаболизма (гидрок-силирования) дебризохина у разных индивидуумов. У «медленных» метабо-лизаторов дебризохина гипотензивный эффект этого препарата был наиболее выражен. Позднее было показано, что у «медленных» метаболизаторов дебризохина замедлен метаболизм и некоторых других ЛС, в том числе фенацетина, нортриптилина, фенформина, спартеи-на, энкаинида, пропранолола, гуанокса-на, амитриптилина.
Дальнейшие исследования показали, что «медленные» метаболизаторы по СУР2Б6 являются носителями (как гомозиготы, так и гетерозиготы) функционально дефектных или т.н. «медленных» аллельных вариантов гена СУР2Б6. Результатом этих вариантов являются:
- отсутствие синтеза СУР2Б6 (аллельный вариант CYP2D6*5);
- синтез неактивного белка (аллель-
ные варианты СУР2Б6*3, СУР2Б6*6, СУР206*7, СУР2Б6*8, СУР206*11,
СУР2Б6*12, СУР206*14, СУР2Б6*15, СУР2Б6*19, СУР2Б6*20);
- синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты СУР2Б6*9, СУР2Б6*10, СУР2Б6*17, СУР2Б6*18, СУР2И6*36) [24].
В последнее время большое внимание в литературе уделяется варианту СУР206*10, который практически не встречается у европейцев, однако частота встречаемости этого варианта в азиатских популяциях высока [39]. Например, в Малайзии 43% населения
являются носителями аллельного варианта СУР2Б6*10. Есть данные, что у носителей СУР2Б6*10 (как гомозигот, так и гетерозигот) замедлен метаболизм метопролола, мексилетина, нейролептиков. При этом носительство варианта СУР2Б6*10 не влияет на метаболизм других субстратов СУР2Б6, таких как трамадол, галоперидол, кло-мипрамин [40].
В исследованиях Бе Уов А. еі аі. (2011) была предпринята попытка выявления ассоциации между носительством аллеля СУР2С19*17 и метаболизмом амитриптилина, циталопрама и кломипрамина у пациентов Датской клиники [41]. Авторы отмечают, что в случае разновидности *17 изофермента СУР2С19 отмечалось ускорение метаболизма некоторых субстратов СУР2С19. В исследование было включено 678 пациентов, у которых оценивали наличие ДНК и сывороточные уровни исходного препарата и основного метаболита. Была оценена взаимосвязь между генотипами СУР2С19 и результатами изучения метаболизма, в том числе уровня препаратов в сыворотке с учетом дозы и метаболического коэффициента (МЯ). Показано, что аллель СУР2С19*17 в значительной степени была связана со снижением МЯ: для циталопрама (ЦИТ) (СУР2С19*1/*17 МЯ = 2,3, по сравнению с СУР2С19*1/*1 МЯ = 2,8) и для амитриптилина (АТ) (СУР2С19*17/*17 МЯ =
0,8, по сравнению с СУР2С19*1/*1 MR = 3,7 в CУP2D6*1/*1). Кроме того, была оценена ассоциация генотипов СУР2Б6 с метаболизмом АТ, ЦИТ, и кломипрамина (КЛОМ). Однако четкой корреляции между уровнями метаболизма кломипрамина и генотипом СУР2С19 обнаружено не было. Авторы сделали вывод о том, что усиление активности аллели СУР2С19*17
обусловливает повышенный уровень метаболизма препаратов, которые метаболи-зируются СУР2С19, в том числе амитрип-тилина и циталопрама [41].
ТЫете Б. е1 а1. (2008) предприняли попытку выявить корреляцию между индивидуальными вариациями метаболизма амитриптилина и полиморфизмом CYP2C19 и CYP2D6 по показателям исследования волос больных [2]. Соотношение метаболитов амитриптилина (АТ), нортриптилина (НТ) и их 10-ги-дрокси метаболитов (ЕЮ-ОНАТ, г10-ОНАТ, ЕЮ-ОНОТ и гЮ-ОНЖ) было оценено с применением метода жидкостной хроматографии и масс-спект-рометрии в образцов волос, взятых у 23 детей европеоидной расы после длительного применения АТ. Исследования показали значительный разброс соотношения метаболитов у разных пациентов (например, НТ/АТ = 0.8-8.1, Е10-ОНШУ гЮ-ОНОТ = 1.6-10.3). Значение этих изменений было доказано подтверждением временной стабильности этих соотношений внутри волоса. Кроме того, была исследована ассоциация между метаболическим фенотипом и генетически обусловленной предрасположенностью к различной активности метаболизма. С помощью метода полимеразной цепной реакции были изучены генотипы CYP2C19 (аллели*2*, 3* и 4) и СУР206 (*3*4, и *6). Исследователи считают, что относительный показатель деметилирования (НТ/АТ) может зависеть от количества функциональных аллелей CYP2C19, продемонстрировано существенное снижение (в 4,3 раза) интенсивности деметилирования у людей с пониженной метаболической функцией СУР2С19 (3 человека, по сравнению с 15 с повышенным метаболизмом) [2].
Van der Weide J. et al. (2005) оценивали наличие взаимосвязи между метаболическим коэффициентом ЛС и генотипом CYP2C19 и / или CYP2D6 на примере применения ряда препаратов: селективного ингибитора обратного захвата серотонина венлафаксина, трицикличе-ского антидепрессанта амитриптилина, и антипсихотика рисперидона [42]. Для этого были использованы данные обычного генотипирования и анализ уровней ЛС в сыворотке больных. Соотношения между наблюдаемыми метаболическими показателями и генотипами CYP2D6 и/или CYP2C19 были охарактеризованы с помощью непараметрического статистического анализа. Была выявлена корреляция между генотипом CYP2D6 и интенсивностью метаболизма венлафаксина. Установлено и наличие корреляции между метаболическим коэффициентом венлафаксина, амитриптилина, и рисперидона и генотипами ферментов CYP, участвующими в их метаболизме. Авторы делают вывод, что метаболические соотношения могут служить показанием к генотипированию.
Koski A. et al. (2006) оценивали соотношение генотипов CYP2D6 и CYP2C19 и уровней метаболизма амитриптилина в серии судебно-медицинских вскрытий
[43]. Использованы данные 202 случаев посмертной токсикологической экспертизы, при этом были типированы гены CYP2D6 и CYP2C19, оценена концентрация амитриптилина и шести его метаболитов. В качестве объекта исследования был выбран AT, так как в основном он метаболизируется этими ферментами, считается относительно токсичным, и входит в число основных причин смертельных отравлений наркотиками в Финляндии. Цель исследования заклю-
чалась в оценке генетически детерминированных межиндивидуальных различий в сочетании с метаболическими значениями препаратов, обнаруженных в токсикологических анализах в серии судебно-медицинских вскрытий.
Исследование показало наличие положительных корреляций между долей трансгидроксилированных метаболитов и количеством функциональных разновидностей CYP2D6, а также между долей деметилированных метаболитов и количеством функциональных разновидностей CYP2C19. Ни один из случаев отравления АТ не совпал с генотипом CYP2D6 или CYP2C19, кодирующим снижение метаболизма. Тем не менее, необычно высокая концентрация АТ в крови бедренной артерии (60 мг/л) была найдена в одном случае самоубийства человека с нефункциональным генотипом CYP2D6. Авторы полагают, что результаты исследования подтвердили зависимость уровня метаболизма АТ от генотипов CYP2D6 и CYP2C19 при наличии сопутствующих факторов [43].
Steimer W. et al. (2004) выполнили оценку аллель-специфичных изменений концентрации и функциональной дозы гена для прогнозирования сывороточной концентрации амитриптилина и нортриптилина при носительст-ве аллелей генов CYP2C19 и CYP2D6
[44]. Было проведено проспективное двойное слепое исследование для выявления корреляции между аллелями генов CYP2C19*2*3 и *4 и CYP2D6*1 и *10,*35,*41 и концентрацией препарата у50 пациентов, получающих амит-риптилин (АТ, 75 мг два раза в день). Установлено, что у 18 пациентов - гетерозигот CYP2C19 (*1/*2) концентрация амитриптилина была значимо выше
(р=0,033), а концентрация нортриптилина ниже (р=0,059), чем у 30 гомозигот (*1/*1). Для СУР2Б6 авторы предложили и рассчитали два новых индекса: ал-лель-специфическое изменение концентрации на одинаковом фоне (АБСОС) и количественные функциональные дозы гена. Продемонстрированы значительно более высокие концентрации для аллелей *4 (95,6%, р <0,0001), *10 (63,3%, р <0,001), и *41 (39,8%, р <0,0001), но не для *2 и *35. Присвоение полуко-личественной «дозы гена» 0, 0,5, или 1 для каждого аллеля вместо применения используемой системы классификации (прогнозируемые фенотипы: 3 с промежуточным метаболизмом, 46 с быстрым метаболизмом, и 1 со сверхбыстрым метаболизмом) привело к значительному различию концентраций нортриптилина по показателю «дозы гена»: 0,5 (п=3), 1 (п=14), 1,5 (п=11), 2 (п=21) и 3 (п=1, р <0,00001).
Таким образом, по мнению исследователей, концентрации АТ и НТ могут быть предсказаны в рамках группы СУР2Б6 с быстрым метаболизмом. Результаты исследования показали, что именно СУР2Б6, а не СУР2С19 влияет на показатели суммарной концентрации АТ и НТ, что может быть использовано для контроля терапии данным ЛС [44].
В ряде исследований было показано, что «медленные» метаболизаторы по СУР2Б6 являются носителями функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6- это пациенты с генотипами CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 [24, 40, 41]. Яаи Т. и е1 а1. (2004) выявили, что частота аллельного варианта CYP2D6*4 среди пациентов, у которых наблюдались нежелательные лекарственные реакции при приеме трицикли-
ческих антидепрессантов (гипотензия, седативный эффект, тремор, кардиотоксичность), была почти в 3 раза выше (20 %) по сравнению с пациентами, у которых терапия этими препаратами протекала без осложнений (7 %) [40].
Заключение
Анализ литературных данных свидетельствует, что в настоящее время неконтролируемость ответа на антидепрессанты остается значимой проблемой современной психофармакологии. Полную ремиссию симптомов под воздействием фармакотерапии достигает меньшая часть пациентов, тогда как у большей части патологический процесс продолжает проявляться [45], приводя к дальнейшим страданиям людей, потере трудоспособности, социальному дисфункционированию [46]. Более того, время формирования ответа на современные психофармакологические средства варьирует и может быть достаточно большим; в течение этого периода психиатр вынужден ждать, не зная, будет ли терапия эффективной, что в какой-то мере обусловливает явление полипра-гмазии [47]. Все вышеизложенное позволяет полагать насущным вопрос о поиске возможных предикторов ответа на психофармакологические препараты, среди которых генетические маркеры обладают значимым преимуществом вследствие своей стабильности и высокой точности современных методических подходов.
Таким образом, особенности биотрансформации антидепрессантов заключаются в том, что они метаболи-зируются различными изоферментами цитохрома Р-450. При этом информация о том, какой изофермент цитохрома
Р-450 принимает участие в метаболизме антидепрессанта, может определять выбор ЛС у конкретного пациента, и только этот выбор будет максимально эффективным и безопасным.
Эта информация важна для прогнозирования фармакокинетического меж-лекарственного взаимодействия антидепрессантов с другими ЛС на уровне биотрансформации, а также для оценки влияния генетического фактора на их эффективность и безопасность. Также можно заключить, что информация о том, какими изоферментами цитохрома Р-450 метаболизируются психотропные ЛС, является клинически значимой и необходима для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии больных, страдающих психическими расстройствами.
Следует отметить, что в настоящее время определение функционально дефектных аллельных вариантов гена СУР2Б6 уже используется для выбора доз трициклических антидепрессантов и нейролептиков. Однако в психиатрической клинике отсутствуют четкие представления, позволяющие прогнозировать формирование ответа на психофармакотерапию, становление ремиссии, переносимость фармакологических воздействий, развитие побочных эффектов. В этой связи трудно переоценить значимость молекулярно-генетических исследований, являющихся достижением самого последнего времени. При этом наиболее перспективной представляется комплексная оценка, включающая взаимовлияние нейромедиаторных, нейроэндокринных, нейвизуализационных и генетических факторов. Такой подход, вероятно, может дать возможность не только очертить нейробиологический профиль терапев-
тически резистентных депрессивных состояний, но и выработать новые лечебные подходы. В перспективе полученные данные будут способствовать снижению длительности индивидуального подбора антидепрессанта, что, в свою очередь, снизит частоту НПР, сократит койко-день и, соответственно, повысит экономическую эффективность лечения больных с депрессией.
Список литературы
1. Зотов П.Б. Депрессия в общемедицинской практике (клиника, диагностика, лекарственная терапия) / П.Б. Зотов. М.С. Уманский. М. 2006. 35 с.
2. Thieme D. Correlation of inter-individual variations of amitriptyline metabolism examined in hairs with CYP2C19 and CYP2D6 polymorphisms / D. Thieme, B. Rolf, H. Sachs,
D. Schmid // Int. J. Legal. Med. 2008. Vol. 122 (2). P. 149-155.
3. Акарачкова E.C. Синдром вегетативной дистонии или депрессия? Депрессивные расстройства в общесоматической практике / Е.С. Акарачкова, С.В. Вершинина // РМЖ.
2010. Т. 1. № 26.
4. Abulseoud О. Free T4 index and clinical outcome in patients with depression / O. Abulseoud, N. Sane, A. Coz-zolino A. et al. // J. Affect. Dis. 2007. Vol. 100. P. 271-277.
5. Смулевич А.Б. Депрессии и возможности их лечения в общемедицинской практике (предварительные результаты программы ПАРУС) / А.Б. Смулевич, Э.Б. Дубницкая, М.Ю. Дробижев и др // Consilium-medi-cum. 2007. Т. 2. № 2. С. 23-25.
6. Вертоградова О.П. Депрессия как общемедицинская проблема / О.П.
Вертоградова // Журн. Медицина для всех. 1997. № 2 (4). С. 2-5.
7. Бунькова К.М. Эффективность и переносимость кломипрамина, при-линдола и эсциталопрама при терапии депрессий невротического уровня / К.М.Бунькова // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2008. № 3. С. 32-39.
8. Краснов В.Н. Современные принципы терапии депрессий / В.Н. Краснов // Новая аптека. 2006. № 9. С. 16-25.
9. Barnett J.H. Personality and bipolar disorder: dissecting state and trait associations between mood and personality / J.H. Barnett, J. Huang, R. Perlis et al. // Psychol. Med. 2011. Vol. 41 (8). P. 1593-1604.
10. Anlgst J. Аntidерrеssivеr effect und genetische faktoren / J. Anlgst // Arz-neimittelforschung. - 1964. - Vol. 14.
- P.496-500.
11. 0‘Reilly R.L. Рhаrmасоgеnеtiс response to antidepressants in а multicase family with affective disorder / R.L.O‘Reilly, L. Bogue, S.M. Sillgh// Biol. Рsусhiatry. 1994. Vol. 36. Р. 467471.
12. Olgiati P Should pharmacogenetics be incorporated in major depression treatment? Economic evaluation in high-and middle-income European countries / P. Olgiati, E. Bajo, M. Bigelli et al. // Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012. Vol. 36 (1). P. 147-154.
13. Murphy P.J. The development of drug metabolism research as expressed in the publications of ASPET: Part 3, 1984-2008 / P.J. Murphy // Drug Metabolism and Disposition. Oct. 2008. Vol. 36. № 10.P. 1977-1982.
14. Chi M.H. Brain derived neurotrophic factor gene polymorphism (Val66Met) and short-term antidepressant response in major depressive disorder / M.H. Chi, H.H. Chang, S.Y. Lee et al. // J. Affect. Disord. 2010. Vol.126 (3). P.430-435.
15. Houston J.P. Association of catechol-O-methyltransferase variants with du-loxetine response in major depressive disorder / J.P.Houston, J. Kohler, K. Ostbye et al. // Psychiatry Res. 2011. Vol.189 (3). P.475-477.
16. Rundell J.R. Pharmacogenomic testing in a tertiary care outpatient psychosomatic medicine practice / J.R. Rundell, J.P. Staab, G. Shinozaki et al. // Psychosomatics. 2011. Vol.52 (2). P.141-146.
17. Mrazek D.A. CYP2C19 variation and citalopram response / D.A. Mrazek, J.M. Biernacka, D.J. O’Kane et al. // Pharmacogenet. Genomics. 2011. Vol. 21. (1). P.1-9.
18. Peters E.J. Pharmacokinetic genes do not influence response or tolerance to citalopram in the STAR*D sample /
E.J. Peters, S.L. Slager, J.B. Kraft et al. // PLoS One. 2008. Vol. 3(4). P.1872.
19. Celine F. Long-term adaptive changes induced by serotonergic antidepressant drugs / F.Celine, M.F. Ouissame, H. Nasser // Expert Rev. Neurother. 2006. Vo1. 6. № 2. P. 235-245.
20. Ferreira Ade A. The role of 5-HTTL-PR polymorphism in antidepressant-associated mania in bipolar disorder / A. Ferreira Ade, F.S. Neves, F.F. Da Rocha et al. // J. Affect Disord. 2009. Vol. 112 (1-3). P.267-272.
21. Choong E. Follow-up of the metabolic syndrome induced by atypical antipsychotics: recommendations and
pharmacogenetics perspectives / E. Choong, A. Solida, C. Lechaire et al. // Rev. Med. Suisse. 2008. Vol. 4 (171). P. 1994-1996.
22. Domschke K. Cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene: impact on antidepressant treatment response and emotion processing in major depression / K. Domschke, U. Dannlowski, P. Ohr-mann et al. // Eur. Neuropsychophar-macol. 2008. Vol.18 (10). P. 751-759.
23. Licinio J. Pharmacogenomics of antidepressant treatment effects / J. Licinio, M. Wong // Dialogues Clin. Neurosci.
2011. Vol. 13 (1). P.63-71.
24. Кукес, В.Г. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе / В.Г. Кукес, Д.А.Сычев, Н.А. Гасанов // Клиническая медицина.
2007. Т. 85. № 2. C. 58-63.
25. Huezo-Diaz P CYP2C19 genotype predicts steady state escitalopram concentration in GENDEP / P. Huezo-Diaz, N. Perroud, E. Spencer et al. // J. Psychopharmacol. 2012. Vol.26 (3). P.398-407.
26. Lohoff F. W. Pharmacogenetic considerations in the treatment of psychiatric disorders / F.W. Lohoff, T.N. Ferraro // Expert. Opin. Pharmacother. 2010. Vol. 11 (3). P. 423-439.
27. Grasmader K. Impact of polymorphisms of cytochrome-P450 isoenzymes 2C9, 2C19 and 2D6 on plasma concentrations and clinical effects of antidepressants in a naturalistic clinical setting / K. Grasmader, P. Verwohlt, M. Rietschel et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004. Vol. 60 (5). P. 329-336.
28. Kirchheiner J. Cytochrome P450 2D6 genotyping: potential role in improving treatment outcomes in psychiatric disorders / J. Kirchheiner, C. Rodri-
guez-Antona // CNS Drugs. 2009. Vol. 23 (3). P. 181-191.
29. Brandi E.J. Influence of CY-P2D6 and CYP2C19 gene variants on antidepressant response in obsessive-compulsive disorder / E.J. Brandl, A.K. Tiwari, X. Zhou et al. // Phar-macogenomics J. 2013. Apr. 2. [Epub ahead of print].
30. MamdaniF. Gene expression biomarkers of response to citalopram treatment in major depressive disorder / F. Mamdani, M. Berlim, M. Beaulieu et al. // Transl. Psychiatry. 2011. Vol. 21. 13 p.
31. Serretti A. Pharmacogenetics of antidepressants and mood stabilizers / A. Serretti, S. Gibiino, P. Olgiati // Handb. Clin. Neurol. 2012. Vol.106. P. 715744.
32. Vetti H.H. Is pharmacogenetic CYP2D6 testing useful? / H.H. Vetti, A. Molven, A.K. Eliassen, V.M. Steen // Tidsskr. Nor Laegeforen. 2010. Vol.130 (22). P.2224-2228.
33. Андреев Б.В. Клиническая фармакология и психиатрия: состояние проблемы / Б.В. Андреев // Consiluum medicum. 2006. Т.8. № 2.
34. Hiemke С. Individualized treatment with tricyclic antidepressives. The pharmacogenetics of depression / C. Hiemke // Pharm. Unserer Zeit.
2008. Vol.37 (3). P. 234-240.
35. Garriock H.A. A genomewide association study of citalopram response in major depressive disorder / H.A. Garriock, J.B. Kraft, S.I. Shyn et al. // Biol. Psychiatry. 2010. Vol.67 (2). P. 133-138.
36. Lewis D.F.V. Cytochrome P450 Substrate Specificities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Ge-
ometries / D.F.Lewis, M. Dickins, P.J. Eddershaw et al. // Drug metabolism and drug interactions. 1999. Vol. 15 (l).51p.
37. Ising M. A genomewide association study points to multiple loci that predict antidepressant drug treatment outcome in depression / M. Ising, S. Lu-cae, E. Binder // Arch. Gen. Psychiatry.
2009. Vol.66 (9). P. 966-975.
38. Idle J.R. Hypotensive response to de-brisoquine and hydroxylation phenotype / J. Idle, A. Mahgoub, R. Lancaster, R.L. Smith//Life Sci. 1978. Vol.22. P. 979-984.
39. Yang Z. Association of APC and REEP5 gene polymorphisms with major depression disorder and treatment response to antidepressants in a Han Chinese population / Z. Yang, X. Ma, Y. Wang et al. // Gen. Hosp. Psychiatry.
2012.Vol.34 (5). P. 571-577.
40. Rau T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment /T. Rau, R. Heide, K. Bergmann et al. // Pharmacogenetics. 2002. Vol.12 (6). P. 465-472.
41. De Vos A. Association between CY-P2C19*17 and metabolism of amitriptyline, citalopram and clomipramine in Dutch hospitalized patients / A. De Vos, J. Van der Weide, H.M. Loovers // Pharmacogenomics J. 2011. Vol.11 (5). P. 359-367.
42. Van der Weide J. Metabolic ratios of psychotropics as indication of cytochrome P450 2D6/2C19 / J. Van der Weide, E. van Baalen-Benedek, J. Kootstra-Ros // Ther Drug Monit. 2005. Vol.27 (4). P. 478-483.
43. KoskiA. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite
ratios in a series of medicolegal autopsies / A. Koski, J. Sistonen, I. Ojanpera et al. // Forensic Sci Int. 2006. Vol.158 (2-3). P. 177-183.
44. Steimer W. Allele-specific change of concentration and functional gene dose for the prediction of steady-state serum concentrations of amitriptyline and nortriptyline in CYP2C19 and CYP2D6 extensive and intermediate metabolizers / W. Steimer, K. Zopf, S. Von Amelunxen et al. // Clin. Chem. 2004. Vol.50 (9). P. 1623-1633.
45. Kane J.M. Pharmacological treatment of schizophrenia / J.M. Kane // Biol. Psychiatry. 1999. Vo1. 46. P. 396-1408.
46. Kaplan H.l. Kap1an and Sadock’s Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences and Clinical Psychiatry / H.I. Kaplan, B.J. Sadock, J.A. Grebb. 7th ed.
- Baltimore: Williams & Wilkins. 1994.
47. Seeringer A. Pharmacogenetics-guided dose modifications of antidepressants / A. Seeringer, J. Kirchheiner // Clin. Lab. Med. 2008. Vol.28 (4). P. 619-626.
Cytochrome P-450 pharmacogenetics and antidepressants treatment safety
V.G. Kukes, N.N. Ivanets, D.A. Sychev, N.A. Psareva
It was performed an analysis of published data on current approaches to personalize the choice of drugs for the depressive disorders treatment on the pharmacogenetic testing basis. Most antidepressants are metabolized in the liver by cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) and 2C19 (CYP2C19). The most important factor influencing the activity of cytochrome P-450 is genes encoding isoenzymes polymorphism. CYP2D6 involved in the biotransformation ofmost antidepressants is the most polymorphic.
In humans, there are about 10 genes CYP, with polymorphisms in genes as carrier defective alleles may be functionally determining antidepressants higher concentrations in the treatment of blood and may lead to the development of adverse drug reactions. Increased risk of such reactions are observed in patients with slow metabolism of drugs, while at ultrafast metabolism of drugs plasma concentrations can not reach the therapeutic, which may lead to the therapeutic resistance formation in the treatment of depression .
Key words: depressive disorder, antidepressants, genetic polymorphism, the safety of therapy, pharmacogenetic testing.
EnoMeAHu;HHa • № 1, 2014
80
