CC BY
481
М.В. ЛЕОНОВА, д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра клинической фармакологии, Москва
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в настоящее время являются наиболее эффективным классом антисекреторных препаратов и широко применяются в лечении неязвенной диспепсии, рефлюкс-эзофагита и ГЭРБ, язвенной болезни и Н. рНогу-инфекции, а также НПВП-ассоциированных поражений желудка. Несмотря на общий механизм действия и фармакологические эффекты препаратов данного класса, в клинической практике наблюдается межиндивидуальная вариабельность влияния на продукцию кислоты, зависящая от фармакокинетических и фармакогенетических факторов. В результате наблюдается снижение клинической эффективности лечения кислотозависимых заболеваний и эрадикационной терапии против Н. рИогу.
Ключевые слова:
ингибиторы протонной помпы эрадикационная терапия
Т н
ак, в последнее время отмечается рост частоты отсутствия эрадикации Н. рИогу на фоне применения комбинированной эрадикационной терапии до 30%, что связывают не только с ростом резистентности к антибактериальным препаратам, но и ролью генетического полиморфизма CYP2C19 в эффективности ИПП [1-3, 13].
Значение ИПП в эрадикационной терапии многообразно: 1) на фоне приема ИПП повышается устойчивость рН-лабильных антибактериальных препаратов в кислой среде желудка, 2) ИПП оказывают влияние на транспорт антибиотиков из плазмы крови в желудочный секрет, 3) ИПП обладают собственной антимикробной активностью против Н. рИогу (в частности, рабепразол и лансопразол) [1]. Для обеспечения этих задач в эрадикационной терапии ИПП должны удерживать уровень внутрижелудочного рН > 4 и <6 в течение 24 ч и только 10% времени может рН < 4. Однако около 10-20% пациентов не отвечают на терапию ИПП, что снижает эффективность лечения.
диссоциации (рКа) в кислой среде внутри париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В париетальных клетках рН = 1-3 в зависимости от степени активации и возраста клеток, где происходит внутриклеточная активация ИПП и их превращение в сульфонамиды; именно сульфонамиды взаимодействуют и необратимо блокируют К+/Н+-АТФазу, участвующую в синтезе соляной кислоты в париетальных клетках. Чем выше значение рКа, тем большая скорость внутриклеточной активации препаратов: наименьшее значение рКа имеет пантопразол, наибольшее - рабепразол [4]. В результате ИПП различаются скоростью начала антисекреторного действия, уровнем 24-часового внутрижелудочного рН и временем удержания рН > 4 (табл. 1) [6]. По результатам метаанализа 57 исследований влияния разных ИПП на 24-часовой внутрижелудочный уровень рН было установлено, что если действие омепразола принять за 1, то выраженность действия пантопразола, лансопразола, эзомепразола и рабепразола составляет 0,23, 0,90, 1,60, 1,82 соответственно [5]. Кроме того, рабепразол, лансопразол и пантопразол имеют линейную фармакокинетику в отличие от
Таблица 1. Сравнение фармакокинетических и фармакодинамических
эффектов разных ИПП
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ CYP2C19 И ФАРМАКОКИНЕТИКА/ ФАРМАКОДИНАМИКА ИПП
Все ИПП являются кислотоактиви-руемыми пролекарствами, для активации которых важна скорость ионизации при кислом значении рН и скорость метаболизма в печени. Препараты различаются скоростью
Показатели Рабепразол Омепразол/ эзомепразол Лансопразол Пантопразол
рКа 4,9 4,1 4,0 4,0
Максимум ингибирования протонного насоса in vitro 8 мин 20 мин 20 мин >30 мин
Время начала антисекреторного действия 1,75 ч 1,5 ч 1 ч 1,75 ч
24-часовой внутрижелудочный уровень рН (разовая доза) 3,4 (20 мг) 1,9 (20 мг) 2,9 (30 мг) 2,2 (40 мг)
Время удержания рН > 4 в желудке в 1-й день 8 ч 2,9-3 ч 7,4 ч 4,9 ч
Примечание. Использованы ссылки 4, 6, 7.
омепразола и эзомепразола, кинетика которых нелинейная и концентрация нарастает к 5-му дню применения. В результате необходимая выраженность антисекреторного действия омепразола и эзомепразола достигается не с 1-го дня применения [7]. Данные различия между ИПП имеют важное клиническое значение при их использовании в эрадикационной терапии пептических язв и лечении ГЭРБ.
ИПП характеризуются быстрым метаболизмом, в т. ч. «пресистемным»; их ТУ составляет около 1-2 ч. Поэтому метаболизм оказывает решающее значение на фармако-кинетику ИПП. Определенные различия между ИПП наблюдаются в метаболизме, в частности вкладом ферментов системы цитохрома Р450 - CYP3А4 и CYP2C19. С помощью CYP3A4 ИПП превращаются в сульфоны. Кроме того, в метаболизме препаратов большое значение имеет фермент цитохрома Р450 - CYP2C19, который определяет основные фармакокинетические показатели - Стах, АиС, клиренс. В метаболизме первого поколения ИПП (омепразола, лансопразола и пантопразола) оба фермента играют большую роль, тогда как для рабепразола и эзомепразола роль CYP2C19 в метаболизме менее значима (рис. 1) [13, 18].
Генетический полиморфизм CYP2C19 влияет на скорость метаболизма ИПП и выраженность антисекреторной активности препаратов. В зависимости от наличия разных аллелей генов фермента CYP2C19 выделяют несколько фенотипов пациентов: экстенсивные, или быстрые, метаболизаторы (БМ, генотип *1/*1), имеющие
Таблица 2. Частота встречаемости генотипов CYP2С9 в
разных популяциях
Генотипы (ЭТ2С9 Азиатская популяция Европейцы
Экстенсивные метаболизаторы (гомозиготы *1/*1) 30-40% 70%
Промежуточные метаболизаторы (гетерозиготы *1/*2, *1/*3) 45-55% 25-27%
Медленные метаболизаторы (гомозиготы *2/*2, *3/*3) 13-23°% 3-5%
Рисунок 1. Метаболизм препаратов ИПП
5-гидрокси-омепразол
омепразол сульфон
омепразол сульфид
5-гидрокси-омепразол сульфон
2о/\уР3Д4 >^УР3Д4
5-гидрокси- лансопразол лансопразол лансопразол сульфон сульфид 'СУР2С19
5-гидрокси лансопразол сульфон лансопразол сульфид
СУР3Д4\
5-гидрокси- пантопразол пантопразол сульфон
сульфонтрансфераза
1
пантопразол сульфат
пантопразол сульфид
десметил
рабепразол рабепразол рабепразол
|СУР2С19
быструю скорость метаболизма ИПП; промежуточные метаболизаторы (ПМ, генотип содержит *2 или *3 аллель), имеющие замедленную скорость метаболизма, и медленные метаболизаторы (ММ, генотипы *2/*2 и *3/*3), скорость метаболизма ИПП значительно нарушена.
Генетический полиморфизм CYP2C19 имеет выраженные межиндивидуальные и межэтнические различия. Этнические различия в частоте встречаемости генетического полиморфизма хорошо известны; *2 медленный аллель встречается у европейцев и азиатской популяции, тогда как *3 медленный аллель - преимущественно у азиатской (табл. 2). Так, у европейцев частота ММ составляет 2-5%, у азиатской популяции - 13-23%, в Японии и Филиппинах 15 и 23% соответственно (табл. 2) [13, 19]. В разных популяциях населения Российской Федерации частота CYP2C19*2 значительно варьирует: среди русских она оказалась близкой к средним значениям у европеоидов (15%), среди представителей монголоидной расы достигала 25% (наибольшая среди калмыков); носительство CYP2C19*3 было наибольшим среди татар [20].
Генетический полиморфизм CYP2C19 оказывает значимые изменения в параметрах фармакокинети-ки ИПП, особенно по показателям АиС (табл. 3) [11]. У медленных мета-болизаторов АиС ИПП в 3-10 раз выше в сравнении с экстенсивными, у промежуточных метаболизаторов -в 2-3 раза выше [12]. Установлено, что у медленных метаболизаторов и экстенсивных метаболизаторов величина АиС наиболее значимо различается для препаратов 1-го поколения: омепразола, пантопразо-ла, лансопразола - в 6,3, 6, 4,3 раза соответственно, тогда как для препарата 2-го поколения рабепразола -только в 1,9 раза, что объясняется меньшим вкладом CYP2C19 в его метаболизм [13].
СУР2С19
5-гидрокси-
тиотэр
сульфон десметил тиотэр рабепразол
Таблица 3. Показатели фармакокинетики ИПП при разных генотипах CYP2C19
Препараты Показатели Экстенсивные метаболизаторы Промежуточные метаболизаторы Медленные метаболизаторы
Стах (мг/л) 449 492,6 388
Рабепразол Ш (ч) 1,13 1,39 1,54
АиС (мг/л*ч) 1 048 1 114 1 240
Стах (мг/л) 251,1 623,1 1 070,2
Омепразол Ш (ч) 1,09 1,18* 2,41*
АиС (мг/л*ч) 618,3 1 061,8* 4 587,1*
Стах (мг/л) 849,3 955,4 1 550,1
Лансопразол Ш (ч) 2,01 2,47 3,77*
АиС (мг/л*ч) 2 549,3 3 484,2* 9 379,7*
*р < 0,05 в сравнении с экстенсивными метаболизаторами.
Выявленные фармакокинетические различия ИПП
1-го поколения, связанные с генетическим полиморфизмом CYP2C19, отражаются на их антисекреторной активности: у медленных метаболизаторов сохраняется высокая активность после 12 ч и более высокий 24-часовой уровень внутрижелудочного рН отмечается в ночное время (рис. 2,3) [9].
Изучение фармакокинетики и фармакодинамики ИПП
2-го поколения - рабепразола в зависимости от генетического полиморфизма по CYP2C19 было проведено у 20 здоровых добровольцев азиатской популяции. Генотипы CYP2C19 были равномерно распределены: ЭМ - 7 человек, ПМ - 6 человек, ММ - 7 человек. После однократного приема стандартной дозы 20 мг рабепразола в течение 8 дней у медленных метаболизаторов отмечались достоверно более высокие величины АиС и Стах, чем у экстенсивных метаболизаторов (табл. 4). Вместе с тем достоверных различий по среднему уровню внутрижелудочно-
Рисунок 2. Динамика уровня внутрижелудочного рН после приема стандартной дозы ИПП у пациентов с разными генотипами СУР2С19 [9]
го рН не отмечено, и этот показатель был выше 4 для всех генотипов [15].
Для оптимального достижения 24-часового внутрижелудочного рН оказывает влияние кратность приема ИПП. Так, в сравнительном исследовании влияния генетического полиморфизма CYP2C19 на уровень рН при 2-кратном приеме разных препаратов ИПП значимые различия наблюдались преимущественно для препаратов 1-го поколения и в меньшей степени для рабепразола (табл. 5) [14].
При 4-кратном приеме ИПП различия в уровне внутрижелудочного рН, связанные с генотипом по CYP2C19, уменьшаются для препаратов как 1-го, так и 2-го поколения ИПП. Изучение внутрижелудочного рН на фоне разных режимов приема рабепразола показало, что средний уровень внутрижелудочного рН оказался выше 4 вне зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19 (рис. 4) [18]. Аналогичные данные получены и для эзомепразола.
Кроме медленных аллелей CYP2C19, недавно был описан еще один вариантный аллель *17, характеризующий ультрабыстрый метаболизм CYP2C19 [17]. Частота встречаемости *17 аллеля достигает 25% среди европейцев и только 1-1,3% - среди азиатской популяции. Присутствие данного аллеля может уменьшать АиС ИПП на 35-40% и снижать их антисекреторую эффективность [16, 17].
Таким образом, генетический полиморфизм по мета-болизирующему ферменту CYP2C19 оказывает влияние на фармакокинетику и фармакодинамику ИПП, что в результате изменяет клиническую эффективность применения ИПП при различных заболеваниях ЖКТ.
Рисунок 3. Средние значения уровня внутрижелудочного рН после приема стандартной дозы ИПП у пациентов с разными генотипами СУР2С19 [9]
р < 0,05
р < 0,05
р < 0,05
8
X 7
!1
'Е 6 £ I
3 5
а
£ 4
I 3
^ 2 I
т 1 0
О
0
быстрые метаболизаторы
промежуточные метаболизаторы
медленные метаболизаторы
Таблица 4. Сравнение показателей фармакокинетики и фармакодинамики
после приема рабепразола у здоровых добровольцев разных генотипов CYP2C19
Показатели День приема Экстенсивные метаболизаторы Промежуточные метаболизаторы Медленные метаболизаторы
AUC (мг/л*ч) 1-й день 8-й день 1,15 1,45 1,54 1,65* 2,02* 2,5*
Cmax (мг/л) 1-й день 8-й день 0,15 0,19 0,21 0,37* 0,63* 0,61*
Ш (ч) 1-й день 8-й день 1,8 2,03 2,03 2,43 2,41 2,37
24-часовой внутрижелудочный рН 1-й день 8-й день 4,1 4,4 4,4 4,2 5,2 5,1
рН > 4 (% за 24 ч) 1-й день 8-й день 52,7 58,4 58,7 53,0 70,2 67,9
*р < 0,05 в сравнении с экстенсивными метаболизаторами.
Таблица 5. Средние значения 24-часового внутрижелудочного рН
при 2-кратном приеме ИПП у пациентов с разными генотипами CYP2C19
Препараты Экстенсивные метаболизаторы Промежуточные метаболизаторы Медленные метаболизаторы
Омепразол 20 мг * 2 раза 5,0 5,7* 6,6*
Эзомепразол 20 мг * 2 раза 5,4 5,6* 6,2*
Лансопразол 30 мг * 2 раза 4,7 5,4* 6,4*
Рабепразол 10 мг * 2 раза 4,8 5,3 6,4*
*р < 0,05 в сравнении медленных и экстенсивных метаболизаторов, промежуточных и медленных метаболизаторов.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ CYP2C19 И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИПП
Значение генетического полиморфизма CYP2C19 для эффективности эрадикационной терапии кислот-зависи-мых заболеваний, ассоциированных с H. pilory, показывает, что у медленных метаболизаторов ИПП частота эради-кации повышается на 15-20%, или дополнительный эффект (NNT, number need to treat) наблюдается у 5 пациентов в сравнении с экстенсивными метаболизато-рами [12].
Частота эрадикации H. pi Lory при использовании тройной комбинации ИПП + амоксициллин + кларитроми-цин у ЭМ, ПЭ, ММ составляет соответственно 72,7, 92,1 и 97,8% [22]. Причем в случаях неудачи эрадикации доля экстенсивных метаболизаторов достигает 58%, тогда как доля медленных метаболизаторов - только 2%. В ряде исследований по изучению эффективности двойной комбинации ИПП + амоксициллин было показано, что у ММ частота эрадикации достигает 100% [23, 24].
В нескольких метаанализах РКИ было показано, что имеют место достоверные различия в частоте достижения эрадикации H. pilory при разном генетическом полиморфизме CYP2C19. Так, относительный риск эрадикации почти в 3 раза выше у медленных метаболизаторов и в 2
раза выше у промежуточных метаболизаторов в сравнении с экстенсивными (табл. 6) [25,26].
Причем ввиду фармакокинетиче-ских различий между ИПП наибольшие различия в частоте достижения эрадикации Н. рИогу между медленными и быстрыми (экстенсивными) метаболизаторами выявлены для препаратов 1-го поколения в отличие от препаратов 2-го поколения. Так, в упомянутых метаанализах при расчете относительного риска достижения эрадикации для разных препаратов ИПП было выявлено, что достоверные различия между медленными и быстрыми метаболизаторами наблюдаются для омепразола и лан-сопразола, но не для рабепразола (табл. 7) [25, 26].
Еще в одном метаанализе А^. МсМсИоИ et а1., проведенном на большом числе РКИ (п = 5 998), было показано, что относительный риск достижения эрадикации у ММ на 76% выше, чем у ЭМ для препаратов 1-го поколения (р < 0,05), тогда как для препаратов 2-го поколения эти различия не имели статистической значимости (табл. 8). При сравнении частоты достижения эрадикации в подгруппе ММ достоверных различий между препаратами 1-го и 2-го поколения не было выявлено (ОР = 0,91), а в подгруппе ЭМ частота эрадикации была выше при лечении препаратами 2-го поколения (84,3 против 79%, ОР = 1,37, р = 0,03) [27].
Рисунок 4. Средние значения уровня внутрижелудочного рН на фоне разных режимов приема рабепразола у пациентов с разными генотипами CYP2C19 [18]
Таблица 6. Частота достижения эрадикации H. pilory в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C9 (метаанализы)
Полиморфизм CYP2C9 16 КИ Padol S., 2006 12 КИ Zhao F., 2008
Медленные метаболизаторы vs быстрые метаболизаторы ОР = 2,7 * ОР = 2,79 *
Промежуточные метаболизаторы vs быстрые метаболизаторы ОР = 1,9 * ОР = 2,00 *
Медленные метаболизаторы vs промежуточные метаболизаторы ОР = 1, 36 ОР = 1,73 *
Примечание. ОР > 1 показывает преимущество медленных и промежуточных метаболизаторов; * наличие статистической значимости различий.
Таблица 7. Частота достижения эрадикации Н. рНогу для разных ИПП в зависимости от генетического полиморфизма CYP2С9 (метаанализы)
Схемы лечения Частота эрадикации медленные мет. vs быстрые мет.
16 КИ Padol S., 2006 12 КИ Zhao F., 2008
Омепразол + АМО + Клар ОР = 4,03 * ОР = 4,28 *
Лансопразол + АМО + Клар ОР = 1,8 ОР = 3,06 *
Рабепразол + АМО + Клар ОР = 1,04 ОР = 1,35
Примечание. ОР > 1 показывает преимущество медленных и промежуточных метаболизаторов; * наличие статистической значимости различий.
В случаях неудачи эрадикационной терапии использование персонализированного подхода к назначению разных режимов дозирования препаратов ИПП на основе генетического полиморфизма CYP2C19 позволяет существенно повысить эффективность лечения. Так, применение 3- и 4-кратного режима дозирования ИПП в схемах эрадикационной терапии обеспечивает высокую частоту эрадикации - 90-100% [9]. В крупном исследовании у 551 пациента в Японии сравнивали эффективность эрадикации без фермакогенетического тестирования и с учетом результатов генотипа: в первом случае применяли схемы тройной комбинации на основе лан-сопразола 30 мг 2 раза в сутки, во втором - для быстрых метаболизаторов или при неуспехе эрадикации применяли схему с рабепразолом 10 мг 2 раза в сутки [28]. Эффективность эрадикации тройной комбинации на основе лансопразола без учета генотипирования составила 80%, а с учетом результатов генотипирования -88,7% (р = 0,078), причем у быстрых метаболизаторов частота эрадикации достигла 100%, а после неуспеха -96,3%. В другом исследовании у 300 пациентов эффективность эрадикации стандартной схемой на основе лансопразола составила 70%, а применение терапии на основе рабепразола 10 мг 4 раза в сутки при неуспехе лечения показало достоверно более высокий резуль-
тат - 96% (р < 0,001) [29]. Причем анализ частоты эрадикации с учетом генопита при использовании лансопра-зола: у ЭМ - 75,7%, у ПМ - 81,7%, у ММ - 87%, а при использовании рабепразола: у ЭМ - 94,3%, у ПМ -98,3%, у ММ - 100%. Затраты на лечение стандартной терапией и генетически-обусловленного выбора терапии оказались сопоставимыми [29]. Оба исследования демонстрировали преимущества рабепразола по клинической эффективности в эрадикации Н. рНогу вне зависимости от генетического полиморфизма по CYP2C19.
В лечении ГЭРБ достижение антисекреторного эффекта является ключевым; лечебный эффект достигается при поддержании 24-часового уровня рН > 4; ночной кислотный прорыв (снижение рН менее 4 в течение 1 ч в ночное время) является одной из причин снижения эффективности ИПП в лечении ГЭРБ. Кроме того, около 20% пациентов резистентны к ИПП, что может быть связано с генетическим полиморфизмом CYP2C19. Причем частота эпизодов ночного кислотного прорыва выше у быстрых метаболизаторов в сравнении с медленными [30, 31].
В разных популяциях пациентов влияние генетического полиморфизма CYP2C19 на купирование симптомов рефлюкс-эзофагита и частоту заживления эрозивных процессов пищевода при приеме ИПП неоднозначно. При однократном приеме ИПП частота заживления при ГЭРБ 1-2 ст. наименьшая у быстрых метаболизаторов и наибольшая - у медленных метаболизаторов; эти различия еще более выражены при ГЭРБ 3-4 ст. с эрозивным поражением слизистой пищевода [18]. На фоне применения лансопразола частота заживления при ГЭРБ была достоверно меньшей у быстрых метаболизаторов в сравнении с медленными (45,8 против 84,6%) [32]. Тогда как для рабепразола эффективность лечения ГЭРБ на различалась в зависимости от генотипов по CYP2C19 у пациентов [33].
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ CYP2C19 И БЕЗОПАСНОСТЬ ИПП
Ввиду выраженного антисекреторного действия ИПП основным побочным эффектом препаратов является гипергастринемия, развивающаяся в результате механизма обратной связи и активации G-клеток. Чрезмерная гипергастринемия при длительном применении ИПП спо-
Таблица 8. Сравнение относительного риска достижения эрадикации Н. рНогу в зависимости от генетического полиморфизма СУР2С19 для БПП 1-го и 2-го поколения
Полиморфизм CYP2C9 1-е поколение ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол) 2-е поколение ИПП (рабепразол, эзомепразол)
Медленные метаболи-заторы vs быстрые метаболизаторы ОР = 1,76 * ОР = 1,19
Примечание. ОР > 1 показывает преимущество медленных и промежуточных метаболизаторов; * наличие статистической значимости различий.
Таблица 9. Влияние ИПП на уровень гастрина при разных генотипах CYP2C19
Отношение AUC (индуцированный БПП/базальный)
Препараты Дозы Экстенсивные метаболизаторы Промежуточные метаболизаторы Медленные метаболизаторы
Омепразол 20 мг 8 дней 1,1-1,2 2,2-2,6 1,9-2,2
Лансопразол 30 мг 5 дней 1,6 2,6 3,1
Рабепразол 10 мг 8 дней 1,6 2,6 2,9
Примечание. Использована ссылка 12.
рина - 1,0; 1,5; 1,6 соответственно без статистических различий (табл. 10) [35].
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ Р-ГЛИКОПРОТЕИНА (ГЕНА MDR1) И ФАРМАКОКИНЕТИКА/ ФАРМАКОДИНАМИКА ИПП
Таблица 10. Сравнение показателей AUC, внутрижелудочной рН и уровня гастрина после приема рабепразола у здоровых добровольцев разных генотипов CYP2C19
Показатели День приема Экстенсивные метаболизаторы Промежуточные метаболизаторы Медленные метаболизаторы
AUC (мкг/л*ч) 1-й день 8-й день 1 150,24 1 445,28 1 539,42 1 640,91 2 015,38* 2 495,21*
Внутрижелудочный 24-часовой рН 1-й день 8-й день 3,82 4,52 4.36 4.37 6,09 5,67
AUC гастрина (мкг/л*ч) 1-й день 8-й день 812,03 1 169,98 964,08 1 771,38 1 181,06 1 897,45
*р < 0,05 в сравнении с экстенсивными метаболизаторами.
собствует гиперплазии гастринпродуцирующих и энтеро-хромаффиноподобных (ЕЩ клеток и атрофии желез желудка с развитием атрофического гастрита; в экспериментальных исследованиях результатом гипергастрине-мии было развитие карциномы эндокринных или неэндокринных клеток желудка, однако подтверждения не получены в клинических исследованиях [34]. Гиперплазия гастринпродуцирующих и энтерохромаффиноподобных (ЕЩ клеток и атрофия желез желудка были описаны у промежуточных и медленных метаболизаторов [30].
Ожидаемо, что у медленных метаболизаторов в результате более высоких значений АиС и антисекреторной активности ИПП уровень гастрина также будет возрастать почти вдвое (табл. 9) [12].
Кроме того, в небольшом исследовании у 20 здоровых добровольцев азиатской популяции проводилось изучение АиС, уровня внутри-желудочного рН и уровня гастрина после 8 дней применения рабепразола в дозе 20 мг/сут. Генотипы CYP2C19 были равномерно распределены: ЭМ - 7 человек, ПМ - 6 человек, ММ - 7 человек. Соотношение величин АиС на 8-й день составило 1,0, 1,3 и 1,8 соответственно по генотипам; уровень рН статистически не различался, а уровень гаст-
ИПП являются субстратами для Р-гликопротеина - транспортера, осуществляющего АТР-зависимый транспорт через мембраны клеток при всасывании. Р-гликопротеин кодируется геном MDR1, который подвержен генетическому полиморфизму. Атипичный Т-аллель гена MDR1 замедляет активность Р-гликопротеина, нарушая всасывание ИПП, в результате снижается клиническая эффективность эради-кационной терапии. Частота встречаемости Т/Т генотипа у больных с язвенной болезнью составляет около 30% [36]. В исследовании с лансопра-золом частота отсутствия эрадикации H. pylori возрастала с 18% при С/С генотипе до 33% - при Т/Т генотипе [36]. Относительный риск отсутствия эрадикации при С/Т генотипе составляет 1,117, а при Т/Т генотипе - 3,742 в сравнении с С/С генотипом (р = 0,004). Кроме того, анализ взаимоотношений полиморфизма CYP2C19 и MDR1 показал, что у быстрых метаболизато-ров по CYP2C19 ассоциация с Т/Т генотипом может быть значимой причиной снижения эффективности эрадикации H. pylori; тогда как у медленных метаболизаторов по CYP2C19 ассоциация с Т/Т генотипом обеспечивала достаточно высокую частоту эрадикации [36].
Дальнейшие исследования требуются для оценки роли полиморфизма MDR1 в эффективности применения ИПП.
Рисунок 5. Алгоритм применения ИПП [37]
Эффект положительный
Применение БПП
7 V
CYP2C19 генотип
Оценить диагноз и комплаенс
Нет эффекта
/ \
Оценить антисекреторный эффект
Продолжать терапию
/
Коррекция дозы БПП
\
Определение генотипа
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время отводится важное место роли генетического полиморфизма для эффективности препаратов ИПП. Определение генотипа по CYP2C19 помогает в выборе оптимального режима дозирования ИПП, в частности в случаях неуспеха терапии первой линии (рис. 5) [37]. Так, для преодоления проблем, связанных с генетическим полиморфизмом CYP2C19, рекомендуется применение большей кратности или больших доз препаратов ИПП [30, 37]. У пациентов, не достигших эрадика-ции Н. рИогу, оптимальным режимом дозирования ИПП у медленных метаболизаторов может быть однократный прием, у промежуточных метаболизаторов - 2-кратный
прием, у быстрых метаболизаторов - кратность может составлять даже 4 приема [18]. Терапия с помощью ИПП, основанная на результатах генетического тестирования, позволяет повысить эффективность в достижении эради-кации H. pilory и является cost-effective и даже cost-saving для азиатской популяции [38]. Вместе с тем рабепразол, имея фармакокинетические отличия от других ИПП и меньшую зависимость от метаболизма с помощью CYP2C19, обладает клиническими преимуществами в условиях проблем с резистентностью к антибиотикам и генетическим полиморфизмом CYP2C19. Так, применение рабепразола в случаях неуспеха в эрадикации позволяет повысить эффективность на 8-12% даже при отсутствии генетического тестирования [1]. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut, 2012. 61: 646-64.
2. Kuo CH, Kuo FC, Hu HM et al. The optimal firstline therapy of Helicobacter pylori infection in year 2012. Gastroenterol Res Pract, 2012. Article ID 168361, 8 pages. doi:10.1155/2012/168361
3. Graham DY, Shiotani A. New Concepts of Resistance in the Treatment of Helicobacter pylori Infections. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2008. 5(6): 321-31.
4. Kusano M, Kuribayashi S, Kawamura O et al. A Review of the management of gastric acid-related diseases: focus on rabeprazole. Clinical Medicine Insights: Gastroenterology, 2011. 3: 31-43.
5. Kirchheiner J, Glatt S, Fuhr U et al. Relative potency of proton-pump inhibitors - comparison of effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol, 2009. 65: 19-31.
6. Kromer W, Kruger U, Huber R et al. Differences in pH-dependent activation rates of substituted benzimidazoles and biological in vitro correlates. Pharmacology, 1998. 56: 57-70.
7. Pantoflickova D, Dorta G, Ravic M et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(12): 1507-14.
8. Meyer UA. Metabolic interactions of the proton-
pump inhibitors lansoprazole, omeprazole and pantoprazole with other drugs. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol, 1996. 8 (Suppl. 1): S21-S25.
9. Sugimoto M, Furuta T. Efficacy of tailored Helicobacter pylori eradication therapy based on antibiotic susceptibility and CYP2C19 genotype. World J. Gastroenterol, 2014. 20: 6400-11.
10. Robinson M, Horn J. Clinical pharmacology of proton pump inhibitors: what the practising physician needs to know. Drugs, 2003. 63(24): 2739-54.
11. Horn J. Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors - focus on rabeprazole. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004. 20(Suppl. 6): 11-9.
12. Klotz U, Schwab M, Treiber G. CYP2C19 polymorphism and proton pump inhibitors. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 2004. 95: 2-8.
13. Kuo CH, Lu CY, Shih HY. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J Gastroenterol, 2014. 20(43): 16029-36.
14. Sahara S, Sugimoto M, Uotani T et al. Twice-daily dosing of esomeprazole effectively inhibits acid secretion in CYP2C19 rapid metabolis-ers compared with twice-daily omeprazole, rabeprazole or lansoprazole. Aliment Pharmacol Ther, 2013. 38: 1129-37.
15. Hu YM, Xu JM, Mei О et al. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to CYP2C19 genotype in healthy Chinese subjects. Acta Pharmacologica Sinica, 2005. 26 (3): 384-8.
16. Sim SC, Risinger C, Dahl M-L et al. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants, Clin Pharmacol Ther, 2006. 79: 103-13.
17. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P et al. Pharmacogenetics of CYP2C19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C19*17. Br J Clin Pharmacol, 2010. 69 (3):222-30.
18. Sugimoto M, Shirai N, Nishino M et al. Rabeprazole 10 mg q.d.s. decreases 24-h intra-gastric acidity significantly more than rabepra-zole 20 mg b.d. or 40 mg o.m., overcoming CYP2C19 genotype. Aliment Pharmacol Ther, 2012. 36: 627-34.
19. Goldstein JA, Ishizaki T, Chiba K et al. Frequencies of the defective CYP2C19 alleles responsible for the mephenytoin poor metabo-lizer phenotype in various Oriental, Caucasian, Saudi Arabian and American black populations. Pharmacogenetics, 1997. 7: 59-64.
20. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Этнические особенности в Российской Федерации полиморфизма гена cyp2d9, ассоциированного с нарушением ответа на клопидогрел. Молекулярная медицина, 2014. 1: 13-21.
22. Furuta T, Shirai N, Takashima M et al. Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor, amoxicillin, and clarithromycin. Clin. Pharmacol. Ther., 2001. 69: 158-68.
23. Furuta T, Ohashi K, Kamata T et al. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer. Ann. Intern. Med, 1998. 129: 1027-30.
24. Chaudhry AS, Kochhar R, Kohli KK. Genetic polymorphism of CYP2C19 & therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian J Med Res, 2008. 127: 521-30.
25. Padol S, Yuan Y, Thabane M et al. The effect of CYP2C19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple first-line PPI therapies: а meta-analysis. Am. J. Gastroenterol., 2006. 101: 1467-75.
26. Zhao F, Wang J, Yang Y et al. Effect of CYP2C19 genetic polymorphisms on the efficacy of proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Helicobacter, 2008. 13(6): 532-41.
27. McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP et al. Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs, first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther., 2012. 36: 414-425,
28. Tamura T, Kurata M, Inoue ES et al. Improvements in Helicobacter pylori eradication rates through clinical CYP2C19 genotyp-ing. Nagoya J. Med. Sci,, 2011. 73: 25-31.
29. Furuta T, Shirai N, Kodaira M et al. Pharmaco-genomics-based tailored versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori. Clin Pharmacol Ther, 2007. 81: 521-8.
30. Furuta T, Shirai N, Sugimoto M et al. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor-based therapies. Drug Metab. Pharmacokinet., 2005. 20(3): 153-67.
31. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N et al, Comparison of an increased dosage regimen of rabeprazole versus a concomitant dosage regimen of famotidine with rabeprazole for nocturnal gastric acid inhibition in relation to cytochrome P450 2C19 genotypes. Clin. Pharmacol. Ther., 2005.; 77(4): 302-11.
32. Kawamura M, Ohara S, Koike T et al. The effects of lansoprazole on erosive reflux oesophagitis are influenced by CYP2C19 polymorphism. Aliment Pharmacol. Ther., 2003. 17(7): 965-73.
33. Lee YC, Lin JT, Wang HP et al. Influence of cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism and dosage of rabeprazole on accuracy of proton-pump inhibitor testing in Chinese patients with gastroesophageal reflux disease. J. Gastroenterol. Hepatol., 2007. 22(8): 1286-92.
34. Thomson AB, Sauve MD, Kasam N, Kamitakahara H. Safety of long-term use of protein pump inhibitors. World J. Gastroenterol, 2010. 16(19): 2323-30.
35. Hu YM, Mei 0, Xu XH et al. Pharmacodynamic and kinetic effect of rabeprazole on serum gastrin level in relation to CYP2C19 polymorphism in Chinese. World J Gastroenterol, 2006. 12(29): 4750-3.
36. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromy-cin in relation to CYP 2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori. Aliment. Pharmacol. Ther., 2007. 26: 693-703.
37. Hagymâsi K, Müllner K, Herszényi L, Tulassay Z. Update on the Pharmacogenomics of Proton Pump Inhibitors. Pharmacogenomics, 2011. 12(6): 873-88.
38. Lehmann DF, Medicis JJ, Franklin PD. Polymorphisms and the pocketbook: the cost-effectiveness of cytochrome P450 2C19 genotyping in the eradication of Helicobacter pylori infection associated with duodenal ulcer. J Clin Pharmacol, 2003. 43(12): 1316-23.
