CC BY
141
Фармакогенетика антиэпилептических препаратов Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Пилюгина М.С. The pharmacogenetics antiepileptic drugs Shnayder N.A., Dmitrenko D.V., Pilugina M.S.
Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, г. Красноярск
© Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Пилюгина М.С.
В настоящем обзоре на основе анализа отечественной и зарубежной литературы обобщены сведения о проблеме фармакогенетических исследований антиэпилептических препаратов.
Ключевые слова: фармакогенетика, антиэпилептические препараты, эпилепсия, цитохром Р.
There are some generalized data on a problem pharmacogenetics researches antiepileptic drugs on the basis of the analysis of the accessible native and foreign literature in this review.
Key words: pharmacogenetics, antiepileptic drugs, epilepsia, CYP.
УДК 615.213:615.015
Введение
Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, требующим длительной, нередко многолетней лекарственной терапии. В литературе встречается большое количество сообщений о тех или иных побочных реакциях на прием различных антиэпилептических препаратов (АЭП). Учитывая продолжительный срок приема АЭП, зачастую высокие дозировки при фармакорези-стентных формах эпилепсии и сложные межлекарственные взаимодействия с их участием, а также вызываемые многими антиконвульсанта-ми биохимические сдвиги, естественным будет ожидать появления в определенном проценте случаев тех или иных побочных реакций и осложнений [1]. Это предопределяет очень строгий подход к выбору АЭП, его суточной дозировке, кратности и длительности приема, поскольку ни один из известных и применяемых сегодня в клинической практике антиконвуль-сантов не лишен нежелательных эффектов. Спектр побочных действий АЭП достаточно широк и во многом связан с фармакологическими особенностями и фармакогенетикой самих препаратов [2].
И хотя роль наследственности в формировании индивидуального фармакологического от-
вета известна давно [4, 6, 7], понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность АЭП стало возможным лишь в связи с развитием методов молекулярной биологии и реализацией программы «Геном человека». Так, стало очевидным, что генетические особенности пациентов могут определять до 50% всех неблагоприятных фармакологических ответов: неэффективность лекарственных средств (ЛС) или нежелательные лекарственные реакции (НЛР) [8]. Эти особенности, как правило, реализуются через полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике АЭП, называемых полиморфными маркерами, или аллельными вариантами (рис. 1) [з, 8, 24].
• Всасывание
• Распределение
• Биотрансформация
• Выведение
Мишени ЛС Патогенные пути заболеваний
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Ответ на ЛС
Ферменты биотрансформации Трнспортеры ЛС
• Рецепторы
• Ферменты
• Ионные каналы
• Липопротеины
• Факторы свертывания
• Белки клеточного
—>
цикла
• «Сигнальные» белки Рис. 1. Ответ на лекарственное средство зависит от фарма-кокинетики и фармакодинамики. Полиморфизмы генов ферментов биотрансформации и транспортеров ЛС могут влиять на фармакокинетику, в то время как полиморфизмы генов белков-мишеней ЛС и белков, участвующих в патогенетических путях заболеваний, могут влиять на фармакодинамику
Именно определение аллельных вариантов генов, влияющих на фармакологический ответ, является сутью фармакогенетических исследований [8], а разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие АЭП выступает задачей клинической эпилептологии и фармакогенетики. Очевидно, что внедрение фармакогенетических тестов в клиническую практику позволит инди-видуализированно подойти к выбору АЭП и режима их дозирования (с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ, которые имеются у конкретного пациента), а в некоторых случаях и к тактике ведения больных эпилепсией. Подобные подходы лежат в основе так называемой персонализированной медицины [8], а потребность в оптимизации фармакотерапии эпилепсии и эпилептических синдромов существует, несмотря на появление большого числа новых АЭП, а также внедрение в клиническую практику методологии доказательной медицины. Так, только в США ежегодно регистрируется более 2 млн НЛР и более 100 тыс. человек умирают по этой причине. Экономический ущерб от нежелательных лекарственных реакций возрос с 76,6 млрд долларов в 1997 г. до 177,4 млрд долларов в 2001 г. В то же время эффективность фармакотерапии остается недостаточной: по данным b.m. Silber, не отвечают на лекарственную терапию до 40% больных с различными заболеваниями [24].
Система биотрансформации и транспортеров в конечном итоге функционирует для элиминации АЭП, а ее активность выступает главным лимитирующим фактором, определяющим фармакокинетику препаратов [3, 4]. Участниками этой системы являются ферменты i и ii фаз биотрансформации, а также транспортеры ЛС [4]. Основными ферментами i фазы являются изоформы цитохрома Р-450 [4, 24]. Среди транс-
портеров наибольшую роль в процессах всасывания, распределения и выведения АЭП играют гликопротеин Р, кодируемый геном MDR1, а также транспортеры органических анионов и катионов [24]. Полиморфизм генов системы биотрансформации (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и транспортеров ЛС (MDR1, ОАТР-С, ОАТ-1, ОАТ-3, ОСТ-1) может существенно влиять на фармакокинетику и фармакодинамику АЭП и иметь существенные клинические последствия. Определение аллельных вариантов перечисленных генов является реальным путем индивидуализации выбора АЭП и их режимов дозирования, что повысит эффективность и безопасность лечения больных эпилепсией. Однако первыми фармакогенетическими тестами стали реакции, в основе которых лежит определение активности ферментов биотрансформации по фармако-кинетике ЛС (ЛС-маркеры), выступающих субстратами данных ферментов и (или) их метаболитов (фенотипирование пациентов). Так, устанавливают скорость ацетилирования, окисления (суммарное — антипириновый тест) или по отдельным изоферментам цитохрома Р-450, например: cYP2D6-дебризохиновый тест, спартеи-новый тест и т.д. По сути, эти тесты оценивают фенотипические проявления полиморфизма генов, кодирующих ферменты биотрансформации.
Однако фенотипирование больных эпилепсией имеет ряд недостатков:
1) для проведения теста необходим однократный прием ЛС-маркера, при этом возможно возникновение нежелательных реакций;
2) инвазивность (необходим многократный забор крови) и неудобство для пациентов ( трудность амбулаторного применения);
3) необходимо определять концентрацию ЛС-маркера и (или) его метаболита в плазме крови в нескольких временных точках;
4) тесты оценивают активность ферментов биотрансформации, которая может определяться не только генетическими особенностями пациента, но и совместно применяемыми ЛС (ингибиторами, индукторами), возрастом, полом, суточным биоритмом (активность CYP3A4 изменяется в течение суток), характером питания
(например, сок грейпфрута и др.), курением, приемом алкоголя и т.д.;
5) тесты трудно использовать для крупных популяционных исследований для оценки этнической чувствительности к ЛС.
Этих недостатков лишены собственно фар-макогенетические тесты, в основе которых лежит обнаружение аллельных вариантов генов системы биотрансформации и транспортеров АЭП, определяющих фармакологический ответ ( генотипирование пациентов).
Преимущества фармакогенетических тестов:
D тест не требует приема ЛС-маркеров, т.е. может прогнозировать фармакологический ответ еще до приема АЭП;
2) необходим однократный забор крови или другого биологического материала (например, соскоб с внутренней поверхности щеки) в любое время;
3) тест основан на полимеразной цепной реакции (ПЦР) и не требует определения в нескольких временных точках;
4) результаты не изменяются в течение всей жизни, что создает перспективу для составления так называемого фармакогенетиче-ского паспорта пациента;
5) тесты оценивают только генетический компонент, влияющий на фармакологический ответ;
6) тесты относительно недороги и не требуют оборудования для выполнения ПЦР;
7) с помощью этих тестов можно проводить крупные популяционные исследования [8].
В последние несколько десятилетий активно проводятся исследования по выявлению ассоциаций между носительством различных ал-лельных вариантов генов системы биотрансформации и транспортеров ЛС и неблагоприятным фармакологическим ответом.
Важными характеристиками фармакогенети-ческого теста считаются значения его чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного (рositive predictive value — РРV) и отрицательного (negative predictive value — NPV) результатов. При низких значениях этих показателей внедрение фармакогенетического теста окажется, скорее всего, экономически не оправ-
данным. Кроме того, применение подобного фармакогенетического теста может привести к тому, что у пациента не будет использован высокоэффективный АЭП, который может оказаться у него и высокоэффективным, и безопасным, несмотря на результаты теста [9].
Очевидно, для каждого фармакогенетического теста должен быть разработан алгоритм выбора АЭП и режима его дозирования в зависимости от результатов теста, и если такого алгоритма нет, то значение теста для клинической практики сомнительно, так как при этом невозможно интерпретировать его результаты. В настоящее время подобные алгоритмы разработаны только для ограниченного числа фармакогенетических тестов [8].
Экономические последствия внедрения фармакогенетических тестов в клиническую практику в большинстве случаев рассчитаны лишь теоретически. Так, по подсчетам, сделанным в США, выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C19 для прогнозирования антисекреторного эффекта ингибиторов протонного насоса и выбора режима их дозирования может сохранить примерно 5 тыс. долларов на каждых юо протестированных пациентов из азиатских этнических групп [28]. Только для двух фармакогенетических тестов было продемонстрировано, что их применение приводит к снижению затрат на лечение. Это тесты, в которых выявляются «медленные» аллельные варианты гена CYP2C9 для прогнозирования кровотечений при применении варфарина [зо], а также «медленные» аллельные варианты и функциональные аллели гена CYP2D6 для прогнозирования неблагоприятных реакций и эффективности трициклических антидепрессантов [и]. Так, при сравнении стоимости лечения вар-фарином с использованием выявления «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C9 и без него оказалось, что данный тест позволяет снизить расходы на 4 700 долларов на каждых юо пациентов, пролеченных в течение года [и]. Кроме того, очевидно, что внедрение подобного подхода будет целесообразным, если аллельные варианты генов будут достаточно часто встречаться в популяции (чаще 1%). В то же время
внедрение того же фармакогенетического теста будет менее актуальным, если частота выявляемого аллельного варианта в этнических группах, проживающих на данной территории, низкая. Однако необходимо принимать во внимание, что частота встречаемости аллельных вариантов генов CYP2D6, CYP2C9 и MDR1 значительно варьирует в различных этнических группах, особенно принадлежащих к разным расам (от о до 50%) [29]. Поэтому с учетом высокой распространенности эпилепсии в Российской Федерации и много-национальности нашей страны необходимым является определение частоты аллельных вариантов данных генов в различных этнических группах.
Итак, фармакогенетический тест может считаться пригодным для клинической эпилептологии при следующих условиях:
D доказано наличие выраженной ассоциации между выявляемой аллелью того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие неблагоприятных реакций или недостаточная эффективность) антикон-вульсанта;
2) фармакогенетический тест должен обладать высокой чувствительностью и специфичностью;
3) должен быть хорошо разработан алгоритм выбора АЭП и режима их дозирования в зависимости от результатов фармакогенетиче-ского теста;
4) должны быть доказаны преимущества, в том числе и экономические применения АЭП с использованием результатов фармакогенетиче-ского теста по сравнению с традиционным подходом;
5) выявляемый аллельный вариант должен встречаться в популяции, проживающей на данной территории, с частотой не менее г%.
За последние несколько десятков лет фар-макогенетика достигла серьезных успехов. Количество исследований в этой области растет как снежный ком.
В настоящее время уже нет никаких сомнений в том, что внедрение фармакогенетических тестов в клиническую практику является реальным путем к персона-
лизированной медицине. Уже разработан ряд тестов, кроме того, активно ведется разработка генетических микрочипов (ткгоаггау-technology), позволяющих выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственных за изменение фармакологического ответа [8].
Так, уже имеется первый тест тюгааггау АтрИСЫр CYP450, который позволяет проводить анализ 29 полиморфизмов и мутаций гена CYP2D6 и двух полиморфизмов гена CYP2C19. FDA одобрила тест Атрисыр CYP450, а определение CYP2D6 признано FDA действительным биомаркером эффективности и безопасности применения ЛС в клинической практике. Этот тест прокладывает путь к разработке других подобных диагностических тестов, что, безусловно, облегчит развитие персонифицированной медицины, в том числе в эпилептологии [15]. Однако темпы внедрения фармакогенетики в реальную клиническую практику нельзя признать стремительными, прежде всего из-за существования ряда пока не разрешенных проблем [8].
Будущее фармакогенетики зависит от способности преодолеть серьезные препятствия, включая трудности проведения и публикации исследований, сопротивление агентств, фармацевтических компаний и некоторых научных рецензентов. Фармакогенетические клинические заявления могут быть поставлены под угрозу экономическими факторами и нехваткой образования врачей в области медицинской генетики [12].
Генетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств
Благодаря достижениям молекулярной медицины последних лет представления о системе биотрансформации и транспортеров АЭП претерпели значительные изменения. На сегодняшний день известно, что функционирование системы биотрансформации и транспортеров АЭП осуществляется специализированными белками ( рис. 2):
1) ферменты биотрансформации, осуществляющие реакции I и II фаз метаболизма;
2) гликопротеин Р — транспортный белок, к основным функциям которого относят препятствие всасыванию ЛС в кишечнике; при их попадании в организм — предотвращение проникновения через гистогематические барьеры, а также выведение печенью в желчь и почками в мочу;
3) транспортеры органических анионов и катионов, осуществляющие выведение АЭП печенью в желчь и почками в мочу.
Рис. 2. Роль участников системы биотрансформации и транспортеров
антиэпилептических препаратов в фармакокинетических процессах
Очевидно, что именно функционирование системы биотрансформации и транспортеров и определяет фармакокинетику АЭП, а изменение их фармакокинетики, а значит и эффективность, и безопасность, зависит от факторов, воздействующих на участников этой системы ( ферменты биотрансформации и транспортеры АЭП). Прежде всего это генетические факторы, а также пол, возраст, сопутствующие заболевания, совместно применяемые ЛС, пищевой рацион, вредные привычки (употребление алкоголя, табакокурение и т.д.). Понимание механизмов влияния этих факторов на ферменты биотрансформации и транспортеры ЛС позволит «управлять судьбой АЭП » путем применения индивидуального режима дозирования, обеспечивая максимальную эффективность и безопасность фармакотерапии эпилепсии и эпилептических синдромов.
Фаза I биотрансформации осуществляется главным образом изоферментами цитохрома Р-450, в литературе часто обозначаемого как CYP
(cytochrome p). Он представляет собой группу ферментов, которые осуществляют не только метаболизм АЭП, но и участвуют в синтезе стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, простаноидов. Наибольшее количество ци-тохрома Р-450 находится в гепатоцитах. Однако цитохром Р-450 обнаруживается и в других органах: кишечнике, почках, легких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте, миокарде [9].
В последние годы показана важная роль церебрального цитохрома Р-450 в передаче сигналов ЦНС. Так, у больных эпилепсией стимуляция активности Р-450 приводила к нарушениям функции нейростероидов и нарушениям биоэлектрической активности мозга. Исследования на лабораторных животных показали, что при обработке фенитоином гиппокампа мышей отмечалась сверхрегуляция цитохрома CYP3А11 и рецепторов нейростероидов (андрогена). В настоящее время проводится исследование роли регуляции активности цитохрома Р-450 в мозговой ткани, его влияние на секрецию нейростероидов после обработки нейронов мозга фенил -этилбарбитуратовой кислотой, фенитоином и другими антиконвульсантами. Показано, что CYP3А2 и CYP3А11 являются критическими медиаторами, участвующими в регуляции функции нейростероидов (андрогена) и сигнальной активности мозга после применения антиконвульсантов. Эти исследования указывают на важную новую функцию Р-450 не только печени, но и мозга в фармакологическом ответе ЛС [14].
Кроме того, показана важная роль полиморфизма гена цитохромов CYP2С9 и cyp2^9 в метаболизме антиконвульсантов [18].
Цитохром Р-450 имеет множество изоформ — изоферментов, которых на данный момент выделено более i тыс. Изоферменты цитохрома Р-450, по классификации Nebert (1987), принято разделять по близости (гомологии) нуклеотид-аминокислот-ной последовательности на семейства, а последние, в свою очередь, — на подсемейства. Изо-ферменты цитохрома Р-450 с идентичностью аминокислотного состава более 40% объединены в семейства, которых выделено 36 (12 из них обнаружено у млекопитающих). Изоферменты ци-
тохрома Р-450 с идентичностью аминокислотного состава более 55% объединены в подсемейства, которых выделено 39.
В метаболизме АЭП принимают участие изо-ферменты семейств i, ii, iii. Наиболее важные для метаболизма ЛС и хорошо изученные изофер-менты цитохрома
Р-450 следующие: CYP^I, CYP^2, CYP2А6, CYP2В6,
CYP2D6, CYP2С9, CYP2^9, CYP2Е1, CYP3А4.
Каждый изофермент цитохрома Р-450 кодируется определенным геном. Гены изофермен-тов цитохрома Р-450 находятся в разных хромосомах и занимают в них разные локусы. Локализация генов изоферментов цитохрома Р-450, участвующих в метаболизме ЛС, представлена в табл. 1. Сейчас известно 53 гена изо-ферментов цитохрома Р-450 и 24 псевдогена.
Таблица 1 Локализация генов изоферментов цитохрома Р-450, участвующих в биотрансформации лекарственных средств
Изофермент Локус
CYP^I 15q22-q24
CYP^2 15q22-qter
CYP1В1 2q22-q22
CYP2А6 19q13.2
CYP2 Вб 19q13.2
CYP2С8 10q24.1
CYP2С9 10q24.1-24.3
CYP2^8 10q24.1-24.3
CYP2^9 10q24.1-24.3
CYP2D6 22q13.1
CYP2 Е1 10q24.3-qter
CYP3А4 7q22.1
Межиндивидуальные различия в скорости метаболизма АЭП, которые можно оценить по отношению концентрации ЛС-субстрата к концентрации его метаболита в плазме крови или в моче (так называемое метаболическое отношение), позволяют выделить группы индивидуумов, различающиеся по активности того или иного изофермента метаболизма ( рис. з):
D «экстенсивные» метаболизаторы ( extensive
metabolism — ЕМ) — лица с нормальной скоростью
метаболизма определенных АЭП, как правило, гомозиготы по дикой аллели гена соответствующего фермента (к «экстенсивным» метаболиза-торам принадлежит большинство населения);
2) «медленные» метаболизаторы ( poor metabolism — РМ) — лица со сниженной скоростью метаболизма определенных АЭП, как правило, гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-до-минантном типе наследования) по «медленной» аллели гена соответствующего фермента. У этих индивидуумов происходит синтез «дефектного» фермента либо вообще отсутствует синтез фермента метаболизма, результатом чего является снижение ферментативной активности или даже ее отсутствие. У данной категории лиц регистрируют высокие значения отношения концентрации АЭП к концентрации его метаболита (рис. з), при этом у «медленных» метаболизаторов АЭП накапливаются в высоких концентрациях, что приводит к появлению выраженных НЛР, вплоть до интоксикации. В связи с этим для «медленных» метаболизато-ров должен быть осуществлен тщательный подбор дозы АЭП: доза должна быть меньше, чем для «активных» метаболизаторов;
3) «сверхактивные», или « быстрые», метабо-
лизаторы (ultraextensive metabolism — UM) — лица с повышенной скоростью метаболизма определенных АЭП, как правило, гомозиготы (при аутосо-мно-рецессивном типе наследования) или гете-розиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по « быстрой » аллели гена соответствующего фермента или, что наблюдают чаще, несущие копии функциональных аллелей. У данной категории лиц регистрируют низкие значения отношения концентрации АЭП к концентрации его метаболита. Следствием этого является недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация АЭП в крови. Для «сверхактивных» метаболизаторов доза АЭП должна быть выше, чем для «активных» метаболизаторов.
Распространенность генотипов «медленных» и « быстрых» метаболизаторов по отдельным ферментам метаболизма АЭП в различных популяциях ( этнических группах) представлена в табл. 2. Подобного рода
исследования весьма актуальны, так как мо- 40«-
гут обусловливать целесообразность внедрения 35
методов генотипирования по ферментам мета- П им
ад__— --—
болизма АЭП в регионах, в которых проживают | □ ем больные эпилепсией из определенных этниче- § 25------—
Я- |_| РМ
СКИХ групп [9]. § 20 :----
н о <и
£ 15------
■ ,1 I 1
> III fH I I I I I I I п. II. 1.1
0,01 0,01 0,1 1 10 100
Отношение концентрации AC к концентрации метаболита
Рис. з. Распределение индивидуумов по скорости метаболизма, оцененной по отношению концентрации ЛС в плазме крови к концентрации его метаболита: им - «быстрые» метаболи-заторы; ЕМ - «экс-
тенсивные» метаболизаторы; РМ - «медленные» метаболиза-торы
Табл и ца 2
Распространенность генотипов «медленных» и «быстрых» метаболизаторов по отдельным ферментам метаболизма антиэпилептических препаратов в различных популяциях (этнических группах)
Фермент метаболизма Примеры ЛС-субстратов ферментов метаболизма Фенотип Популяция (этническая группа) Частота, %
CYP2C9 Фенитоин, топирамат, зонисамид «Медленные» метабо-лизаторы Белое население США Афроамериканцы Китайцы Европейцы Русские (Воронеж) 0,06 0,05 0,026 1-з 5
CYP2C19 Вальпроевая кислота (депакин, конвулекс, конвульсофин, валь-парин, энкорат и другие), барбитураты (фенобарбитал, люминал, мефо-барбитал, гексобарбитал) «Медленные» метабо-лизаторы Белое население США Коренное население Северной Америки Европейцы Азиатское население Русские ( Воронеж) Русские (Эстония) 4 2з 2-5 15—20 2,1 2,з
CYP2D6 Бензодиазепины (клоназепам, диазепам, клобазан, фризиум, лоразепам) «Медленные» метабо-лизаторы Белое население США Афроамериканцы Коренное население Северной Америки Арабы Китайцы Европейцы Словаки Японцы Ганийцы Нигерийцы Египтяне Гренландцы Жители Гонконга Русские ( Воронеж) О к о н ч а н 6 2 1—4 1 0,7—1 5—10 4 0 0—7,1 0—8,1 1,4 з,2 20 5,9 и е та б л . 2
Фермент метаболизма Примеры ЛС-субстратов ферментов метаболизма Фенотип Популяция (этническая группа) Частота, %
□ им
□ ЕМ
□ РМ
I I
I 1 1
л 11 ill | 1. п. П.
CYP2D6 Бензодиазепины (клоназепам, «Медленные» метабо- Русские (Эстония) 7,8
диазепам, клобазан, фризиум, лизаторы Русские (Западная Сибирь) 7
лоразепам) Ненцы (Западная Сибирь) 3
Русские (Москва) 4,2
«Быстрые» метаболи- Европейцы 5—7
заторы Испанцы 7
Скандинавы 1,5
Русские (Воронеж) 3,4
Помимо изучения роли полиморфизма СYР Р-450 в возникновении нежелательного эффекта при назначении АЭП проводится исследование роли полиморфизма генов рецепторов к ЛС. В частности, показано, что использование нового антиэпилептического препарата вигабатрина приводит при длительном применении к побочным реакциям в виде необратимого сужения полей зрения примерно у 40% больных эпилепсией. Показано, что эти побочные эффекты вигабатрина индуцированы полиморфизмом 6 генов-кандидатов (SLC6A1, SLC6A13, SCL6A11, ABAT, GABRR1, GABRR2) [17].
Заключение
С учетом влияния на систему монооксигеназ цитохрома Р-450 весь арсенал противоэпилепти-ческих препаратов подразделяется на две группы: индукторы и ингибиторы ферментных систем печени. Для индукторов системы цитохрома Р-450 (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) показано угнетающее действие на уровень фолиевой кислоты в крови, а также возможность вызывать нарушения натриевого обмена при их длительном применении. Ингибиторы ферментных систем, к которым относятся вальпроевая кислота и ее соли, вызывают нарушения обмена кальция и дефицит карнитина, для них также описаны нарушения натриевого обмена.
Нарушения обмена кальция и натрия вызывают широкий спектр патологических реакций, в том числе с непосредственным повреждающим воздействием на нервную ткань [2]. Описана гипернатриемия, вызываемая вальпроатами [20, 27]; имеется большое количество наблюдений о гипернатриемической энцефалопатии, связанной с приемом вальпроатов [16, 21, 22]. Сообщается об индуцировании эпилептического статуса и
утяжелении судорожного синдрома при применении вальпроатов [10, 19].
Если говорить об общесоматических осложнениях терапии АЭП (в частности, вальпроата-ми), то следует упомянуть работы, в которых указывается на осложнения со стороны печени ( вплоть до смерти на фоне острой печеночной недостаточности) [23, 26, 31], работу, в которой приводится серия из 11 случаев острого панкреатита у детей, связанного с приемом вальпроатов, и обзор литературы на эту тему [25], работы, в которых описаны разнообразные осложнения со стороны почек, системы крови [26] и других органов и систем [1].
Несмотря на то что эпилепсия — одно из наиболее часто встречаемых неврологических заболеваний и генетические факторы, влияющие на эффективность многих антиэпилептических препаратов, достаточно изучены, фармако-генетические исследования АЭП нового поколения недостаточно широко применяются в клинической неврологической практике. Они получили относительно небольшое внимание и не привели к изменению (разработке) рекомендаций к выбору и особенностям дозирования АЭП в зависимости от особенностей генотипа системы биотрансформации и элиминации антикон-вульсантов. Повышение уровня подготовки неврологов в области фармакогенетики, понимание патогенеза эпилепсии и механизма действия АЭП является путем к более систематическому применению современных достижений фармакогенетики в области эпилептологии. Повышение подготовки неврологов в области фармакогенетики АЭП приведет к более рациональной терапии эпилепсии и эпилептических синдромов у детей и взрослых, выбору в каждом конкретном клиническом случае более эффективного и более безопасного АЭП, помощи
практических неврологов в проведении клинических испытаний новых АЭП. Однако в настоящее время в РФ существуют огромные практические, методологические и теоретические препятствия, которые нужно преодолеть совместными усилиями за счет консолидации специалистов различного профиля ( неврологов-эпилептологов, генетиков, фармацевтов, врачей лабораторной диагностики и др.), прежде чем эта информация займет достойное место в повседневной клинической практике [13].
Литература
1.Войтенков В.Б., Борисова Е.В. Острая энцефалопатия, связанная с приемом препарата валь-проевой кислоты. Обзор литературы и клиническое наблюдение // Рос. биомед. журн. 200s. Т. 6. С. s92—s96.
2.Войтенков В.Б., Борисова Е.В. Изменения элек-тронейромиографических показателей у больных эпилепсией на фоне длительной потивосудорож-ной терапии // Рос. биомед. журн. 200s. Т. s. С.
283—284.
3. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реа-
фарм, 2004. С. 18—27; 40—47.
4. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина, i98i. С. 240.
s. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004. С. 303.
6. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. Киев: Здоровье, 1981. С. 200.
7. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. Будапешт: Изд-во Академии наук Венгрии, 1984. С. 248.
8. Сычёв Д.А., Игнатьев И.В., Гасанов Н.А., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: дань моде или прикладное направление?
// Pacific Medical J. 2006. № 4. Р. 21—26.
9. Сычёв Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие. М.: ГЕОТАР-медиа, 2007. С. 2s; 34—42.
10. Capocchi G., Balducci A., Cecconi M. et al. Valproate-in-
duced epileptic tonic status // Seizure. 1998. V. 7. № 3. P. 237— 241.
11. Chou W.H., Yan F.X., de Leon J., Barnhill J. // j. Clin.
Psychopharmacol. 2000. V. 20. P. 246—2si.
12.De Leon J., Susce M.T., Murray-Carmichael E. The Amp-
liChip CYP4s0 genotyping test: Integrating a new clinical tool // Mol. Diagn. Ther. 2006. V. 10. № 3. P. 13s—1 si.
13. Depondt C., Shorvon S. Genetic association studies in epilepsy phar-
macogenomics: lessons learnt and potential applications // Pharmacogen-omics. 2006. V. 7. № 5. P. 731—745.
14. Gehlhaus M., Schmitt N., Volk B., Meyer R.P. Antiepileptic
drugs affect neuronal androgen signaling via a cytochrome P450-depend-ent pathway // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. V. 322. № 2. P. 550—559.
15. Jain K.K. Applications of AmpliChip CYP450 // Mol. Diagn. 2005. V. 9. № 3. P. 119—127.
16. Kifune A., Kubota F., Shibata N. et al. Valproic acid-induced
hyperammonemic encephalopathy with triphasic waves // Epilepsia. 2000. V. 41. № 7. P. 909—912.
17.Kinirons P., Cavalleri G.L., Singh R. et al. A pharmaco-
genetic exploration of vigabatrin-induced visual field constriction // Epilepsy Res. 2006. V. 70. № 2—3. P. 144—152.
18. Klotz U. The role of pharmacogenetics in the metabolism
of antiepileptic drugs: pharmacokinetic and therapeutic implications // Clin. Pharmacokinet. 2007. V. 46. № 4. P. 271—279.
19. Lerman-Sagie T., Watemberg N., Kramer U. et al. Absence seizures aggravated by valproic acid // Epilepsia. 2001. V. 42. № 7. P. 941—943.
20. Mallet L., Babin S., Morais J. Valproic acid-induced hyperam-monemia and thrombocytopenia in an elderly woman // J. Pharmacy Practice. 2007. V. 20. P. 82—92.
21. McCall M., Bourgeois J. Valproic acid-induced hyperammonemia: a case report // J. Clin. Psychopharmacol. 2004. V. 24. № 5. P. 521 —526.
22. Oechsner M., Steen C., Sturenburg H., Kohlschutter
A. Hyperammonaemic encephalopathy after initiation of valproate therapy in unrecognised ornithine transcarbamylase deficiency // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 1998. V. 64. № 5. P. 680—682.
23. Papp Z. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome // Orv. Hetil. 2004. V. 145. № 32. P. 1665—1668.
24. Silber B.M. Pharmacogenomics, biomarkers, and the promise of personalized medicine // Pharmacogenomics. 2001. V. 6. P. 109—134
25. Sinclair D.B., Berg M., Breault R. Valproic acid-induced pancreatitis in childhood epilepsy: case series and review // Child Neurol. 2004. V. 19. № 7. P. 498—502.
26. Sztajnkrycer M.D. Valproic acid toxicity: overview and management // Toxicol. Clin. Toxicol. 2002. V. 40. № 6. P. 789—801.
27. Verrotti A., Greco R., Morgese G. et al. Carnitine deficiency
and hyperammonemia in children receiving valproic acid with and without other anticonvulsant drugs // International J. Clinical & Laboratory Res. 1999. V. 29. № 1. P. 36—40.
28. Wedlund P.J. CYP2C19 Enzyme polymorphism // Pharmacology. 2000. V. 61. № 3. P. 174—183.
29. Xie H.G., Prasad H.C., Kim R.B. et al. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. V. 54. № 10. P. 1257—1270.
30. You J.H., Chan F.W., Wong R.S. et al. The potential clinical
and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy — a decision analysis // Thromb. Haemost. 2004. V. 92. № 3. P. 590—597.
31. Zurh W., Rengeling M., Hackenberg K. Acute liver necrosis caused by valproate // Dtsch. Med. Wochenschr. 1985. V. 110. № 24. P. 956—959.
Поступила в редакцию 22.08.2008 г.
